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四、細菌的耐藥問題
1、全球性難題
1920-1960年以G+菌多見，以葡萄球菌、鏈球菌為代表；1960-1970年G-菌耐藥多見，尤其以銅綠假單胞菌耐藥多見，70年代末至今，G+、G-菌均有耐藥，分別指MRSA：耐甲氧西林葡萄球菌；VRE：耐萬古霉素腸球菌；PRSP：耐青霉素肺炎鏈球菌；ESBLs：超廣譜B-內(nèi)酰胺酶(G-)；IB(Ampc-1)：誘導(dǎo)性B-內(nèi)酰胺酶(G-)等。
2、由于第三代頭孢菌素如頭孢他啶、頭孢曲松、頭孢噻肟的濫用，使得一些產(chǎn)b-內(nèi)酰胺酶的細菌在三代頭孢選擇性遺傳壓力下產(chǎn)b-內(nèi)酰胺酶的基因發(fā)生1~4個位點突變而變成 ESBLs產(chǎn)生基因。ESBLs的特點：(1)主要由腸桿菌科細菌，特別是克雷伯氏菌和E.coli產(chǎn)生。(2)可水解青霉素類和某些三代頭孢菌素，如頭孢帕肟酯(Cefpodoxime)、頭孢他啶(ceftazidime)、頭孢曲松(ceftriaxone)、頭孢噻肟(cefotaxime)以及單環(huán)b-內(nèi)酰胺類抗生素氨曲南(aztreonam)等。(3)多數(shù)可被克拉維酸(clavulanic acid)抑制。(4)由質(zhì)粒介導(dǎo)，由普通的b-內(nèi)酰胺酶基因(TEM-1、TEM-2和SHV-1等 )突變而來。(5)臨床上對b-內(nèi)酰胺類(青霉素、頭孢菌素和氨曲南等)耐藥。即使體外藥敏試驗敏感，臨床上也不應(yīng)該使用這些b-內(nèi)酰胺類抗生素。(6)ESBL基因常與其他耐藥基因連鎖，常使其產(chǎn)生菌呈多耐藥性，如同時耐氨基糖甙類和SMZco等。(7)多不能水解非典型b-內(nèi)酰胺類抗生素，如碳青霉烯類(亞胺培南)、頭霉烯類等，故ESBL產(chǎn)生菌對這些抗生素敏感。
3、ESBL產(chǎn)生菌感染的臨床治療：（1）、首選藥物：碳青霉烯類抗生素泰 能、美平）是目前所知的最強抗生素之一，其抗菌活性甚至超過四代孢的某些藥物，如頭孢吡肟。目前尚未見碳青霉烯類抗生素與其他b-內(nèi)酰胺類抗生素交叉耐藥的報道，是治療ESBL產(chǎn)生菌引起的感染的理想藥物。（2）、其他有效的藥物：①氨基糖甙類：由于ESBL菌的耐藥基因常與其他耐藥基因連鎖，故呈多藥耐藥性。氨基糖甙類的療效已漸差，如我們新近的
調(diào)查，其對慶大霉素的耐藥率已達62.74%。②b-內(nèi)酰胺類酶抑制劑：ESBL產(chǎn)生菌對舒普深、安美汀、特美汀均存在耐藥率的增加趨勢。因此該類藥物療效常不甚滿意。③頭霉烯類：
4、AmpCβ-內(nèi)酰胺酶產(chǎn)生菌的治療選擇：（1）、碳青霉烯(首選藥物)；（2）、第四代頭孢菌素：頭孢吡肟(Cefepime)/頭孢匹羅；（3）、替莫西林(temocillin)；（4）氟喹諾酮；（5）、氨基甙類；（6）、避免使用第三代頭孢菌素及其與酶抑制劑復(fù)合制劑。
5、革蘭陽性球菌:對常用抗菌藥物的多重耐藥性迅速增高。（1）MRSA為多重耐藥菌的典型代表。對所有青霉素類，頭孢菌素類、碳青霉烯類、β-內(nèi)酰胺類與酶抑制的復(fù)合劑均耐藥。對氟喹諾酮類、氨基糖甙類、大環(huán)內(nèi)酯類等抗菌藥物的耐藥性也同時升高。僅對萬古霉素敏感；（2)耐藥腸球菌:隨超廣譜頭孢菌素和氟喹諾酮藥物廣泛應(yīng)用，腸球菌在致病菌中比例上升，并出現(xiàn)多重耐藥,萬古霉素耐藥腸球菌(VRE)；(3)耐青霉素肺炎球菌(PRP):估計肺炎球菌引起的全球死亡率與結(jié)核病相似（300-5OO萬人死亡）。耐青霉素菌株在國外為20%-70%。同時，對其他抗生素敏感性也降低（多重耐藥）。給治療帶來極大困難。國內(nèi)報道已占1.4%-15%。
6、 腸桿菌、拘椽酸桿菌、沙雷菌屬及摩氏摩根菌等產(chǎn)誘導(dǎo)型I型酶（Ampc）的菌種，耐藥情況嚴重。不動桿菌屬為醫(yī)院感染的常見致病菌，且經(jīng)常是多重耐藥菌株。由于復(fù)雜的耐藥機制和耐藥基因的傳播，對亞胺配南、頭抱他啶、阿米卡星、環(huán)丙沙星、慶大霉素、妥布霉素、替卡西林/克拉維酸等多重耐藥的不動桿菌引起的感染爆發(fā)流行，在美國、法國及東南亞地區(qū)已屢有報告。酶抑制劑舒巴坦是唯一可利用的有殺菌作用的藥物，其機制可能是舒巴坦與PBP1、PBP2的結(jié)合，克拉維酸、他唑巴坦無此作用。
五、妊娠期用藥的基本原則：正確的臨床診斷，特別是感染性疾病的病原診斷，是合理使用抗菌藥物的先決條件。1、懷疑有感染的孕婦，必須在使用抗生素前，不失時機地采集標本，盡一切努力分離出致病微生物。并根據(jù)藥敏試驗結(jié)果正確選用抗菌藥物。2、充分了解感染菌譜的分布及細菌耐藥性變遷，熟悉各種抗菌藥物的抗菌作用特點，從而嚴格掌握所選藥物的適應(yīng)癥，正確選擇對胎兒無損害而又對孕婦所患疾病最有效的藥物，有效的給予經(jīng)驗治療。3、2.主張單藥治療，避免聯(lián)合用藥；盡可能選用療效肯定的老藥，避免選用尚未確定對胎兒有不良影響的新藥；主張小劑量用藥，避免大劑量用藥。對致病菌不明的重癥感染者，宜采用聯(lián)合用藥，一般多采用大劑量的青霉素G(或二、三代新型青霉素或頭孢菌素)和慶大霉素(或卡那霉素)聯(lián)用。這種聯(lián)用對妊娠和產(chǎn)后常見的大多數(shù)感染效果都很好。若疑有厭氧菌感染，可使用第二、三代新型青霉素或頭孢菌素、甲硝唑，一般對常見的脆弱厭氧桿菌感染有效，但妊娠頭三個月不宜使用。4、孕婦出現(xiàn)緊急情況必須用藥時，應(yīng)盡量選用A、B類藥物。5、根據(jù)孕周大小即胎兒所屬發(fā)育時期考慮用藥，尤其孕3個月以內(nèi)是胎兒器官發(fā)育的重要時期，用藥要特別慎重，盡可能推遲用藥?；蛘吒鶕?jù)藥物對胎兒影響程度不同，從影響胎兒最小的藥物用起。6、孕期應(yīng)盡量避免不必要的用藥。7、在妊娠前3個月，不用C、D類藥物以防止藥物誘發(fā)胎兒畸形，妊娠3個月后使用C類藥時也需權(quán)衡利弊，確認利大于弊時方能應(yīng)用。一般情況下D類藥物在孕期禁止使用。8、孕婦在搶救、特殊情況下使用C、D類藥時，應(yīng)給予“警告”。9、孕婦接受氨基糖甙類（D類），萬古霉素、氯霉素、磺胺藥、氟胞嘧啶（C類）治療時必須監(jiān)測血藥濃度，減少藥物副作用。
六、妊娠期幾種常見感染的經(jīng)驗性治療
1、PID的經(jīng)驗性治療：常為混合感染，常見的病原體有溶血性鏈球菌、葡萄球菌、大腸桿菌、淋球菌、砂眼衣原體、人支原體及脆弱類桿菌等。亦可由草綠色鏈球菌、腸球菌屬引起。選用對革蘭陽性菌、革蘭陰性菌和厭氧菌均有效的藥物：《門診》：氧氟0.4 bid + 甲硝唑 0.5 bid，14天；多西環(huán)素0.1 bid + 甲硝唑 0.5 bid 14天；頭孢曲松0.25 IM單劑，多西環(huán)素0.1 bid 14天；《住院》：多西環(huán)素0.1 bid + 頭孢西丁2.0 q8h 14天；克林 0.9 q8h +氨基糖苷，熱退后48H 多西；其他：優(yōu)立新+多西 ；氧氟+克林/甲硝唑；（阿齊 IV可代替多西）；
2、呼吸道深部感染：宜選擇滲入肺泡較多的藥物，尚需使用進入痰中較多的藥物以清除痰中病原菌才能鞏固治療效果。(青霉素和頭孢菌素應(yīng)給予較大劑量；氨基甙類藥物不易透過稠厚的痰液)
3、 化膿性腦膜炎，必須選用容易透過血腦屏障的藥物(氯霉素、培氟沙星).“炎癥依賴性抗生素”如青霉素、頭孢呋辛.
（作者：南京鼓樓醫(yī)院）
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