第二章　藥物代謝動(dòng)力學(xué)

　　考什么？　　

　　一、藥物代謝動(dòng)力學(xué)
　　簡(jiǎn)稱藥動(dòng)學(xué)或藥代學(xué)，研究機(jī)體對(duì)藥物的作用，藥物在體內(nèi)吸收、分布、代謝（生物轉(zhuǎn)化）和排泄及血漿藥物濃度動(dòng)態(tài)變化規(guī)律的科學(xué)。
　　● 藥物轉(zhuǎn)運(yùn)：藥物吸收、分布和排泄，僅是藥物在體內(nèi)位置的遷移。
　　● 藥物轉(zhuǎn)化：即藥物代謝，是藥物在體內(nèi)發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)的變化。
　　
　　（一）藥物的體內(nèi)過(guò)程 
　　1.藥物吸收及影響的因素
　　吸收概念：是指藥物從給藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過(guò)程—除靜脈給藥外，其它給藥均存在吸收過(guò)程。
　　吸收途徑：血管外給藥途徑有——消化道給藥、注射給藥、呼吸道給藥和皮膚黏膜給藥。
　?。?span lang="EN-US">1）消化道吸收：
　　包括口腔吸收、胃吸收、小腸吸收、直腸吸收。其中小腸是藥物吸收的主要部位（原因有3：吸收面積大、血流豐富、pH適當(dāng)，既適合酸性藥物的吸收，又適合堿性藥物的吸收。）
　?。?span lang="EN-US">2）注射部位的吸收：
　　① 肌內(nèi)注射
　　② 皮下注射—不包括靜脈注射。
　　③ 其他注射給藥：包括動(dòng)脈注射和鞘內(nèi)注射（將藥物注射到脊髓的蛛網(wǎng)膜下腔，如進(jìn)行脊髓麻醉）
　?。?span lang="EN-US">3）肺部吸收：揮發(fā)性或氣體性藥物通過(guò)肺上皮細(xì)胞或氣管黏膜吸收。
　　（4）經(jīng)皮吸收： 局部給藥， 吸收的速率和程度取決于用藥的面積、藥物的脂溶性及皮膚受損情況。
　　【影響吸收的因素】
　?。?span lang="EN-US">1）藥物的理化性質(zhì)：弱酸性藥物在胃中易吸收，而弱堿性藥物在小腸中吸收。
　　● 藥物吸收與排泄的規(guī)律是酸酸堿堿促吸收，酸堿堿酸促排泄。
　?。?span lang="EN-US">2）藥物的劑型 藥物制劑釋放速率和溶解速率影響藥物的吸收。
　　（3）首過(guò)（關(guān)）消除：某些藥物在通過(guò)胃腸黏膜及肝臟時(shí)，部分被代謝失活，進(jìn)入體循環(huán)的藥量減少，稱為首過(guò)消除或首關(guān)效應(yīng)。
　　● “首”代表第一次，“過(guò)”誰(shuí)？——肝臟。
　　藥物第一次通過(guò)肝臟時(shí)，就給代謝了，真正進(jìn)入血液循環(huán)發(fā)揮作用——管事的藥少了。
　　
　　● 如硝酸甘油、利多卡因、異丙腎上腺素都具有明顯的首過(guò)消除。
　　● 掌握受過(guò)消除的意義：首關(guān)消除明顯的藥物不能采取口服給藥。
　?。?span lang="EN-US">4）吸收環(huán)境 主要涉及胃腸內(nèi)容物、胃腸液酸堿度、胃腸蠕動(dòng)和排空、血流量等。
　　2.藥物分布及其影響因素
　?。?span lang="EN-US">1）概念：藥物進(jìn)入血液后，隨血液運(yùn)至機(jī)體各組織的過(guò)程。
　?。?span lang="EN-US">2）影響因素 
　　① 藥物與血漿蛋白結(jié)合：藥物進(jìn)入血液后，與血漿蛋白結(jié)合成為結(jié)合型藥物，未被結(jié)合的藥物則稱為游離型藥物。
　　血漿蛋白結(jié)合率：即血中與蛋白結(jié)合的藥物占總藥量的百分?jǐn)?shù)，表示藥物與血漿蛋白結(jié)合的程度。
　　
　　② 機(jī)體特殊屏障
　　1）血腦屏障 血腦屏障是血液-腦細(xì)胞、血液-腦脊液及腦脊液-腦細(xì)胞三種屏障的總稱。能阻礙藥物穿透的主要是前二者。
　　血腦屏障的物質(zhì)基礎(chǔ)——與其他組織器官的毛細(xì)血管相比，腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞緊密相連，內(nèi)皮細(xì)胞之間無(wú)間隙，彼此重疊覆蓋，連接緊密。表面又被星形膠質(zhì)細(xì)胞所包圍，比一般的毛細(xì)血管壁多了一層膠質(zhì)細(xì)胞。
　　血腦屏障是保護(hù)大腦的生理屏障。只有分子量較小、脂溶性較高的藥物才有可能通過(guò)血腦屏障而進(jìn)入腦組織。
　　
　　2）胎盤屏障----形同虛設(shè)！
　　概念：由胎盤將母體血液與胎兒血液隔開(kāi)的屏障。
　　特點(diǎn)：通透性與一般生物膜無(wú)明顯的差別，幾乎所有藥物均可通過(guò)，無(wú)屏障作用。僅快慢和程度不同。
　　意義：凡對(duì)胎兒有影響的藥物，孕婦應(yīng)禁用或慎用。
　　
　　③ 血眼屏障
　　是血液與視網(wǎng)膜，血液與房水，血液與玻璃體屏障的總稱。脂溶性藥物及分子量小于100的水溶性藥物易于通過(guò)血眼屏障。一般全身給藥，在眼內(nèi)難以達(dá)到有效濃度，往往采用局部滴眼和眼周給藥。
　　3.藥物的代謝
　　藥物進(jìn)入機(jī)體后，發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)的改變稱為藥物代謝或生物轉(zhuǎn)化，肝臟是藥物代謝的主要器官。
　?。?span lang="EN-US">1）代謝過(guò)程
　　藥物代謝過(guò)程分為2個(gè)時(shí)相，
　　I相：包括氧化、還原、水解，使藥物分子結(jié)構(gòu)中引入極性基團(tuán)，如羥基、羧基、巰基、氨基等。
　　Ⅱ相：為結(jié)合反應(yīng)，將藥物分子結(jié)構(gòu)中的極性基團(tuán)與體內(nèi)的葡萄糖醛酸、甘氨酸、谷胱甘肽等，經(jīng)共價(jià)鍵結(jié)合，生成極性大、易溶于水的結(jié)合物排出體外。
　?。?span lang="EN-US">2）肝藥酶：肝臟微粒體細(xì)胞色素P450酶系——肝藥酶，在藥物的代謝過(guò)程中起著重要作用。
　　① 酶誘導(dǎo)劑：能使酶活性增強(qiáng)的藥物。如苯巴比妥、苯妥英鈉、利福平、卡馬西平、灰黃霉素和地塞米松等藥物能誘導(dǎo)P450酶的活性，加速自身或其他藥物的代謝，使藥物效應(yīng)減弱。
　　② 酶抑制劑：能使酶活性減弱的藥物。如氯霉素、別嘌醇、酮康唑、異煙肼、西咪替丁、吩噻嗪類等藥物能抑制P450酶的活性，降低其他藥物的代謝，使藥物效應(yīng)增強(qiáng)。
　　
　　4.藥物排泄：血液中的藥物或代謝物經(jīng)機(jī)體的排泄器官或分泌器官排出體外的過(guò)程。
　　排泄的途徑
　?。?span lang="EN-US">1）腎臟排泄：——主要排泄途徑。通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)、腎小管主動(dòng)分泌和腎小管重吸收三種方式排泄。堿化尿液使酸性藥物在尿中離子化或酸化尿液則使堿性藥物在尿中離子化，加速其排泄，這是藥物中毒常用的解毒方法。
　?。?span lang="EN-US">2）膽汁排泄：某些藥物經(jīng)膽汁排入十二指腸后，部分藥物可再經(jīng)小腸上皮細(xì)胞重吸收，這種現(xiàn)象稱為肝腸循環(huán)。
　　意義：使藥物排泄減慢，維持時(shí)間延長(zhǎng)。
　　
　　（3）乳汁排泄：乳汁pH略低于血漿，因此嗎啡、阿托品等弱堿性藥物可自乳汁排泄，可以影響乳嬰。
　?。?span lang="EN-US">4）肺排泄：揮發(fā)性藥物的主要排泄途徑。如用乙醇檢測(cè)儀檢測(cè)呼氣中的乙醇含量，用以診斷酒后駕車的快速簡(jiǎn)便的方法。
　?。?span lang="EN-US">5）唾液、汗液及糞便的排泄。
　?。ǘ┧巹?dòng)學(xué)參數(shù)——[難點(diǎn)]。
　　1.血藥濃度-時(shí)間曲線下面積

　　給藥后，血藥濃度隨時(shí)間而變化，以時(shí)間為橫坐標(biāo)，以血藥濃度為縱坐標(biāo)，得到反映血藥濃度動(dòng)態(tài)變化曲線，稱濃度-時(shí)間曲線（c-t曲線）。
　　血藥濃度峰值（高值），稱為峰濃度；達(dá)到峰值需要時(shí)間，稱為峰時(shí)間。
　　由c-t曲線和橫坐標(biāo)圍成的面積稱為曲線下面積，即AUC。其是血藥濃度（c）隨時(shí)間（t）變化的積分值，反映一段時(shí)間內(nèi)，吸收到血中的相對(duì)累積量。
　　
　　2.半衰期（t_1/2）——指血漿中藥物濃度下降一半所需要的時(shí)間。
　　t_1/2反映藥物消除快慢的程度及機(jī)體消除藥物的能力。是臨床上確定給藥間隔長(zhǎng)短的重要參數(shù)之一。一般要經(jīng)過(guò)5～6 t_1/2達(dá)到穩(wěn)態(tài)血濃度，停藥后也要經(jīng)5～6 t_1/2基本消除。【為什么？】

　　3.清除率（Cl） ——單位時(shí)間內(nèi)，多少體積血漿中藥物從體內(nèi)被清除。Cl是各器官消除率的總和?！　?span lang="EN-US">

　　4.生物利用度 ——藥物經(jīng)血管外給藥后，藥物被吸收進(jìn)入血液循環(huán)的速度和程度，是評(píng)價(jià)藥物制劑優(yōu)劣的重要參數(shù)。
　　分為絕對(duì)生物利用度和相對(duì)生物利用度。
　　【絕對(duì)生物利用度】指吸收進(jìn)入體循環(huán)的藥量與給藥量的分?jǐn)?shù)，主要采用非血管途徑給藥的AUC與其靜脈注射的AUC比較。（AUC——曲線下面積）。
　　

　　【相對(duì)生物利用度】是指一種受試制劑與已知的參比制劑的吸收程度的比較。主要用于比較同種藥物的兩種制劑的吸收情況：
　　

　　5.表觀分布容積（Vd）——了解。
　　是指體內(nèi)藥物按血中同樣濃度分布所需要體液的總?cè)莘e。其本身不代表真正的容積，只反映藥物分布的廣泛程度或藥物與組織結(jié)合的程度，無(wú)直接的生理學(xué)意義。
　　6.穩(wěn)態(tài)血藥濃度（坪濃度）
　　按一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除的藥物，經(jīng)多次給藥后，血藥濃度出現(xiàn)有規(guī)律的波動(dòng)，隨著給藥次數(shù)的增加，血藥濃度遞增速率逐漸減慢，當(dāng)給藥量等于消除量時(shí)，血藥濃度呈鋸齒狀波動(dòng)，直到穩(wěn)態(tài)濃度又稱坪濃度。一般藥物要經(jīng)5～6個(gè)半衰期達(dá)到穩(wěn)態(tài)血濃度。

　　為什么？【圖示】
　　
　　【實(shí)戰(zhàn)演習(xí)】
　　最佳選擇題：
　　1.有關(guān)藥物吸收的錯(cuò)誤描述是
　　A.藥物吸收指藥物自給藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過(guò)程
　　B.藥物從胃腸道吸收主要是被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)
　　C.弱堿性藥物在堿性環(huán)境吸收增多
　　D.舌下或直腸給藥吸收少，起效慢
　　E.非脂溶性的藥物皮膚給藥不易吸收

　　　　『正確答案』D
　　2.弱堿性藥物
　　A.酸化尿液可加速其排泄
　　B.在胃中易于吸收
　　C.酸化尿液時(shí)易被重吸收
　　D.在酸性環(huán)境中易跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)
　　E.堿化尿液可加速其排泄

　　　　『正確答案』A 
　　配伍選擇題：
　　A.簡(jiǎn)單擴(kuò)散
　　B.主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)
　　C.首過(guò)消除
　　D.肝腸循環(huán)
　　E.易化擴(kuò)散
　　3.藥物隨膽汁排入十二指腸可經(jīng)小腸被重吸收

　　　『正確答案』D 
　　4.藥物經(jīng)胃腸道吸收在進(jìn)入體循環(huán)之前代謝滅活，進(jìn)入體循環(huán)的藥量減少

　　『正確答案』C 
　　多項(xiàng)選擇題
　　5.影響藥物分布的因素有
　　A.藥物理化性質(zhì)
　　B.體液PH值
　　C.血腦屏障
　　D.胎盤屏障
　　E.血漿蛋白結(jié)合率

　　『正確答案』ABCDE