| ?。ㄉ钲谑辛_湖人民醫(yī)院肝病研究中心 徐克成） 肝臟具有合成、排泄和代謝轉(zhuǎn)化功能。狹義的肝功能試驗(yàn)即指反映上述肝基本功能的試驗(yàn)，廣義的肝功能試驗(yàn)尚包括肝病理狀態(tài)或肝病的“標(biāo)志”(markers)試驗(yàn)（表1 ）。因此，正確的說(shuō)法應(yīng)該是肝試驗(yàn)（liver tests）。 中醫(yī)治肌無(wú)力肌肉萎縮！ 讓口腔潰瘍不再?gòu)?fù)發(fā) 談甲亢病的防與治 治療皮炎、濕疹、蕁麻疹 表1 肝功能試驗(yàn) ?、俑位竟δ?div> 合成——白蛋白、前白蛋白、凝血酶原時(shí)間、膽堿酯酶、卵磷脂膽固醇?；茡Q酶 排泄——膽紅素、膽汁酸、色素(磺溴酞鈉、靛青綠) 代謝——氨基比林、安替比林、非那西丁、色氨酸、尿素 ②免疫功能(kupffer細(xì)胞)——γ球蛋白 ?、鄹尾 皹?biāo)志” 肝細(xì)胞損傷——轉(zhuǎn)氨酶、腺苷脫氨酶、乳酸脫氫酶、谷氨酸脫氫酶、鳥(niǎo)嘌呤 膽汁郁積——膽紅素、膽汁酸、膽固醇、堿性磷酸酶、γ谷氨酰轉(zhuǎn)移酶、5＇核苷酸酶、脂蛋白X 肝纖維化(肝硬化)——Ⅲ型膠原、Ⅲ型前膠原、Ⅳ型Ⅰ、型Ⅵ型膠原、脯氨酸羥化酶、脯氨酸肽酶、板層素、纖維連接素、精纖調(diào)節(jié)素、透明質(zhì)酸 肝細(xì)胞性肝癌——甲胎蛋白、γ谷氨酰轉(zhuǎn)移酶2、醛縮酶A、巖藻糖苷酶、堿性磷酸同工酶1、γ羥基凝血酶原 ?、茏陨砻庖咝愿窝住交】贵w 原發(fā)性膽汁性肝硬化——線(xiàn)粒體抗體、IgM ?、軼ilson病——銅藍(lán)蛋白 ?、蕈量挂鹊鞍酌溉狈ΠY(α1-AT)——α1抗胰蛋白酶 ?、逩ilbert綜合征——低熱卡飲食膽紅素試驗(yàn) 試驗(yàn)的原理和評(píng)價(jià) 一、反映肝合成功能的試驗(yàn) 1、血清白蛋白 肝是合成白蛋白的唯一場(chǎng)所。肝功能損害時(shí)，血清白蛋白水平下降。在無(wú)腹水的肝硬化病人，血清白蛋白水平反映預(yù)后。白蛋白在總蛋白中所占比例＜45%的肝硬化病例，其3年生存率是比例＞45%者的半數(shù)。給予治療后如果白蛋白回升，提示患者近期預(yù)后尚好；如不能回升，或進(jìn)一步下降至20g/L以下時(shí)，則預(yù)后惡劣。在評(píng)價(jià)血清白蛋白的臨床意義時(shí)，當(dāng)需注意以下事實(shí)。 白蛋白體內(nèi)半壽期長(zhǎng)達(dá)21d，肝損害后白蛋白的降低常在病后一周才能顯示出來(lái)。急性重癥肝炎病例如迅速死亡，往往血清白蛋白并不顯示下降。因此，血清白蛋白不是反映急性肝病的良好指標(biāo)。 血清白蛋白水平降低創(chuàng)造合成障礙外，尚可能由于： (1)血管外池?cái)U(kuò)充。成人體內(nèi)可交換性白蛋白經(jīng)為500g，其中40%分布于血管內(nèi)，60%分布于各器官組織和組織液中(血管外池)。如果病人有腹水、水腫，血管內(nèi)白蛋白進(jìn)入血管外池，可致血清內(nèi)水平下降。 (2)合成白蛋白的原料氨基酸(尤其是色氨酸)供應(yīng)不足，見(jiàn)于攝取過(guò)少或消化吸收障礙時(shí)。 (3)蛋白質(zhì)分解過(guò)多。正常人每日約有11g白蛋白在體內(nèi)分解，感染、發(fā)熱、癌腫等時(shí)，白蛋白分解增加。 (4)異常途徑丟失。正常人每日約有1g白蛋白從腸粘膜丟失。失蛋白性胃腸病時(shí)丟失增加。合并腎病時(shí)，可從腎丟失白蛋白。 肝病時(shí)血清白蛋白的降低，還可能是由于肝合成白蛋白調(diào)節(jié)的異常。事實(shí)上，肝硬化時(shí)肝病細(xì)胞的白蛋白合成率不一定降低，反可增加。目前認(rèn)為，肝細(xì)胞合成白蛋白受滲透壓影響，而這種滲透壓主要由球蛋白決定。肝硬化患者常有球蛋白升高，可通過(guò)提高滲透壓而抑制白蛋白合成。 2．前白蛋白 如同白蛋白一樣。前白蛋白也由肝合成。但由于其半壽期僅1.9d，肝病時(shí)其血清水平下降早，變化更明顯。隨著病情改善，前白蛋白迅速恢復(fù)正常。而在重癥肝炎患者往往一直處于低值。對(duì)于急性肝炎的經(jīng)過(guò)，前白蛋白不失為一有價(jià)值的指標(biāo)。但腎病綜合征時(shí)血清前白蛋白不僅不降低，尚可輕度升高，原因不明。 3．凝血酶原時(shí)間(PT) 肝合成6種凝血因子：Ⅰ(纖維蛋白原)、Ⅱ(凝血酶原)、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ和Ⅶ。當(dāng)它們單獨(dú)或聯(lián)合缺乏時(shí)，PT即延長(zhǎng)，因而PT可作為研究肝合成功能的有用指標(biāo)。在急性肝細(xì)胞疾病時(shí)，PT延長(zhǎng)提示極可能發(fā)生暴發(fā)性肝衰竭。酒精性肝病時(shí)，60%的死亡病例PT延長(zhǎng)4S以上，而僅有10%的生還病例PT延長(zhǎng)至此水平。慢性肝病時(shí)，PT延長(zhǎng)也預(yù)示遠(yuǎn)期預(yù)后不良。在肝硬化和門(mén)脈高壓病例PT可用于預(yù)測(cè)腔內(nèi)分流手術(shù)的危險(xiǎn)性。 但PT延長(zhǎng)并非肝病特有，也見(jiàn)于先天性凝血因子缺乏、消耗性凝血病變、維生素K缺乏和應(yīng)用拮抗凝血酶原復(fù)合物的藥物(如雙香豆素)后。PT延長(zhǎng)尚可能由于(1)肝不能有效地清除血漿中激活的凝血因子和凝血抑制物；(2)肝合成纖溶酶原功能受損；(3)原發(fā)性纖溶；(4)合并彌散性血管凝血。 4．卵磷脂膽固醇?；品Q(chēng)酶(LCAT) 該酶由肝合成和分泌，肝細(xì)胞損害時(shí)，LCAT合成減少，血清中LCAT降低程度與肝損害嚴(yán)重程度相平行。如同白蛋白和ChE一樣，LCAT可反映肝儲(chǔ)備功能，但較它們敏感。 二、反映肝排泄功能的試驗(yàn) 1．膽紅素代謝試驗(yàn) 肝在膽紅素代謝中具有攝取、結(jié)合和排泄功能，如其中一種或幾種功能障礙，均可引起黃疸。檢查膽紅素代謝情況對(duì)于判斷肝功能和黃疸鑒別均有重要意義。 測(cè)定血清總膽紅素的主要價(jià)值在于發(fā)現(xiàn)隱性黃疸。膽紅素每日生產(chǎn)量少于50mg，但正常肝每日能處理膽紅素達(dá)150mg。由于肝處理膽紅素的儲(chǔ)備能力大，因此血清總膽紅素非肝功能的敏感指標(biāo)。雖然肝病時(shí)膽紅素濃度明顯升高常反映了較嚴(yán)重的肝損害，但并非完全如此，例如暴發(fā)型肝炎時(shí)，血清膽紅素可僅輕、中度升高；膽汁郁積性肝炎時(shí)，盡管肝細(xì)胞受累相對(duì)較輕，血清膽紅素卻可顯著升高。 血清直接膽紅素測(cè)定可能有助于早期診斷(early diagnosis)某些肝膽疾病。病毒性肝炎黃疸前期或無(wú)黃疸型肝炎、代償期肝硬化、膽道部分梗阻時(shí)，約30%-50%的病例顯示血清直接膽紅素升高，而總膽紅素仍在正常范圍內(nèi)。有些病例總膽紅素恢復(fù)正常后，直接膽紅素仍可升高，臨床上測(cè)定直接膽紅素的主要用途，在于診斷高非結(jié)合膽紅素血癥，該癥時(shí)總膽紅素升高，而直接膽紅素正常。 尿膽紅素和尿膽原測(cè)定對(duì)于黃疸早期診斷(early diagnosis)和鑒別診斷有一定價(jià)值，且方法簡(jiǎn)便，可立即得出結(jié)果，仍應(yīng)列為常規(guī)試驗(yàn)。 2．膽汁酸代謝試驗(yàn) 膽汁酸是由早期肝排泄的主要有機(jī)陰離子。肝病時(shí)血清膽汁酸和膽紅素可比擬腎疾病時(shí)血清肌酐和尿素氮。而膽汁酸，如同肌酐，其代謝主要受它的排泄器官肝臟所控制，因此能較特異地反映肝臟的排泄功能，因此，理論上血清膽汁酸測(cè)定可較膽紅素更敏感地反映肝功能異常。 從目前資料看，血清膽汁酸測(cè)定是一對(duì)肝病具有中度敏感性和特異性的試驗(yàn)。該試驗(yàn)除了探測(cè)肝膽疾病存在外，主要用于： ?、勹b別肝膽疾病和先天性或溶血性黃疸，后二者試驗(yàn)正常； ?、陔S訪(fǎng)肝病經(jīng)過(guò)和判斷療效； ?、圩C實(shí)某些酶試驗(yàn)(轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶)異常的肝源性； ?、苡腥苏J(rèn)為膽酸/去氧膽酸比率測(cè)定有助于鑒別肝細(xì)胞性阻塞性黃疸。 3．色素排泄試驗(yàn) 肝能排除某些外源性色素如磺溴酞鈉(BSP)等，其轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制與轉(zhuǎn)運(yùn)內(nèi)源性有機(jī)陰離子(如膽汁酸)不盡相同，因此測(cè)定肝轉(zhuǎn)運(yùn)色素的情況可從另一側(cè)面反映肝功能。 測(cè)定BSP潴留率是最靈敏的肝病篩選試驗(yàn)之一，其陽(yáng)性率高于其它多數(shù)肝功能試驗(yàn)。如BSP潴留率＜5%，不能是肝硬化；如＞14%肝不可能正常。但由于BSP偶可引起過(guò)敏反應(yīng)，甚至致死，故目前除用于Dubin-Johnson綜合征的診斷(BSP潴留率呈雙峰性改變)外，已不作為常規(guī)試驗(yàn)。 ICG經(jīng)肝排泄率高，從血中消失快，從肝返流少，副作用小，已取代BSP，成為用于篩選肝病、探測(cè)肝損害最有價(jià)值、最實(shí)用的色素。臨床上常測(cè)定ICG15min血中潴留率。一般認(rèn)為ICG試驗(yàn)與BSP試驗(yàn)的臨床意義基本相同。有認(rèn)為在診斷無(wú)黃疸性肝炎、或隨訪(fǎng)轉(zhuǎn)歸、診斷隱匿性或非活動(dòng)性肝硬化方面，ICG試驗(yàn)較BSP試驗(yàn)敏感。Dubin-Johnson綜合征時(shí)，ICG試驗(yàn)無(wú)潴留率回升現(xiàn)象。 三、反映肝代謝功能的試驗(yàn) 向體內(nèi)輸入能被肝選擇性代謝的物質(zhì)(藥物)；測(cè)定這些物質(zhì)在體內(nèi)的代謝速率，可反映功能性肝細(xì)胞數(shù)或肝代謝能力。理想的藥物應(yīng)具備下列條件： ?、贌o(wú)毒性，主要由肝清除。 ?、谀莒o脈注射或口服后迅速吸收。 ?、垩獫{、尿或呼氣中這些藥物或其代謝產(chǎn)物的測(cè)定簡(jiǎn)便可行、重復(fù)性好。 ?、軓母闻懦饕Q于功能性肝細(xì)胞數(shù)(代謝能力)，而不依賴(lài)于肝血流量。藥物代謝主要由微粒體酶系統(tǒng)完成。 ⑤不與血漿蛋白結(jié)合，其代謝不受血漿蛋白水平影響。 目前用來(lái)反映代謝功能的試驗(yàn)主要有安替比林血漿清除率測(cè)定、14C-氨基比林呼氣試驗(yàn)、半乳糖廓清率和尿素最大合成速率測(cè)定等。但這些試驗(yàn)均非敏感的肝病篩選試驗(yàn)。目前的趨向是利用它們作為嚴(yán)重肝病預(yù)后估計(jì)的非侵襲性指標(biāo)。隨著肝移植開(kāi)展，系統(tǒng)地檢測(cè)這些試驗(yàn)可能對(duì)決定肝移植的最適時(shí)機(jī)有所裨益。目前這些試驗(yàn)尚未能普遍應(yīng)用，除了由于它們不比常規(guī)肝功能試驗(yàn)提供更多的資料外，尚由于存在單一藥物試驗(yàn)的或不同藥物試驗(yàn)的個(gè)體間差異，使結(jié)果判斷困難。 四、反映肝免疫功能的試驗(yàn) 肝含有豐富的Kupffer細(xì)胞，它作為消化道的第二道防線(xiàn)，吞噬來(lái)自門(mén)靜脈和體循環(huán)內(nèi)的大分子物質(zhì)，如微生物、內(nèi)毒素、異種抗原和免疫復(fù)合物，消除抗原的免疫原性，從而一方面阻止有害物質(zhì)從腸道侵入全身，同時(shí)也減少機(jī)體對(duì)外來(lái)抗原的應(yīng)答反應(yīng)，不致于造成超敏反應(yīng)和組織損傷。 血清球蛋白水平在一定程度上是反映了肝臟的上述功能。肝損害時(shí)，Kupffer細(xì)胞功能不全，測(cè)定血清球蛋白或各種免疫球蛋白可作為肝免疫監(jiān)護(hù)功能健全與否的標(biāo)。 五、反映肝細(xì)胞損害的標(biāo)志 1．轉(zhuǎn)氨酶 血清轉(zhuǎn)氨酶主要有丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)和門(mén)冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)。肝富含這兩種酶，只要有1%的肝細(xì)胞破壞，其所釋放的轉(zhuǎn)氨酶即足以使血清中轉(zhuǎn)氨酶水平升1倍；在肝內(nèi)，轉(zhuǎn)氨酶主要含于肝細(xì)胞內(nèi)，胞內(nèi)/外酶活性為5000/1。肝細(xì)胞變性壞死時(shí)，肝內(nèi)酶釋放入血，引起血清中轉(zhuǎn)氨酶活力升高。 迄今，血清轉(zhuǎn)氨酶測(cè)定仍被認(rèn)為是反映肝細(xì)胞損害的標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)。但在判斷結(jié)果時(shí)，應(yīng)注意下列事項(xiàng)： ?、俑鞣N肝病均可引起血清轉(zhuǎn)氨酶升高，但大于正常10倍的血清轉(zhuǎn)氨酶主要見(jiàn)于急性病毒性或藥物性肝炎、休克時(shí)肝缺氧和急性右心衰竭時(shí)肝淤血。 ?、谠诩毙愿尾r(shí)，血清轉(zhuǎn)氨酶水平與肝損害程度不成比例?，F(xiàn)認(rèn)為，肝病時(shí)轉(zhuǎn)氨酶升高除由于酶從壞死的肝細(xì)胞釋放外，尚由于殘存的肝細(xì)胞過(guò)度生成轉(zhuǎn)氨酶。典型肝炎時(shí)，肝損害以肝細(xì)胞變性為主，大量未壞死的肝細(xì)胞過(guò)量生成轉(zhuǎn)氨酶，導(dǎo)致血清中酶水平顯著升高，而重癥肝炎時(shí)，肝細(xì)胞壞死殆盡，無(wú)能力生成轉(zhuǎn)氨酶，以致血清中酶水平無(wú)顯著升高。 ?、勐愿尾r(shí)，轉(zhuǎn)氨酶水平反映了疾病的活動(dòng)性。如果轉(zhuǎn)氨酶，高于正常10倍伴球蛋白升高1倍，且持續(xù)8wk以上，幾乎可肯定為慢性活動(dòng)性肝病。 ?、苣懴导膊r(shí)轉(zhuǎn)氨酶也升高，一般不超過(guò)正常的8倍。少數(shù)膽總管結(jié)石患者，轉(zhuǎn)氨酶可高達(dá)正常10倍以上，但24-48h后即大幅度下降或降至正常范圍。 ?、菥凭愿尾r(shí)轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，此可能與酒精耗竭了作為ALT輔酶的吡哆醛有關(guān)。 為了提高血清轉(zhuǎn)氨酶測(cè)定的診斷和鑒別診斷價(jià)值，可進(jìn)一步測(cè)定①AST/ALT比值。在肝細(xì)胞內(nèi)ALT主要分布于細(xì)胞漿水溶相中，而AST主要分布于線(xiàn)粒體，少數(shù)分布于水溶相。當(dāng)肝細(xì)胞變性、細(xì)胞膜通透性增加時(shí)，從細(xì)胞內(nèi)逸出的主要是ALT，而當(dāng)肝細(xì)胞嚴(yán)重病變、壞死時(shí)，線(xiàn)粒體內(nèi)AST便釋放出血。輕型肝炎時(shí)AS/ALT比例下降，重癥肝炎時(shí)比值上升，因此測(cè)定該比值可作為判斷肝損害嚴(yán)重度的指標(biāo)。但肝硬化和肝癌時(shí)此值也上升，原因不明。②測(cè)定AST同工酶。線(xiàn)粒體AST(ASTm)明顯升高反映肝損害嚴(yán)重。 2．腺苷脫氫酶(ADA) 肝內(nèi)該酶主要活力上升，對(duì)于反映急性肝損害，該酶與轉(zhuǎn)氨酶相似。但血清ADA測(cè)定有轉(zhuǎn)氨酶不具備的優(yōu)點(diǎn)：①臨床上發(fā)現(xiàn)急性肝炎恢復(fù)期，ADA升高的陽(yáng)性率高于轉(zhuǎn)氨酶，提示反映肝炎的殘余病變方面較后者為優(yōu)。這可能由于ADA分子較轉(zhuǎn)氨酶小，在肝細(xì)胞病變較輕時(shí)比轉(zhuǎn)氨酶更易通過(guò)組織-血液屏障進(jìn)入血中；②慢性肝病尤其肝硬化ADA陽(yáng)性率高于轉(zhuǎn)氨酶。③阻塞性黃疸時(shí)，ADA正常，故有助于鑒別黃疸。 3．乳酸脫氫酶(LDH) 肝病時(shí)血清LDH升高，但其敏感性遠(yuǎn)遜于轉(zhuǎn)氨酶，且許多肝外疾病如心肌梗死、肺梗死、溶血時(shí)也升高，故對(duì)肝病缺乏特異性。就肝病而言，LDH測(cè)定的主要價(jià)值在于其同工酶。LDH共有5種同工酶：LDH1-5，其中LDH1主要存在于心肌內(nèi)，LDH5主要存在于橫紋肌和肝內(nèi)。正常人血清LDH2＞LDH1＞LDH3＞LDH4＞LDH5，心肌病變時(shí)LDH升高，LDH1＞LDH2，肝病時(shí)LDH5升高，LDH5＞LDH4。 4．谷氨酸脫氫酶(GDH) 該酶主要存在于肝臟，且僅僅存在于線(xiàn)粒體中，故在理論上測(cè)定血清GDH較轉(zhuǎn)氨酶敏感而特異。但GDH升高為時(shí)甚短，且升高幅度較轉(zhuǎn)氨酶為小。GDH在肝臟中央小葉內(nèi)活力比周?chē)涡∪~高1.7倍。酒精性肝病時(shí)肝損害主要發(fā)生于肝中央小葉，故血清GDH活力可作為反映酒精性肝病的良好指標(biāo)。 六、反映膽汁淤積的標(biāo)志 除血清膽紅素和膽汁酸在膽汁淤積時(shí)明顯升高外，尚有： 1．血清膽固醇 無(wú)論是肝內(nèi)抑或肝外膽汁淤積，血清膽固醇往往超過(guò)7.8mmol/L，慢性病例升高尤甚，可達(dá)26mmol/L以上，由癌腫引起的膽道阻塞病例，膽固醇水平往往高于膽總管結(jié)石病例。膽汁淤積時(shí)血清中升高的膽固醇主要為游離膽固醇，膽固醇絕對(duì)含量大致正常，但在總膽固醇比例下降。如并發(fā)肝細(xì)胞損害，則膽固醇酯的絕對(duì)含量也降低。 2．堿性磷酸酶(ALP) 體內(nèi)ALP主要分布于肝、骨、腸和胎盤(pán)。血清中ALP主要來(lái)自肝和骨，在O、B型血型者尚有部分來(lái)自腸。血清ALP高于正常的2.5倍。轉(zhuǎn)氨酶不超過(guò)正常的8倍，90%為膽汁淤積；反之，90%為病毒性肝炎。膽汁淤積時(shí)血清ALP升高往往和膽紅素平行，肝內(nèi)占位性病變尤其是肝癌時(shí)，即使無(wú)黃疸，ALP也常升高。ALP檢測(cè)的缺點(diǎn)是骨病時(shí)也升高。 應(yīng)用聚丙酰凝聚膠電泳可將ALP分為7種同工酶，即ALPⅠ-Ⅶ，其中ALPⅦ為高分子ALP，主要見(jiàn)于肝外膽汁淤積時(shí)。 3．γ谷氨酰移換酶(GGT) 如同ALP一樣，血清GGT升高也主要見(jiàn)于膽汁淤積和肝內(nèi)占位性病變；其優(yōu)點(diǎn)是骨病時(shí)不升高。但GGT在體內(nèi)分布范圍甚廣，且易受藥物(如苯巴比妥、撲癇酮、導(dǎo)眠能、酒精)誘導(dǎo)，因此其對(duì)肝病的特異性不如ALP。有認(rèn)為GGT可作為肝病的一項(xiàng)敏感篩選試驗(yàn)，如血清GGT正常幾乎可否定肝病。 4．5＇核苷酸酶(5＇NT) 該酶測(cè)定的臨床意義似ALP，但特異性高于后者。5＇NT雖然分布多個(gè)臟器，但血清中其活性升高卻僅見(jiàn)于肝病患者。 5．脂蛋白X(LPX) 這是一種特殊脂蛋白，正常人血清中絕對(duì)不存在。除偶見(jiàn)于罕見(jiàn)于肝內(nèi)膽汁淤積時(shí)。在診斷和除外膽汁淤積方面，LPX的敏感性和特異性超越已知的所有生化試驗(yàn)。但單憑LPX檢測(cè)無(wú)法鑒別肝內(nèi)、外膽汁淤積。 肝功能試驗(yàn)：評(píng)價(jià)和應(yīng)用（二） 七、反映肝纖維化(肝硬化)的標(biāo)志 迄今，常規(guī)肝功能試驗(yàn)尚無(wú)法診斷肝纖維化或早期肝硬化。蛋白電泳上β-γ橋的出現(xiàn)對(duì)肝硬化具有特異性，但僅于肝硬化后期，且主要為酒精性肝硬化。肝纖維化的實(shí)質(zhì)是細(xì)胞外間質(zhì)的結(jié)締組織增生，其成分主要為膠原蛋白，還有各種糖蛋白和蛋白多糖等，測(cè)定血清中這些成分和其降解產(chǎn)物，以及參加代謝的酶有助于診斷肝纖維化。 1．膠原及其代謝產(chǎn)物 膠原類(lèi)型多種，在肝內(nèi)有Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ和Ⅵ型，以Ⅰ和Ⅲ型為多。目前臨床上較多測(cè)定血清Ⅲ型前膠原氨基端肽(PⅢP)診斷肝纖維化。肝硬化早期或代償期，肝內(nèi)主要為前膠原蛋白合成和沉降增加，血清(PⅢP)可持續(xù)＞100ng/mL。但近年來(lái)發(fā)現(xiàn)肝臟炎癥、壞死時(shí)血中PⅢP也顯著升高，可能由于原有的膠原降解增加所致，從而有人認(rèn)為血清PⅢP僅與肝炎癥、壞死相關(guān)。但多數(shù)學(xué)者認(rèn)為血清PⅢP與肝炎癥、壞死和纖維化均相關(guān)，以與肝纖維化相關(guān)為主。 2．血清Ⅲ型前膠原(PC3)與肝纖維化程度呈正相關(guān)，與PⅢP有相似的臨床意義，且肝臟炎癥、壞死時(shí)對(duì)血清PC3影響甚小。因此有人認(rèn)為血清PC3測(cè)定診斷肝纖維化可能優(yōu)于血清PⅢP。 3．Ⅴ型膠原是構(gòu)成基底膜的重要成分。慢性活動(dòng)性肝炎和肝硬化患者血清Ⅴ型膠原增加，肝硬化又高于慢性肝病組。有人測(cè)定血清I型膠原(C1)，并與PⅢP相比較，發(fā)現(xiàn)肝硬化時(shí)血清C1較PⅢP更能反映肝纖維化程度。 4．膠原代謝相關(guān)酶 脯氨酸羥化酶(PH)是膠原合成的關(guān)鍵酶，由α、β亞單位構(gòu)成四聚體。肝硬化病人肝活檢組織中，PH含量明顯升高。血清PH檢測(cè)較為困難，因有活性的PH四聚體不到10%，且血中存在抑制物。應(yīng)用RIA法測(cè)定血清免疫性PH(SIRPH)發(fā)現(xiàn)，其水平與肝組織中PH活性相關(guān)，但特異性不高。有人應(yīng)用PH亞單位單抗測(cè)定血清免疫性PH亞單位(SIRPH)，認(rèn)為可提高特異性。 5．非膠原蛋白 包括糖蛋白多糖等。糖蛋白中能在血中檢測(cè)并有一定臨床意義的有板層素(Laminin)、纖維連接素和精纖維調(diào)節(jié)素(UN)。肝硬化病人血清中這些糖蛋白可升高，其中以板層素價(jià)值較大。 6．透明質(zhì)酸(HA) 是一種糖胺多糖。隨著肝炎的發(fā)展，從急性肝炎→慢活肝→肝硬化，HA水平依次增高，提出診斷肝硬化的臨界值為250μg/L。 目前看來(lái)，診斷肝纖維化的血清標(biāo)志不是完善的。較為可取的是聯(lián)合測(cè)定具有不同機(jī)制的標(biāo)志物，例如PⅢP主要反映活動(dòng)性肝纖維化，板層素主要反映基底膜增生，脯氨酸羥化酶主要反映膠原降解。同時(shí)測(cè)定上述標(biāo)志可提高診斷敏感性和特異性。 八、反映肝癌的標(biāo)志 肝細(xì)胞癌的血清標(biāo)志可分為：①特異性較高的，有甲胎蛋白(AFP)、谷氨酰移換酶同工酶Ⅱ(GGTⅡ)、堿性磷酸酶1(ALP1)、羥基凝血酶原、α-L-巖藻糖苷酶、醛縮酶同工酶A等；②非肝癌特異，但對(duì)消化道癌有診斷價(jià)值的，有谷胱甘肽-S-移換酶、5＇核苷酸磷酸二酯酶V、α1抗胰蛋白酶、α1抗糜蛋白酶、鐵蛋白和酸性鐵蛋白等。 1．AFP 迄今，血清AFP仍為肝細(xì)胞癌最重要的標(biāo)志，陽(yáng)性率60-70%，如血清AFP＞400μg/L(RIA)，持續(xù)4wk，轉(zhuǎn)氨酶正常，應(yīng)高度懷疑肝細(xì)胞癌。 對(duì)非癌性肝病引起的血清AFP升高，可以借AFP變異體檢測(cè)進(jìn)行鑒別。刀豆素A(conA)結(jié)合型AFP升主主要見(jiàn)于肝細(xì)胞癌和肝硬化，conA非結(jié)合型AFP多見(jiàn)于胚胎癌和轉(zhuǎn)移性肝癌；扁豆凝集素(LCA)非結(jié)合型AFP多見(jiàn)于肝硬化和慢性肝炎，而LCA結(jié)合型AFP多見(jiàn)于肝癌。 2．GGTⅡ 應(yīng)用聚丙烯酰胺凝膠梯度電泳，血清GGT可分成11-13條區(qū)帶，其中Ⅱ帶即GGTⅡ?qū)Ω渭?xì)胞癌具有診斷價(jià)值。筆者等發(fā)現(xiàn)GGTⅡ?qū)Ω伟┰\斷敏感性達(dá)86%-90%，特異性97.1%；AFP＜50ng/mL的病人GGTⅡ陽(yáng)性率也達(dá)70.8%，提示兩者聯(lián)合檢查具有互補(bǔ)價(jià)值；對(duì)GGTⅡ陽(yáng)性而無(wú)肝癌其它依據(jù)的病人隨訪(fǎng)年，發(fā)現(xiàn)24.2%發(fā)展為肝癌；直徑＜5cm的小肝癌，GGT陽(yáng)性率達(dá)78.6%，提示GGTⅡ?qū)Ω伟┚哂性缙谠\斷(early diagnosis)意義。現(xiàn)認(rèn)為，GGTⅡ?yàn)槌鼳FP以外的肝癌最佳標(biāo)志。但檢測(cè)方法較為復(fù)雜為其缺點(diǎn)。 3．ALP1 在瓊脂電泳中，血清ALP可分為7條帶，其中ALP1對(duì)肝癌具有特異性，可惜敏感性差，陽(yáng)性率僅16%。 4．α-L-巖藻糖苷酶(AFU) 據(jù)報(bào)告，以血清AFU≥10mmol/mL/min為診斷界限，其診斷肝癌的敏感性為75%，特異性90%，準(zhǔn)確性84%。AFP陽(yáng)性病例AFU也可顯示陽(yáng)性。 5．羧基凝血酶原(des-γ-carboxylated prothrombin，DCP) 約近70%肝癌病例血清DCP高達(dá)300μg/L以上，而良性肝病時(shí)不超過(guò)40μg/L。 6．醛縮酶同工酶A (ALD-A)ALD同工酶有三種：A、B和C，分別來(lái)自肌肉、肝和腦。正常人血清ALD主要為B型。肝癌時(shí)A型增加，B型減少甚至消失。ALD-A對(duì)肝癌診斷敏感性大致80%左右。 7．α1抗胰蛋白(α1AT)和α1抗糜蛋白酶(α1AC)筆者發(fā)現(xiàn)，肝癌組血清α1AT和α1AC升高者分別占74.5%和68%，兩者的平均血濃度明顯高于正常組和各種良性肝病組。兩者聯(lián)合測(cè)定同時(shí)升高者在肝癌組占60%，如將兩者中單獨(dú)一項(xiàng)或兩項(xiàng)同時(shí)升高均列為陽(yáng)性結(jié)果，則對(duì)肝癌總陽(yáng)性率達(dá)80%。α1AT和α1AC與AFP具有互補(bǔ)價(jià)值，如同時(shí)檢查三項(xiàng)，則96%的肝癌可建立診斷。 試驗(yàn)的選擇和應(yīng)用 前面介紹了各種試驗(yàn)的原理及其臨床意義。在臨床實(shí)踐中如何選擇這些試驗(yàn)并相互配合，是臨床醫(yī)生面對(duì)的現(xiàn)實(shí)問(wèn)題。從臨床應(yīng)用的目出發(fā)，肝功能試驗(yàn)主要用于：探測(cè)肝損害，鑒別黃疸，判斷預(yù)后，以及診斷特殊肝病。 一、探測(cè)肝損害 主要選用反映肝膽損害的各種酶試驗(yàn)，其中以轉(zhuǎn)氨酶(ALT、AST)、堿性磷酸酶(ALP)和谷氨酰移換酶(GGT)最為常用。在判斷結(jié)果時(shí)，應(yīng)注意以下問(wèn)題： 1．無(wú)癥狀性轉(zhuǎn)氨酶升高 在常規(guī)體檢或因其他疾病而作常規(guī)肝功能試驗(yàn)時(shí)，約有5-10%的病人顯示無(wú)肝病癥狀而有血清轉(zhuǎn)氨酶升高。對(duì)于輕度升高者，可短期復(fù)查，以除外檢測(cè)誤差，如連續(xù)2次檢測(cè)轉(zhuǎn)氨酶均升高。或是中度升高，則應(yīng)追查原因。引起轉(zhuǎn)氨酶升高的原因可因地區(qū)、種族而異。在亞洲包括中國(guó)、非洲等地區(qū)，病毒性肝炎，尤其是乙型和丙型肝炎，瘧疾(malaria)和血吸蟲(chóng)病往往是主要原因。在某些西方國(guó)家，丙型肝炎和自身免疫性肝病是主要原因之一。在體重過(guò)重者和飲酒者，應(yīng)考慮脂肪肝或酒精相關(guān)性肝病。一組報(bào)告5%的病例轉(zhuǎn)氨酶升高由于藥源性肝炎引致。此外，對(duì)某些少見(jiàn)病也應(yīng)重視，一組報(bào)告在無(wú)癥狀性轉(zhuǎn)氨酶升高者中，7%為血色病和α1抗胰蛋白酶缺乏病。對(duì)于血清轉(zhuǎn)氨酶輕度而持續(xù)升高的病人，應(yīng)仔細(xì)尋問(wèn)病史和體檢，并進(jìn)行病毒免疫學(xué)檢查，必要時(shí)應(yīng)作影像學(xué)和肝組織學(xué)研究(圖1)。 2．單項(xiàng)堿性磷酸酶(ALP)升高而(谷氨酰移換酶GGT)正常 凡遇血清ALP升高時(shí)，應(yīng)同時(shí)檢測(cè)GGT(圖2)，如果GGT同時(shí)升高，提示病變?cè)诟文懴到y(tǒng)，如果GGT正常，一般應(yīng)尋找肝膽病以外的原因。骨生長(zhǎng)迅速(如兒童)、骨病(如Paget病)或妊娠時(shí)，常出現(xiàn)上述改變。某些罕見(jiàn)的肝病時(shí)也可有類(lèi)似異常，如Byler病、BRIC和先天性膽酸合成缺陷時(shí)。Byer病是一種致死性常染色體隱性遺傳性膽汁郁積，發(fā)病機(jī)制不明，正位肝移植是唯一治療手段。BRIC是一種以復(fù)發(fā)性、自限性肝內(nèi)膽汁郁積為主要表現(xiàn)的家族性特發(fā)性綜合癥，可持續(xù)發(fā)作幾個(gè)月，伴感冒樣癥狀和腹痛，血清ALP和膽紅素升高，而轉(zhuǎn)氨酶和GGT基本正常。Byler病和BRIC基因位于染色體18的長(zhǎng)臂長(zhǎng)。 3．單項(xiàng)血清GGT升高 在GGT升高而ALP正常的病人，應(yīng)細(xì)心尋找用藥和飲酒史，因?yàn)榇蠖鄶?shù)抗驚厥藥、華法令以及酒精均可引起GGT升高。如有上述病史應(yīng)在停藥或戒酒后復(fù)查。 4．分析血清轉(zhuǎn)氨酶水平升高幅度、持續(xù)時(shí)間以及與其他指標(biāo)關(guān)系，有助于肝病的鑒別診斷 顯著升高的轉(zhuǎn)氨酶水平幾乎僅見(jiàn)于急性損害。缺血性肝炎或“休克肝”是急性肝循環(huán)不全的后果，常見(jiàn)于急慢性心力衰竭、心肌梗塞、心律失常、敗血癥、廣泛燒傷、嚴(yán)重創(chuàng)傷中暑時(shí)，低血壓不一定存在。特征性改變表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶突然升高(達(dá)正常的數(shù)十倍)，為時(shí)一周左右降至正常范圍，接著血清膽紅素和堿性磷酸酶輕度暫時(shí)性上升。LDH往往明顯升高。凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)罕有超過(guò)3秒。盡管轉(zhuǎn)氨酶明顯升高，但缺血性肝炎通常為亞臨床型。中毒性肝炎時(shí)轉(zhuǎn)氨酶升高往往也為時(shí)短暫，而藥物性肝損害時(shí)酶升高的持續(xù)時(shí)間一般比缺血性肝炎時(shí)長(zhǎng)。急性病毒性肝炎時(shí)，不管是哪一型，轉(zhuǎn)氨酶均顯著升高，持續(xù)時(shí)間約在一個(gè)月左右，與缺血性/中毒性肝損害時(shí)不同。血清LDH在急性病毒性肝炎時(shí)往往僅輕度升高。在重癥病例，PT往往明顯延長(zhǎng)。 二、鑒別黃疸 一般根據(jù)血清膽紅素、膽汁酸、轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶、γ谷氨酰移換酶等試驗(yàn)，可鑒別各類(lèi)型的黃疸。實(shí)際應(yīng)用時(shí)，可按以下程序： 1．證實(shí)黃疸的存在 皮膚、粘膜黃染除由于黃疸外，尚可由于色素或藥物染色，例如攝入過(guò)量胡蘿卜素(胡蘿卜、柑桔、木瓜、南瓜等)或大劑量阿的平可引起皮膚、粘膜黃染，臨床上稱(chēng)之為假性黃疸。測(cè)定血清膽紅素可預(yù)以鑒別，假性黃疸時(shí)血清膽紅素正常。 2．分清是哪一種類(lèi)型高膽紅素血癥 即非結(jié)合膽紅素升高血癥抑或結(jié)合膽紅素升高血癥，測(cè)定血清直接膽紅素可達(dá)此目的。非結(jié)合膽紅素升高血癥時(shí)，血清總膽紅素升高(一般不超過(guò)85μmol/L)，直接膽紅素在總膽紅素中所占比例低于25%，而結(jié)合膽紅素升高血癥時(shí)直接膽紅素所占比例超過(guò)40%。 3．亦可測(cè)定尿膽紅素和尿膽原 結(jié)合膽紅素升高血癥時(shí)表現(xiàn)為尿膽紅素陽(yáng)性伴尿膽原減少(阻塞性黃疸)或增加(肝細(xì)胞性黃疸)；非結(jié)合膽紅素升高血癥時(shí)尿中膽紅素陰性，而尿膽原增加。 4．如果是非結(jié)合膽紅素升高血癥，應(yīng)鑒別是哪一種疾患所致 疑及溶血性黃疸時(shí)，可檢測(cè)外周血紅細(xì)胞、網(wǎng)織紅細(xì)胞、骨髓象以及有關(guān)免疫學(xué)指標(biāo)；如無(wú)溶血證據(jù)，應(yīng)考慮Gilbert病，可作低熱卡膽紅素試驗(yàn)以證實(shí)診斷。 5．如果是結(jié)合膽紅素升高血癥，應(yīng)鑒別是肝細(xì)胞性黃疸抑或阻塞性膽汁郁積性黃疸 血清直接膽紅素在總膽紅素中所占比較在阻塞性黃疸時(shí)常超過(guò)60%，而肝細(xì)胞性黃疸時(shí)超過(guò)40%，但實(shí)際上兩種黃疸之間重疊性甚大，無(wú)助于兩者鑒別。同時(shí)測(cè)定血清轉(zhuǎn)氨酶、ALP、GGT有鑒別診斷意義。如果轉(zhuǎn)氨酶高于正常的10倍，而ALP低于正常的2.5倍，傾向于肝細(xì)胞性黃疸，反之，則傾向于阻塞性黃疸。血清膽汁酸、膽固醇在阻塞性黃疸時(shí)明顯升高；LPX在阻塞性黃疸時(shí)陽(yáng)性，在肝細(xì)胞性黃疸時(shí)陰性。 6．如果是肝細(xì)胞性黃疸，應(yīng)查明何種病因引起可檢測(cè)各種肝病，包括各型病毒性肝炎、肝細(xì)胞癌的標(biāo)志物。 7．如果是阻塞性黃疸，應(yīng)分清是肝內(nèi)型膽汁郁積抑或肝外膽管梗阻 目前尚無(wú)一種生化試驗(yàn)?zāi)苡行У罔b別上述兩種類(lèi)型阻塞性黃疸。醇脫氫酶同工酶Am/Et活性比值測(cè)定有一定價(jià)值，可作參考。影像學(xué)檢查的開(kāi)展已使肝內(nèi)、外膽汁郁積的鑒別成為易事，因此生化檢查已不居重要地位。 8．如果是肝內(nèi)型膽汁郁積，應(yīng)進(jìn)一步查明病因 可根據(jù)血清直接膽紅素、ALP、膽汁酸、膽固醇、轉(zhuǎn)氨酶等的變化將其分為毛細(xì)膽管型、肝細(xì)胞型、肝細(xì)胞-毛細(xì)膽管型、膽小管型和分離型。上述分型對(duì)于鑒別病因和指導(dǎo)治療具有一定意義（表2）。 表2 肝內(nèi)型膽汁郁積的分型 ---------------------------------------------------------------------- 肝內(nèi)型膽汁郁積 結(jié)合膽紅素 ALP 血清生化標(biāo)記物 主要病因 膽固醇 膽汁酸 轉(zhuǎn)氨酶 ---------------------------------------------------------------------- 毛細(xì)膽管型 ↑↑↑ ↑ N-↑ ↑↑↑ ↑ 性激素 ---------------------------------------------------------------------- 肝細(xì)胞型 ↑↑↑ ↑↑↑ ↑↑↑ ↑↑↑ ↑↑↑ 病毒性肝炎 酒精性肝病 ---------------------------------------------------------------------- 肝細(xì)胞-毛細(xì)膽管型↑↑↑ ↑↑↑↑↑↑ ↑↑↑ ↑ 氯丙嗪 ---------------------------------------------------------------------- 膽小管型 ↑ ↑↑↑↑↑↑ ↑↑↑ ↑原發(fā)性膽汁性肝 硬化 ---------------------------------------------------------------------- 分離型 ↑↑ N N N N Dubin-Johnson 綜合癥、Rotor綜合癥 ---------------------------------------------------------------------- N 正常 三、判斷預(yù)后 根據(jù)血清白蛋白、膽紅素和凝血酶原時(shí)間(PT)可估計(jì)肝病患者預(yù)后。在暴發(fā)性肝衰竭時(shí)，凝血酶時(shí)間延長(zhǎng)和膽紅素進(jìn)行性上升是預(yù)后惡劣的表現(xiàn)。根據(jù)血清膽紅素、白蛋白和凝血酶原時(shí)間等制定的Child-Pugh分類(lèi)(表3)，基本上正確地反映了慢性肝病的預(yù)后，并有助于手術(shù)危險(xiǎn)性的估測(cè)。Child-Pugh分類(lèi)原用于估計(jì)門(mén)-體分流術(shù)后肝病患者的預(yù)后，現(xiàn)也用來(lái)作為非門(mén)-體分流性手術(shù)術(shù)后預(yù)后判斷的指標(biāo)。在一前瞻性研究中，100例肝硬化(大多數(shù)為酒精性)病人接受了腹部手術(shù)，死亡率在A級(jí)病人為10%，B級(jí)31%，C級(jí)高達(dá)76%。Child-Pugh分類(lèi)也與手術(shù)后并發(fā)癥如腎衰竭、肝性腦病、出血、感染、難治性腹水、肝功能惡化等呈相關(guān)性。在A級(jí)病人，手術(shù)危險(xiǎn)性?xún)H中度增加，而在B、C級(jí)或或性肝病患者則手術(shù)危險(xiǎn)性顯著增加，在這些病人，手術(shù)(如門(mén)-體分流術(shù))應(yīng)盡可能避免，或推遲進(jìn)行，或作肝移植。 表3 Child-Pugh分類(lèi) ———————————————————————————— A級(jí) B級(jí) C級(jí) ———————————————————————————— 血清膽紅素(mol/L) ＜34 34-51 ＞51 血清白蛋白(g/L) ＞35 30-35 ＜30 腹水 無(wú) 易控制 難以控制 腦病 無(wú) 輕 重 PT延長(zhǎng)(秒) ≤2 ≥3-5 ＞5 ———————————————————————————— 如果必須手術(shù)，則應(yīng)充分作好術(shù)前準(zhǔn)備和術(shù)后護(hù)理，并避免應(yīng)用可引起或促發(fā)低血壓、腎毒性、肝損害加重或腦病的藥物(如鎮(zhèn)靜劑)。 對(duì)于許多慢性肝病，應(yīng)用一般的生化試驗(yàn)常難以正確地預(yù)測(cè)預(yù)后。隨著肝移植的開(kāi)展，正確地估測(cè)有功能肝細(xì)胞數(shù)，測(cè)定肝儲(chǔ)備能力，對(duì)于確定移植手術(shù)施行時(shí)機(jī)殊為必要。定量肝功能試驗(yàn)可對(duì)某一病人測(cè)定某一時(shí)間的肝功能狀態(tài)，諸如14C-氨基比林呼氣試驗(yàn)、半乳糖廓清試驗(yàn)、咖啡因-MEG-X試驗(yàn)以及吲哚氰綠試驗(yàn)基本上可達(dá)此目的，如果聯(lián)合應(yīng)用幾種試驗(yàn)或進(jìn)行系列測(cè)定，則更有價(jià)值。但這些試驗(yàn)往往較為費(fèi)時(shí)，價(jià)格較貴，且有人認(rèn)為不一定比傳統(tǒng)Child-Pugh分類(lèi)更有價(jià)值，因此目前僅限用于若干研究中心。 四、診斷特殊肝病 主要檢測(cè)各種疾病標(biāo)志，例如病毒性肝炎時(shí)，可檢測(cè)相應(yīng)的抗原、抗體以及病毒基因；肝細(xì)胞性肝癌時(shí)檢測(cè)血清甲胎蛋白；原發(fā)性膽汁性肝硬化時(shí)檢測(cè)線(xiàn)粒體抗體等(參見(jiàn)表1)。日常工作中，對(duì)每一個(gè)病人不可能也無(wú)需同時(shí)檢測(cè)上述各種肝功能試驗(yàn)，為了達(dá)到探測(cè)肝病、鑒別黃疸和判斷預(yù)后的目的，一般可將血清轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶、膽紅素、凝血酶原時(shí)間作為常規(guī)試驗(yàn)(表4)，這些試驗(yàn)在常見(jiàn)肝病時(shí)往往各有其相對(duì)特征性改變，在此基礎(chǔ)上，根據(jù)臨床需要，加用其他試驗(yàn)。 表4 常規(guī)肝功能試驗(yàn)的應(yīng)用 —————————————————————— 探測(cè)肝病 鑒別黃疸 判斷預(yù)后 —————————————————————— 轉(zhuǎn)氨酶 堿性磷酸酶 膽紅素 白蛋白 凝血酶原時(shí)間 —————————————————————— 試驗(yàn)的限制性 雖然肝功能試驗(yàn)在肝病處理中不可缺少，但有不少限制性，表現(xiàn)在： (1)敏感性尚不高。在某些嚴(yán)重肝病如肝硬化、肝細(xì)胞癌時(shí)試驗(yàn)結(jié)果可以正常； (2)某些試驗(yàn)對(duì)肝功能異常不一定具有特異性，例如血清白蛋白降低不僅見(jiàn)于肝病時(shí)，也可見(jiàn)于炎癥性腸病，轉(zhuǎn)氨酶活性升高尚可見(jiàn)于骨骼肌和心肌疾??； (3)多數(shù)試驗(yàn)不能特異性診斷某一種特殊肝病，例如不能區(qū)別肝內(nèi)型和肝外型膽汁郁積，不能鑒別病毒性肝炎和藥物性肝炎； (4)無(wú)一種試驗(yàn)?zāi)苷_估價(jià)肝的全部功能。肝具有數(shù)百種生化功能，試驗(yàn)僅能反映有限的功能。有些試驗(yàn)例如轉(zhuǎn)氨酶，只反映肝細(xì)胞損害，無(wú)助于測(cè)定肝的功能。因此，在臨床上，應(yīng)使用不同的肝功能試驗(yàn)，并結(jié)合臨床試驗(yàn)結(jié)果作綜合性分析和判斷。2002年11月14日 （深圳市羅湖人民醫(yī)院肝病研究中心 徐克成） |
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來(lái)自： 道道道1999 > 《醫(yī)學(xué)》
