阿司匹林一級預(yù)防的沿革——共識與爭議

   :                                                                     黨群 萬征   日期:6/27/2012  

        心血管疾?。–VD）是全世界發(fā)達(dá)國家的主要健康問題，冠心病和卒中是CVD 的兩大主要表現(xiàn)。世界衛(wèi)生組織預(yù)言，到2020年，CVD 將是世界范圍內(nèi)死亡和致殘的首要原因。20余年前阿司匹林作為CVD一級預(yù)防就曾得到倡導(dǎo)。

　　黨群  天津市南開醫(yī)院心內(nèi)科   萬征 天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院
　　心血管疾?。–VD）是全世界發(fā)達(dá)國家的主要健康問題，冠心病和卒中是CVD 的兩大主要表現(xiàn)。世界衛(wèi)生組織預(yù)言，到2020年，CVD 將是世界范圍內(nèi)死亡和致殘的首要原因。20余年前阿司匹林作為CVD一級預(yù)防就曾得到倡導(dǎo)。目前，為預(yù)防和治療CVD，世界范圍內(nèi)數(shù)以百萬計的患者每天都在服用低劑量的阿司匹林?；A(chǔ)、臨床、流行病學(xué)研究和隨機(jī)臨床試驗的大量證據(jù)都有力地證實了阿司匹林在CVD二級預(yù)防中降低心血管事件風(fēng)險的作用，但是阿司匹林在CVD一級預(yù)防中的作用一直存在爭論，原因是獲益與風(fēng)險之間的平衡關(guān)系一直不甚明確?，F(xiàn)行指南強(qiáng)調(diào)了阿司匹林在預(yù)防應(yīng)用中的獲益，并推薦中度冠心病風(fēng)險患者中廣泛應(yīng)用阿司匹林作為一級預(yù)防，但出血風(fēng)險很難評估。
　　推薦阿司匹林用于一級預(yù)防指南和共識
　　美國胸科醫(yī)師協(xié)會（ACCP）于2004年發(fā)表第七版抗栓和溶栓治療循證臨床實用指南，推薦有中度或中度以上冠狀動脈事件風(fēng)險的患者（預(yù)期10年心臟事件發(fā)生風(fēng)險>10%）使用阿司匹林75~162 mg/d（Ⅱ類推薦，A級水平）。
　　2008年的ACCP第八版抗栓和溶栓治療循證臨床實用指南繼續(xù)推薦阿司匹林用于一級預(yù)防，但有兩條重要修改：第一是將推薦級別上調(diào)至Ⅰ類，第二是把推薦劑量下調(diào)為75~100 mg/d（Ⅰ類推薦，A級證據(jù)）。
　　歐洲心臟病學(xué)學(xué)會（ESC）2007年心血管病預(yù)防指南推薦阿司匹林適用于：①所有確診的心血管疾?。òㄌ悄虿。┗颊?，如無禁忌證均應(yīng)終身使用小劑量阿司匹林（75~150 mg/d）；②預(yù)期10年心血管疾病致死風(fēng)險顯著增加（>10%）的高?；颊咴诟哐獕旱玫娇刂坪笸扑]應(yīng)用。
　　美國預(yù)防署特別工作組（USPSTF）于2002年發(fā)表關(guān)于阿司匹林用于心血管病事件一級預(yù)防的聲明，強(qiáng)烈推薦用于高危人群，包括40歲以上男性、絕經(jīng)后婦女以及有冠心病危險因素（如高血壓、糖尿病或吸煙）的年輕人，危險越高的人群獲益越大。對于5年冠心病事件發(fā)生危險≥3%的患者，使用阿司匹林有合理的獲益風(fēng)險比。
　　美國心臟協(xié)會（AHA）和美國卒中協(xié)會（ASA）于2006年聯(lián)合發(fā)表缺血性卒中一級預(yù)防指南提出：無癥狀頸動脈狹窄患者若無禁忌證，推薦使用阿司匹林進(jìn)行一級預(yù)防（Ⅰ類推薦，B級證據(jù)）；對于預(yù)期獲益風(fēng)險比合理的婦女，阿司匹林可用于卒中一級預(yù)防（Ⅱa類推薦，B級證據(jù)）；對于預(yù)期獲益風(fēng)險比合理（即6%≤10年心血管事件發(fā)生危險＜10%）的患者，阿司匹林可用于心血管疾病一級預(yù)防（Ⅰ類推薦，A級證據(jù)）。
　　2005年中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會和中華心血管病雜志編輯委員會組織撰寫專家共識，建議對下列高危人群應(yīng)用阿司匹林（75~100 mg/d）進(jìn)行一級預(yù)防：①患高血壓但血壓控制滿意（<150/90 mm Hg），同時有下列情況之一：年齡50歲以上、有靶器官損害（包括血漿肌酐中度增高）、糖尿??；②患2型糖尿病，40歲以上，同時有下列心血管危險因素：冠心病家族史、吸煙、高血壓、超重與肥胖（尤其腹型肥胖）、白蛋白尿、血脂異常；③10年缺血性心血管病危險≥10%或合并下述3項及以上危險因素：血脂紊亂、吸煙、肥胖、年齡≥50歲、早發(fā)心血管疾病家族史（男<55歲、女<65歲）。
　　2010年AHA和ASA聯(lián)合發(fā)布的腦卒中一級預(yù)防新指南，推薦以下人群使用阿司匹林：預(yù)期獲益超過風(fēng)險者（6%<10年心血管事件發(fā)生危險<10%），推薦用阿司匹林進(jìn)行心血管病一級預(yù)防。
　　2010年美國糖尿病學(xué)會、AHA和美國心臟病學(xué)學(xué)會（ACC）就糖尿病患者的心血管病一級預(yù)防問題發(fā)表聯(lián)合聲明：對于心血管病危險增高（10年危險>10%）而出血風(fēng)險并不增高的糖尿病患者，采用阿司匹林進(jìn)行一級預(yù)防是合理的；低危糖尿病患者不推薦使用阿司匹林進(jìn)行心血管病一級預(yù)防；中危患者可考慮采用小劑量阿司匹林（75~162 mg/d）進(jìn)行一級預(yù)防。
　　2010年中國醫(yī)師協(xié)會心血管內(nèi)科醫(yī)師分會發(fā)表的中國專家共識提出如下建議：①所有患者使用阿司匹林前均應(yīng)仔細(xì)權(quán)衡獲益-出血風(fēng)險比；②建議服用阿司匹林75~100 mg/d作為以下人群的心血管疾病一級預(yù)防措施：1）糖尿病患者40歲以上，或30歲以上伴有1項其他心血管危險因素，如早發(fā)心血管病家族史、高血壓、吸煙、血脂異常或白蛋白尿；2）高血壓且血壓控制到150/90 mm Hg以下，同時有下列情況之一者：年齡>50歲、有靶器官損害、或糖尿病；3）未來10年心腦血管事件危險>10%的患者；4）合并下述3項及以上危險因素的患者：血脂異常、吸煙、肥胖、>50歲、或早發(fā)心血管病家族史；③胃腸道出血高?；颊叻冒⑺酒チ?，建議聯(lián)合應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑或H2受體拮抗劑；潰瘍病活動期或幽門螺桿菌陽性者，治愈潰瘍病且根除幽門螺桿菌后應(yīng)用阿司匹林。
　　阿司匹林用于一級預(yù)防的臨床試驗
　　自80年代后期以來，有6項隨機(jī)試驗評價了低劑量阿司匹林作為心血管疾病一級預(yù)防的獲益和風(fēng)險。BDT研究和PHS研究分別有5139名男性醫(yī)生和22 071名健康男性參與，TPT研究有5085名男性參與， HOT研究有18 790例 （47%女性）參與者，PPP一級預(yù)防研究有4495 （58%女性）， WHS女性健康研究有39 876名健康女性參與。這6項試驗中的患者隨機(jī)服用阿司匹林，隨訪3.6 10.1 年。PHS和BDT 應(yīng)用阿司匹林劑量分別為325 mg隔天一次和500 mg/d，而TPT 和HOT 應(yīng)用阿司匹林75 mg/d，PPP 和WHS應(yīng)用阿司匹林100 mg/d。
　　ATT協(xié)作組對這6項研究一級預(yù)防的試驗進(jìn)行了薈萃分析，發(fā)現(xiàn)阿司匹林一級預(yù)防使非致死性心肌梗死下降20% （每年0.18% vs. 對照組0.23%，P<0.0001），嚴(yán)重心血管事件下降12% （每年阿司匹林0.51% vs. 對照組0.57%， P=0.0001）。阿司匹林一級預(yù)防對卒中的凈效應(yīng)無差異（每年0.20% vs. 0.21%，P=0.4；出血性卒中0.04% vs. 0.03%，P=0.05；其他卒中0.16% vs. 0.18%，P=0.08），心血管死亡率無明顯差異（每年0.19% vs. 0.19%，P=0.7），但阿司匹林增加胃腸道和顱外大出血發(fā)生率（每年0.10% vs. 0.07%， P<0.0001）。
　　為了解不同性別對阿司匹林的不同反應(yīng)，Berger等對這6項研究中的51 342例女性和44 114例男性進(jìn)行了薈萃分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)阿司匹林能夠明顯降低兩性的心血管事件風(fēng)險，阿司匹林一級預(yù)防作用存在性別差異。在女性，阿司匹林明顯降低心血管事件（OR 0.88；95%CI：0.79~0.99]）和缺血性中風(fēng)事件（OR 0.76；95%CI：0.63~0.93），在降低心肌梗死或心血管死亡率方面無差異。在男性，阿司匹林明顯降低心血管事件（OR 0.86；95%CI：0.78~0.94）和心肌梗死事件（OR 0.68 ；95%CI：0.54~0.86），在降低缺血性卒中和心血管死亡率方面無差異?？偹劳雎试谀行院团芯鶡o差異。
　　近年來，有研究提出了不同意見，爭議的焦點在于阿司匹林引起的出血事件和阿司匹林預(yù)防的心血管事件利弊之間的平衡。
　　Raju等2011年在American Journal of Medicine上發(fā)表了一篇文章，對共計100 076例參與者的9項阿司匹林在心血管病一級預(yù)防中對死亡率的作用的試驗進(jìn)行薈萃分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)阿司匹林可降低全因死亡率（RR 0.94；95%CI：0.88~1.00）、心肌梗死（RR 0.83；95%CI：0.69~1.00）、缺血性卒中（RR 0.86；95%CI：0.75~0.98)發(fā)生率，但不能降低心血管死亡率（RR 0.96；95%CI：0.84~1.09）。阿司匹林增加出血性卒中風(fēng)險（RR 1.36；95%CI：1.01~1.82）、大出血風(fēng)險（RR 1.66；95%CI：1.41~1.95）和胃腸道出血風(fēng)險（RR 1.37；95%CI：1.15~1.62）。結(jié)論：阿司匹林在心血管病一級預(yù)防中，可預(yù)防死亡、心肌梗死和缺血性卒中，但增加出血性卒中和大出血風(fēng)險。
　　英國Hull大學(xué)John教授在2012年2月的American Journal of Medicine上發(fā)表了給編輯的信，對Raju等的結(jié)果表示難以置信，如果阿司匹林對死亡率無影響的結(jié)果是真的，那么勸說患者服用阿司匹林進(jìn)行一級預(yù)防的傳統(tǒng)觀念就要改變。
　　2012年在Archives of Internal Medicine上發(fā)表了一篇薈萃分析，該研究納入了9項安慰劑對照試驗，參與者共計100 000例，隨訪6年，以評價阿司匹林在血管與非血管事件一級預(yù)防中的作用和安全性。終點包括CVD、非血管事件或死亡。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，阿司匹林組總的CVD事件率為10% （OR 0.90；95%CI：0.85~0.96；需要治療的患者數(shù)：120），非致死性心肌梗死發(fā)生率降低（OR 0.80；95%CI：0.67~0.96；需要治療的患者數(shù)：162），而心血管死亡（OR 0.99；95%CI：0.85~1.15）、癌癥死亡（OR 0.93；95%CI：0.84~1.03）沒有下降，非少量出血事件的風(fēng)險增加（OR 1.31；95%CI：1.14~1.50；需要治療的患者數(shù)：73）。結(jié)論：盡管非致死性心肌梗死有所降低，但在既往沒有冠心病的人群中進(jìn)行阿司匹林一級預(yù)防不會使心血管死亡或癌癥死亡率下降。由于獲益被出血事件所抵消，常規(guī)使用阿司匹林進(jìn)行一級預(yù)防是沒有充分理由的，治療決策應(yīng)具體問題具體分析。
　　老年人具有更高的心血管事件風(fēng)險，阿司匹林在預(yù)防老年人群CVD中可能有更高獲益，然而，老年人又具有更高的大出血（包括出血性卒中）風(fēng)險，現(xiàn)有資料不能充分證實阿司匹林在老年人CVD一級預(yù)防中的獲益，老年人是否具有和中年人一樣的心血管事件風(fēng)險降低尚不清楚。阿司匹林在糖尿病患者CVD一級預(yù)防中，心血管終點事件降低方面也未得到預(yù)期獲益；阿司匹林對心肌梗死的一級預(yù)防研究也未獲得預(yù)期結(jié)果。
　　對阿司匹林進(jìn)行心血管病一級預(yù)防的爭論仍將會再論證，共識應(yīng)是在真實臨床實踐中應(yīng)充分權(quán)衡患者獲益和出血風(fēng)險，提倡個體化應(yīng)用阿司匹林作一級預(yù)防。目前，對于一個體檢健康人是否需要阿司匹林進(jìn)行一級預(yù)防，取決于他的心血管風(fēng)險因素；對于多數(shù)人來說，阿司匹林一級預(yù)防帶來的風(fēng)險可能會超過獲益，而只對于有CVD 高危因素的患者凈獲益可能會超過風(fēng)險。