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10月6日，前蘋果公司CEO史蒂芬·喬布斯（Steve Jobs）罹患“胰腺癌”病逝，這位曾經(jīng)“改變了世界”的科技天才英年早逝，不禁世人扼腕嘆息；而此前，9月30日美國科學(xué)家拉爾夫·斯坦曼（Ralph Marvin Steinman）也因該病去世。三天后，瑞典卡羅琳醫(yī)學(xué)院宣布，其榮膺本屆諾貝爾醫(yī)學(xué)獎。這位最先發(fā)現(xiàn)“樹突狀細胞”，并在生命最后時刻利用該研究成果與癌癥抗爭的免疫學(xué)家，沒能親耳聽到自己獲獎的喜訊，更是讓人深感惋惜！ 喬布斯與斯坦曼——不同的胰腺癌 喬布斯與斯坦曼所患的“胰腺癌”，是目前致死率最高的一惡性腫瘤之，臨床上該病的致死率可達95%，確診該病后能夠存活五年的患者十分罕見（<5%），因此胰腺癌又被稱作“癌癥之王”。此前，罹患此病的不乏男高音帕瓦羅蒂、影星帕特里克（《人鬼情未了》男主演）等名人。 人體的胰腺兼具內(nèi)外分泌作用。胰腺的主要實體負責產(chǎn)生消化酶，是胰腺的“外分泌部”。在胰臟周圍如島嶼般散狀分布著許多細胞群，被稱為胰島。胰島所產(chǎn)生的胰島素、胰高血糖素等控制糖的代謝，屬于“胰島內(nèi)分泌部”。 喬布斯在2003年診斷出患有“胰島細胞腫瘤”當屬“胰腺內(nèi)分泌腫瘤”，并非致死率更高的“胰腺外分泌腫瘤”。該病癥病情發(fā)展緩慢，能夠存活數(shù)年的患者不在少數(shù)，但是胰島細胞腫瘤一旦轉(zhuǎn)移，病情就會迅速惡化。胰島細胞腫瘤的發(fā)病率在胰腺癌中非常稀少，事實上，喬布斯所患癌癥的腫瘤基因也十分罕見，全世界尚不足二十人；而斯坦曼所患的病癥為“胰腺外分泌型腫瘤”，該病患者的存活期往往只有數(shù)月。臨床上所說的，胰腺癌的高致死率也是指后者。 造成“胰腺癌”如此高的致死率，主要原因在于，臨床上病情診斷的往往滯后和治療手段的比較匱乏。 胰腺癌不同于肺癌、結(jié)腸癌等其他癌癥，病人在患病初期是沒有顯著的特別癥狀。當出現(xiàn)黃疸、體重迅速減輕等并發(fā)癥時，往往實體瘤已經(jīng)形成，癌細胞開始擴散。目前，臨床上主要以CT等影像技術(shù)進行診斷，由于胰腺位于小腹深處，早期發(fā)現(xiàn)癌變組織難度頗大。目前，胰腺癌的治療主要采取手術(shù)切除和放、化療等常規(guī)手段。由于胰腺位于人體小腹，與胃、十二指腸等器官臨近。手術(shù)清除腫瘤難度很大。以手術(shù)治療胰腺癌所采用的經(jīng)典“Whipple手術(shù)”（胰十二指腸切除手術(shù)）為例，需要將胰腺大部、胃幽門部、十二指全部和膽總管下段及區(qū)域淋巴結(jié)切除，并將膽總管、胰管和胃分別與空腸重新吻合。這被認為是普外臨床上最有難度的手術(shù)之一。而采取吉西他濱等藥物“化療”，既會造成“肝毒性”又會抑制人體免疫力，引起其他并發(fā)癥。 斯坦曼在2007年確證“胰腺癌”后，積極嘗試基于樹突狀細胞的治療性疫苗（DC疫苗）。借助這種“細胞免疫療法”，他的生命從預(yù)期的數(shù)月延長至4年。而喬布斯所患的“胰島細胞腫瘤”并非致死率更高的“胰腺外分泌腫瘤”，雖經(jīng)手術(shù)切除胰腺、肝臟移植手術(shù)、卻最終因并發(fā)癥去世。倘若單純從醫(yī)學(xué)的角度說，斯坦曼與病魔抗爭的四年，與喬布斯存活的8年相比，前者的治療更為成功。 胰腺的位于人體小腹深處，這使得胰腺癌的早期診斷和手術(shù)治療都頗有難度。 上圖為：患有“胰島細胞癌”的喬布斯，歷經(jīng)手術(shù)、肝臟移植、化療存活了8年；患有“胰腺外分泌型腫瘤”的斯坦曼利用免疫療法，存活了四年。 果汁與疫苗——不同的“自我治療” 最新出版的《喬布斯傳》披露：2003年10月，喬布斯在例行的體檢中在診斷出“胰腺癌”，此后的進一步診斷表明：其所患病癥為“胰島細胞腫瘤”（胰島內(nèi)分泌腫瘤），而非致死率更高的“胰腺癌”（胰島外分泌腫瘤）。但是，這位著名的“素食主義者”，曾一度拒絕手術(shù)治療，甚至自作主張的服用果汁、中草藥、甚至針灸進行自我治療。直到大半年后，當他真正意識到，癌癥最終會奪取他生命的時候，才于2004年7月在斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)中心接受“Whipple手術(shù)”。當時看手術(shù)非常成功，喬布斯也于當年9月份就重新回到了蘋果公司。 2008年，iPhone 3G的發(fā)布大會上喬布斯顯得異常清瘦、憔悴。蘋果公司官方曾“輕描淡”寫的宣稱喬布斯僅僅是受到“常見細菌感染”。直到2009年1月，喬布斯最終自己承認，體重的減輕源于“體內(nèi)激素失衡”，并需要進一步治療。4月喬布斯接受了“肝臟移植手術(shù)”，由于腫瘤患者并非肝移植的絕對適應(yīng)人群，人們猜測“肝臟移植”表明喬布斯體內(nèi)的癌細胞已經(jīng)開始擴散。術(shù)后，喬布斯長期服用免疫抑制劑，導(dǎo)致免疫力低下，最終因為移植手術(shù)的并發(fā)癥而去世?，F(xiàn)在看來喬布斯最初不專業(yè)的“自我治療”，是導(dǎo)致病情延誤、惡化的主要原因。 斯坦曼作為一名免疫學(xué)家，2007年發(fā)現(xiàn)患有“胰腺癌”后，面對臨床上治療手段匱乏的窘境，他回到了其所擅長的領(lǐng)域——免疫學(xué)。斯坦曼深信：利用其先前發(fā)現(xiàn)的“樹突狀細胞”，激發(fā)自身的免疫力，依靠后者去清除腫瘤。在他的實驗室里常常聚集者來自羅氏、基因泰克等制藥公司的腫瘤專家。斯坦曼與這些專家像討論實驗一樣，坦然的談?wù)撟约旱牟∏?，不斷調(diào)整著治療策略。除了接受常規(guī)的藥物化療外，斯坦曼積極嘗試三種基于“樹突狀細胞”的DC疫苗。 雖然斯坦曼最終沒能治愈他的癌癥，但是，作為一名免疫學(xué)家，他用自己的研究成果，將生命由預(yù)期的數(shù)月延長到四年，這在臨床上不能不說是個奇跡。 從“巨噬細胞”到“樹突狀細胞”——誰是免疫系統(tǒng)的“始動者” 上圖為：斯坦曼在相差顯微鏡下看到的“樹突狀細胞” 上圖為：樹突狀細胞（褐色）將抗原“遞呈”給淋巴細胞（藍色）產(chǎn)生“免疫應(yīng)答”，這也是DC疫苗治療癌癥的原理。 作為免疫學(xué)家的斯坦曼，他的第一個工作其實是個內(nèi)科醫(yī)生。1968年，斯坦曼畢業(yè)于哈弗大學(xué)醫(yī)學(xué)院后，曾短暫的就職于麻省醫(yī)院。在臨床實踐中，他注意到接種過肺結(jié)核疫苗的人，在結(jié)核毒素皮試時會顯現(xiàn)陽性。這是一個常見的“免疫應(yīng)答”反應(yīng)。但是，斯坦曼則試圖進一步搞清免疫反應(yīng)的過程細節(jié)。抗原是如何啟動免疫應(yīng)答？這個問題其實已經(jīng)涉及到免疫學(xué)研究的核心內(nèi)容——機體是如何識別自我和非我，即“抗原遞呈”。 由于當時科學(xué)界普遍認為，巨噬細胞與抗原遞呈有關(guān)。于是，斯坦曼師從洛克菲勒大學(xué)的庫恩教授（Zanvil Cohn）進行博士后研究，后者是免疫學(xué)上研究巨噬細胞的先驅(qū)性人物。斯坦曼在研究中發(fā)現(xiàn)：小鼠的脾細胞混合物能夠刺激羊的紅細胞產(chǎn)生免疫應(yīng)答，這也是首次在體外激活免疫應(yīng)答。但是單純的淋巴細胞，包括巨噬細胞又不具有這樣的功能。到底誰才是真正免疫系統(tǒng)的“始動者”呢？ 斯坦曼做了一個既簡單又重要的實驗，用相差顯微鏡觀察脾細胞混懸液。結(jié)果他發(fā)現(xiàn)了一種形態(tài)呈放射狀的細胞。由于它不，同與已發(fā)現(xiàn)的所有淋巴細胞，所以斯坦曼將其命名為“樹突狀細胞”，此后，斯坦曼又在血液和外周免疫器官發(fā)現(xiàn)了樹突狀細胞，并大膽推測它可能就是負責抗原呈遞，激活免疫應(yīng)答的細胞。1973年斯坦曼將自己的研究成果發(fā)表在《實驗醫(yī)學(xué)雜志》上。 由于樹突狀細胞的數(shù)量只占到脾細胞的1%，當時科學(xué)界并不認可斯坦曼的發(fā)現(xiàn)。甚至猜測，樹突狀細胞也許只是培養(yǎng)皿上的“贗象”。為此，斯坦曼設(shè)計了詳細的樹突狀細胞的純化流程。并且發(fā)明了利用小鼠和人的祖細胞，體外制備樹突狀細胞的方法。此后的研究表明，“樹突狀細胞”能夠大量表達“抗原提呈分子”。因此，它誘導(dǎo)機體產(chǎn)生免疫反應(yīng)的能力，是巨噬細胞的一百倍。這時候人們才發(fā)現(xiàn)，樹突狀細胞的重要性，原來它才是機體的專職抗原遞呈細胞。 來自腫瘤的DC疫苗——樹突狀細胞的臨床應(yīng)用 健康的人體其實也含有“癌細胞”，但在正常的生理條件下，免疫系統(tǒng)遏制癌細胞的生長使其不能形成腫瘤。一旦機體的免疫系統(tǒng)不能識別腫瘤抗原，那么癌變就會迅速發(fā)生。從這個意義上說，癌癥也是一種免疫疾病。 既然樹突狀細胞具有抗原遞呈作用，如果讓樹突狀細胞負載腫瘤抗原，將癌變的信息傳達給免疫系統(tǒng)。那么，就有可能依靠人體自身的免疫能力去治療癌癥。這便是DC疫苗（樹突狀細胞疫苗）的治療原理。 斯坦曼生前至少嘗試兩種基于樹突狀細胞的DC疫苗。使用的樹突狀細胞和腫瘤抗原均是從其體內(nèi)分離得到。所不同的是，一種抗原是直接來自腫瘤組織短肽。另外一種則是，腫瘤細胞的RNA表達后生成抗原。實驗結(jié)果表明：注射了這種來自于腫瘤的DC疫苗后，斯坦曼體內(nèi)的免疫反應(yīng)確實發(fā)生了變化。約占到總數(shù)8%的淋巴都以腫瘤細胞作為靶點進行攻擊。 斯坦曼的實驗只有他自己一個受試者，在科學(xué)上不具統(tǒng)計學(xué)意義。但是，這種先驅(qū)性的工作至少表明，DC疫苗在治療“癌癥之王”上大有希望。目前Baylor公司已經(jīng)利用斯坦曼的臨床數(shù)據(jù)，開始研究針對于胰腺癌的DC疫苗。 斯坦曼作為一名免疫學(xué)家，發(fā)現(xiàn)了樹突狀細胞及其生物功能，建立了完整的技術(shù)體系，被尊稱為“樹突狀細胞之父”。而他的研究成果應(yīng)用于臨床后，開創(chuàng)了“細胞免疫療法”。目前，除了去年已經(jīng)上市的Provenge®用于治療前列腺癌外，尚有治療宮頸癌、艾滋病、紅斑狼瘡等的多種DC疫苗進入臨床研究階段。DC疫苗為代表的“細胞免疫療法”，已經(jīng)逐漸成為繼手術(shù)、放、化療后的第三種癌癥治療策略。 正如《自然》雜志對其評價，斯坦曼“畢生的戰(zhàn)斗，成就了一個新的領(lǐng)域”！ |
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