糖尿病性神經(jīng)病變
糖尿病是一種較為常見(jiàn)的疾病，我國(guó)實(shí)際發(fā)病率為6.09‰，標(biāo)化患者率為6.74‰。糖尿病性神經(jīng)病變（diabetic neuropathy）約占糖尿病病例的4%~6.1%。
【病因與發(fā)病機(jī)制】
１．微血管病變的學(xué)說(shuō)：小動(dòng)脈和毛細(xì)血管基底膜增厚，內(nèi)皮細(xì)胞增生，脂肪和多糖類沉
積，管腔狹窄。血液粘滯度增高、神經(jīng)內(nèi)滋養(yǎng)血管易被纖維蛋白和血小板聚集而堵塞。
微血管病損后，促使發(fā)生神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)障礙和變性。
２．代謝和生化異常學(xué)說(shuō)：
⑴神經(jīng)組織內(nèi)山梨醇、果糖含量增高，葡萄糖多、胰島素又不足時(shí)，山梨醇和果糖大量沉積，細(xì)胞內(nèi)滲透壓增高，最后導(dǎo)致神經(jīng)節(jié)段性脫髓鞘。周圍神經(jīng)髓鞘總量減少，髓鞘節(jié)段性脫失，但髓鞘的蛋白組成成分無(wú)改變。在糖尿病的周圍神經(jīng)病中發(fā)現(xiàn)三酰甘油、膽固醇脂、腦苷脂脂（cerebroside fatty acids）的合成能力下降。
⑵神經(jīng)蛋白的合成和軸漿轉(zhuǎn)運(yùn)的障礙：周圍神經(jīng)軸索的結(jié)構(gòu)蛋白和胞質(zhì)蛋白的合成是在核周體中，然后合成的蛋白通過(guò)軸漿轉(zhuǎn)運(yùn)到軸索末端。糖尿病性多發(fā)性神經(jīng)病是周圍神經(jīng)的遠(yuǎn)端軸索病，神經(jīng)元最遠(yuǎn)端累及最嚴(yán)重。
⑶內(nèi)源性神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF）缺乏可造成糖尿病性多發(fā)性神經(jīng)病。
⑷神經(jīng)遞質(zhì)在發(fā)病中的作用：疼痛性糖尿病性多發(fā)性神經(jīng)病的疼痛發(fā)生與血漿內(nèi)去甲腎上腺素有關(guān)。高血糖本身（超過(guò)11mmol/L）能抑制膽堿能系的傳遞，抑制乙酰膽堿脂酶和膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶。
⑸神經(jīng)的肌醇代謝紊亂：神經(jīng)內(nèi)肌醇代謝的異常使糖尿病周圍神經(jīng)早期發(fā)生功能變化。尚不能用神經(jīng)肌醇代謝的異常解釋晚期的糖尿病性多發(fā)性神經(jīng)病的許多病損。糖尿病性神經(jīng)病的神經(jīng)組織中磷脂酰肌醇和神經(jīng)肌醇磷脂代謝影響，結(jié)果也使Na+－K+ATP酶活力減弱，影響依賴Na+的肌醇的攝入，使肌醇含量進(jìn)一步減少。中樞神經(jīng)疼痛的物質(zhì)β－內(nèi)啡肽在疼痛性糖尿病多發(fā)性神經(jīng)病的發(fā)病中起一定作用。內(nèi)源性神經(jīng)毒性物質(zhì)二酮（diketone）也可能造成周圍神經(jīng)損害。血清中脂質(zhì)過(guò)氧化物（lipid peroxides,LPO）增高，是神經(jīng)損害的一個(gè)“毒性因子”。磷脂抗體造成神經(jīng)損害。

３．維生素缺乏學(xué)說(shuō)：晚期糖尿病患者常有營(yíng)養(yǎng)障礙和維生素缺乏，人們認(rèn)為在某種程度上可誘發(fā)神經(jīng)病變的產(chǎn)生。

【病理】
周圍神經(jīng)病理：糖尿病的神經(jīng)病變主要病理?yè)p害是在周圍神經(jīng)及自主神經(jīng)系統(tǒng)。周圍神經(jīng)的變性，首先累及感覺(jué)神經(jīng)元。周圍神經(jīng)可見(jiàn)神經(jīng)纖維發(fā)生節(jié)段性髓鞘脫失，軸索損害中相對(duì)少見(jiàn)，嚴(yán)重時(shí)才伴有軸索變性，有些纖維則發(fā)生髓鞘再生現(xiàn)象。后根神經(jīng)節(jié)細(xì)胞變性，尤其在腰段多見(jiàn)。交感神經(jīng)節(jié)細(xì)胞及內(nèi)臟神經(jīng)節(jié)也變性。脊髓病變以后索損害為主，具有髓鞘和軸索脫失，膠質(zhì)增生，前角細(xì)胞可脫失。腦部缺乏特異性糖尿病改變，主要是顱外血管和腦動(dòng)脈，特別是基底動(dòng)脈環(huán)易發(fā)生動(dòng)脈硬化。
【糖尿病性周圍神經(jīng)病變的分類】
１．對(duì)稱性多發(fā)性周圍神經(jīng)病
⑴感覺(jué)性多發(fā)性神經(jīng)?。郝槟拘?、疼痛型、麻木-疼痛型；
⑵感覺(jué)運(yùn)動(dòng)性多發(fā)性神經(jīng)病；
⑶急性或亞急性運(yùn)動(dòng)型多發(fā)性神經(jīng)病。
２．非對(duì)稱性單一或多根周圍神經(jīng)病
⑴肢體或軀干的單神經(jīng)病；
⑵顱神經(jīng)病，并發(fā)腦神經(jīng)病少見(jiàn)，糖尿病合并眼肌麻痹約0.4%~7%，多為一側(cè)Ⅵ、Ⅲ受累，雙側(cè)Ⅴ、Ⅲ、Ⅳ同時(shí)受累者罕見(jiàn)；

⑶神經(jīng)根?。?？）；
⑷近端運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病（proximary motor neuropathy）;
⑸自主神經(jīng)病。
【治療】
⑴糖尿病性神經(jīng)病一旦確診，應(yīng)及時(shí)治療?？刂铺悄虿》浅Ｖ匾梢詼p輕和預(yù)防神經(jīng)
病變。
⑵神經(jīng)節(jié)苷脂（Gangliosides），40mg，肌肉注射，每周注射5日，共6周。
⑶維生素B121500μg/d。
⑷肌醇（Inositol）2~3g/d，服用4~6個(gè)月。
⑸血管擴(kuò)張藥和活血化瘀藥
⑹疼痛性周圍神經(jīng)病可用卡馬西平、苯妥英鈉、阿米替林、奮乃靜等治療。

糖尿病與缺血性腦血管病
糖尿病患者腦血管的危險(xiǎn)性比非糖尿病患者增加150%—400%，其中主要為缺血性腦血管病，并且癥狀重，預(yù)后差，死亡率高。近年來(lái)，隨著糖尿病患者的比例逐年上升，它作為缺血性腦病的危險(xiǎn)因素，得到更為廣泛的關(guān)注。
1  糖尿病是缺血性腦血管病的危險(xiǎn)因素
1.1流行病學(xué)研究 流行病學(xué)研究顯示，DM 患者發(fā)生缺血性腦血管疾病危險(xiǎn)性是非DM 人群的2～3 倍,約占2型患者死因的15 %。Stegmayn[1]等對(duì)北瑞典糖尿病與非糖尿病患者群進(jìn)行了8年隨訪（總?cè)藬?shù)241000名），發(fā)現(xiàn)糖尿病組腦卒中發(fā)生率約為1000/100000，非糖尿病組247/100000（RR=4.1，95%可信區(qū)間3.2-5.2）。腦卒中死亡率前者比后者高，其中男性增加4.4倍，女性增加5.1倍，說(shuō)明糖尿病可以增加腦卒中的發(fā)病率和死亡率。 有研究對(duì)Hispanic老年人的動(dòng)脈血栓性腦梗死的發(fā)病率及其危險(xiǎn)因素進(jìn)行調(diào)查分析顯示，糖尿病是顯著的危險(xiǎn)因素（男性RR=3.5，女性RR=5.0）[2]。JenniferE[3]等對(duì)27269名女性做了前瞻性研究，平均隨訪8.3年，發(fā)現(xiàn)排除心血管疾病的糖尿病病人與有腦卒中病史的非糖尿病病人有相同的引起致死性腦卒中的危險(xiǎn)性，這也說(shuō)明糖尿病是腦卒中的重要危險(xiǎn)因素。最近對(duì)非洲人群的調(diào)查顯示37%-42%的腦梗塞是由糖尿病單獨(dú)或合并高血壓引起[4]。因此有結(jié)論說(shuō)糖尿病本身是獨(dú)立的危險(xiǎn)因素。由于目前沒(méi)有更多有關(guān)控制糖尿病能降低腦卒中發(fā)病率的證據(jù)，對(duì)于糖尿病作為腦卒中的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素仍需大量臨床試驗(yàn)證明。
1.2發(fā)病機(jī)制的探討 。糖尿病不僅可引起或加重大、中動(dòng)脈粥樣硬化，也能導(dǎo)致小動(dòng)脈、微血管病變。糖尿病缺血性腦血管病的發(fā)病機(jī)制包括以下幾個(gè)方面：
1.2.1 蛋白質(zhì)非酶糖化 高血糖持續(xù)存在是引起動(dòng)脈粥樣硬化的主要原因，因其可引起脈管組織在細(xì)胞水平上的一系列改變。蛋白質(zhì)和脂質(zhì)的非酶糖基化通過(guò)中斷分子結(jié)構(gòu)，改變酶的活性，干涉受體的識(shí)別而影響它們的正常功能，另外糖基化的蛋白質(zhì)與受體結(jié)合導(dǎo)致氧化及炎性反應(yīng)，這種受體存在于所有與動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)的細(xì)胞上，包括單核細(xì)胞起源的巨噬細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞，平滑肌細(xì)胞[5]。最近臨床研究發(fā)現(xiàn)非酶糖基化終產(chǎn)物AGEs 與內(nèi)皮依賴性血管舒張負(fù)相關(guān)(r=-0.51,p<0.01),與內(nèi)皮非依賴性血管舒張也呈負(fù)相關(guān)（r=-0.24,<0.01），且AGEs與其它因素包括年齡，性別，吸煙，血脂相比，對(duì)內(nèi)皮依賴性血管舒張起著獨(dú)立的決定性作用（r２=0.34,p<0.01）[6]。
1.2.2 內(nèi)皮功能障礙 研究發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化的開(kāi)始病變與內(nèi)皮功能的改變有關(guān)。糖尿病患者內(nèi)皮損傷引起NO釋放減少或NO分解增加，1）高血糖激活二?；视停?/SPAN>DAG）-PKC途徑，超氧離子生成增加，NO 減少，前列環(huán)素生成減少，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞舒張功能受損，通透性增加，脂質(zhì)積聚。研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮細(xì)胞在高血糖條件下激活蛋白激酶C（PKC），增加NO 合酶（NOS III)基因表達(dá)及過(guò)氧化物的產(chǎn)生，NOS可看作是過(guò)氧化物產(chǎn)生的來(lái)源[7]。NO減少可能是PKC活化導(dǎo)致的磷脂酶C介導(dǎo)的Ca信號(hào)傳導(dǎo)削弱引起[8]。2）AGE與吞噬細(xì)胞受體結(jié)合，分泌大量細(xì)胞因子炎性介質(zhì)如內(nèi)皮素，血栓烷A2，腫瘤壞死因子等致血管收縮性增加，血漿纖溶酶原激活物抑制物1（PAI-1），致高凝狀態(tài)[9]。
1.2.3 胰島素抵抗和高胰島素血癥 研究證實(shí)胰島素抵抗是發(fā)生腦血管病的危險(xiǎn)因素。大多數(shù)2型糖尿病患者存在胰島素抵抗。胰島素通過(guò)刺激內(nèi)皮細(xì)胞釋放NO擴(kuò)張骨骼肌阻力小動(dòng)脈，具有胰島素抵抗的患者這一作用減弱；隨之而來(lái)的高胰島素血癥能直接提高腎Na重吸收，增加交感活性和內(nèi)皮素生成而升高血壓；胰島素抵抗還引起脂代謝異常包括三酰甘油升高，HDL降低，LDL顆粒大小改變；PAI-1活性增高；血小板聚集和VW 因子增加；從而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化形成。[10]近來(lái)有研究顯示胰島素抵抗引起的腦血管功能障礙以氧化應(yīng)激反應(yīng)及PKC的激活為介導(dǎo)，并與NO及K依賴通道反應(yīng)的損傷有關(guān)[11]。
1.2.4 凝血系統(tǒng)功能障礙和血小板異常 糖尿病患者凝血因子如纖維蛋白原，VW因子，組織因子水平升高，內(nèi)源性抗凝因子如抗凝血酶因子Ⅲ和蛋白C的含量和活性降低，纖溶酶原激活物抑制物-1（PAI-1）水平上升，使其自身抗凝和纖溶活性下降，血液處于高凝狀態(tài)，加速血栓的發(fā)生[12][13]。糖尿病血小板功能異常被認(rèn)為可能是發(fā)生腦梗死的重要原因。高血糖使血小板源性NO合成減少，血小板Ca平衡失調(diào)，血小板表面GpⅠb和GpⅡb/Ⅲa的表達(dá)增加，從而影響其聚集功能及血栓素形成。有研究提示糖尿病腦血管病血漿GMP-140 可作為反映體內(nèi)血小板活化程度的一項(xiàng)指標(biāo)[14]。
1.2.5 其它可能的機(jī)制 1）高同型半胱氨酸血癥 近來(lái)研究證實(shí)高同型半胱氨酸血癥是糖尿病合并腦血管病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。其機(jī)制可能是影響血管內(nèi)皮細(xì)胞，平滑肌細(xì)胞及血液凝固系統(tǒng)，引起動(dòng)脈粥樣硬化，加速血管病變發(fā)生發(fā)展[15][16]。有研究發(fā)現(xiàn)2型糖尿病合并腦梗塞患者的血漿同型半胱氨酸（tHcy）水平受血清葉酸、VitB12、和血肌酐影響，tHcy 與葉酸、VitB12顯著負(fù)相關(guān)，與血肌酐正相關(guān)[17]。2）自主神經(jīng)病變 近來(lái)研究顯示糖尿病自主神經(jīng)病變是腦血管病變的危險(xiǎn)因素[18]，可能的機(jī)制是大腦動(dòng)脈周圍的副交感神經(jīng)發(fā)生變性退化導(dǎo)致血管平滑肌層不可逆的增厚而引起血管狹窄[19]。
2 糖尿病缺血性腦血管病的干預(yù)
糖尿病控制是防止慢性并發(fā)癥最關(guān)鍵有效的措施。對(duì)糖尿病病人有目的、長(zhǎng)期、強(qiáng)化的干預(yù)可以使心血管及微血管病并發(fā)癥的發(fā)生下降50%[20]。最有效的預(yù)防糖尿病腦卒中的治療是[21][22]①血壓的控制，ACEI和ARB占首選位置，降壓的靶目標(biāo)為<130/80mmHg。依那普利在降低血壓的同時(shí)對(duì)胰島素敏感性具有肯定的改善作用; 對(duì)患有糖尿病的腦卒中患者, 控制血壓應(yīng)首選依那普利[23]。②抗血小板治療 抗血小板藥在預(yù)防糖尿病患者腦卒中發(fā)生方面的作用成為研究焦點(diǎn)，可以選擇阿斯匹林81-325mg/d或Clopidogrel 75mg/d。 Clopidogrel 在防止缺血性腦卒中、心肌梗塞等多種血管疾病的綜合后果方面比阿斯匹林更有效，RR值降低8.7%(P=0.043)[24]，但價(jià)格昂貴。有研究顯示Clopidogrel與阿斯匹林合用與單用相比，并不能使腦卒中發(fā)生的危險(xiǎn)性進(jìn)一步減少，而出血的危險(xiǎn)性會(huì)增加[25]。③他丁類藥物治療 治療的首要目標(biāo)是降低LDL-C 水平，達(dá)到2.6mmol/L(100mg/dl)以下。有研究顯示Atorvastatin 10mg/d能安全并有效降低2型糖尿病病人心血管疾病包括腦卒中的發(fā)生[26]。長(zhǎng)期Pravastatin 治療在2型糖尿病病人心血管疾病包括腦卒中的2期預(yù)防是有效的[27]。關(guān)于嚴(yán)格的血糖控制能否減少缺血性腦血管病的危險(xiǎn)性，尚存在爭(zhēng)議。UKPDS的研究顯示嚴(yán)格控制血糖主要降低小血管而非大血管并發(fā)癥。另有前瞻性研究發(fā)現(xiàn)平均糖化血紅蛋白降低1%，各種并發(fā)癥的危險(xiǎn)性下降21%。糖尿病合并腦卒中臨床癥狀的輕重及病情轉(zhuǎn)歸與入院時(shí)血糖水平的高低有關(guān),若血糖≥16.7mmol/ L 提示腦組織損害范圍較廣,病情嚴(yán)重,易誘發(fā)酮癥酸中毒或高滲性昏迷;而且是急性期預(yù)后不良的指標(biāo)之一[28][29]。目前認(rèn)為糖尿病缺血性腦血管病適當(dāng)降糖是合理的，但對(duì)于長(zhǎng)期糖尿病患者或已有心血管并發(fā)癥的患者的作用仍需進(jìn)一步臨床試驗(yàn)加以證明。胰島素和IGF-1是目前控制血糖具有發(fā)展前景的治療方案。胰島素對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)有直接的保護(hù)作用，還可降低腦卒中患者血壓，減少應(yīng)激反應(yīng)引起的激素釋放。
總之，流行病學(xué)資料表明糖尿病是缺血性腦血管病的危險(xiǎn)因素。由于目前沒(méi)有更多有關(guān)控制糖尿病能降低腦卒中發(fā)病率的證據(jù)，對(duì)于糖尿病作為腦卒中的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素仍需大量臨床試驗(yàn)證明。其發(fā)病機(jī)制與蛋白質(zhì)非酶糖化、內(nèi)皮功能障礙、胰島素抵抗和高胰島素血癥、凝血系統(tǒng)功能障礙和血小板異常等有關(guān)，但還有許多未知領(lǐng)域。積極控制各種危險(xiǎn)因素如降壓、降脂、降糖、抗血小板對(duì)于預(yù)防糖尿病缺血性腦血管病仍然是最有效的。