醫(yī)學(xué)之聲

帶狀皰疹后神經(jīng)痛(post-herpetic neuralgia，PHN) 是老年人典型的神經(jīng)病理性疼痛疾病之一，病因?qū)W較清楚，即因感染或潛伏在體內(nèi)的水痘一帶狀皰疹病毒 (varicella zoster virus，VZV) 激活之后造成軀體感覺神經(jīng)系統(tǒng)損傷而產(chǎn)生疼痛，在中、老年人群多發(fā)，因尚無有效治療方法，在全球仍然被視為當(dāng)前富有挑戰(zhàn)性的醫(yī)學(xué)難題之一，且規(guī)范 PHN 的臨床診療應(yīng)成為當(dāng)務(wù)之急。

針對 PHN 的臨床診療，有以下幾項(xiàng)認(rèn)識已經(jīng)突破了傳統(tǒng)觀念，如：(1) 因?yàn)榕R床復(fù)發(fā)率逐漸增加，帶狀皰疹已不是一次患病即終身免疫的疾?。?/span>(2)PHN 臨床表現(xiàn)復(fù)雜，以發(fā)作性爆發(fā)痛 (paroxysmal pain)、自發(fā)痛(spontaneous pain)、痛覺過敏(hyperalgesia) 和痛覺超敏(allodynia)、麻木等為常見癥狀和體征，需要鑒定其原發(fā)損傷和繼發(fā)損傷神經(jīng)支配區(qū)域，以便分別施治；(3) 治療觀念的轉(zhuǎn)變使 PHN 由不可治變?yōu)榭芍危?/span>(4)技術(shù)方法的進(jìn)步使以被動(dòng)的藥物治療為主的單純治療變?yōu)橐越槿胫委煘橹骱退幬镏委煘檩o的綜合治療手段。

PHN 患病率和發(fā)病率

據(jù)國外流行病學(xué)調(diào)查分析顯示，PHN 的人群患病率為 0.07%。

PHN 的發(fā)病率與年齡成正比，一般 50 歲以上人群易感。有研究對一組病例進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，結(jié)果顯示不同年齡組 PHN 患者比例為 10-19歲占4%，20-29歲占2%，30-39 歲占15%，40-49 歲占33%，50-59 歲占 49%，60-69 歲占 65%，70-79 歲占 74%；好發(fā)部位及比例分別為：頭面部占 15%，頸項(xiàng)部為 12%，胸背部為 55%，腰腹部為 14%，骶尾部為 3%，全身性占 l% 左右。

PHN 臨床特點(diǎn)

由于產(chǎn)生帶狀皰疹的病原體 VZV 是親感覺神經(jīng)病毒，所以臨床上絕大多數(shù) PHN 患者會(huì)出現(xiàn)明顯的疼痛癥狀。

大多數(shù)患者的疼痛程度為中至重度，且伴隨明顯的情緒或心理異常。PHN 疼痛的臨床特點(diǎn)主要包括：(1) 自發(fā)性閃電樣、刀割樣或撕裂樣劇烈發(fā)作痛；(2) 針刺樣疼痛伴隨持續(xù)性燒灼痛（約 50% 的患者會(huì)出現(xiàn)上述 2 種或 2 種以上類型的混合疼痛）；(3) 大部分患者夜間無法正常睡眠；(4) 超過 50% 的患者伴隨抑郁情緒甚至自殺傾向；(5) 發(fā)病前往往有誘發(fā)因素：如過度勞累、受涼、手術(shù)或化療后等；(6) 除了疼痛外，患者皰疹區(qū)可能伴隨緊束感、蟻行感、癢、抽動(dòng)感或灼熱感等后遺癥狀。

20 世紀(jì) 90 年代以后 Rowbotham 注意到 PHN 有不同的亞型，目前我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)激惹型（又稱傷害性感受器興奮型）、麻痹型（又稱去神經(jīng)支配型）、混合型（又稱中樞整合痛型）和無激惹型（又稱傷害性感受器無興奮型）4 種亞型，臨床醫(yī)生特別是疼痛科醫(yī)生應(yīng)該關(guān)注 PHN 的臨床癥狀進(jìn)行分型治療。另外，PHN 的原發(fā)和繼發(fā)損傷區(qū)域范圍和皮膚溫度在不同時(shí)期的變化也是值得觀察及監(jiān)測的指標(biāo)，只有這樣 PHN 的臨床檢查和診斷才能趨于循證和科學(xué)化。

病程病理變化

急性帶狀皰疹臨床治愈后持續(xù)疼痛時(shí)間超過 1 個(gè)月者定義為 PHN。PHN 的病程一般約 1-3 年，如無有效的控制疼痛的方法，一般病史可以長達(dá) 3-5 年甚至更長，患者長期遭受劇烈疼痛折磨，生活質(zhì)量嚴(yán)重降低。有研究顯示，PHN 疼痛時(shí)間可能持續(xù) >1 年的患者比例在 10-49 歲組中為 4%-10%，50-79 歲組為 18%-48%，個(gè)別患者可長達(dá) 10 年或更久。

PHN 的疼痛雖然與急性帶狀皰疹相關(guān)，但多數(shù)學(xué)者認(rèn)為它們是兩類不同性質(zhì)的疼痛。因?yàn)檠芯勘砻?/span> PHN 患者受感染的一側(cè)背角神經(jīng)元和感覺神經(jīng)節(jié)發(fā)生萎縮，急性帶狀皰疹患者則無這類變化。Rowbotham 等認(rèn)為 PHN 患者的神經(jīng)系統(tǒng)受到 VZV 廣泛而嚴(yán)重的損害。不僅有后根神經(jīng)節(jié)的脫水、Wallerian 退變、明顯的囊性變和神經(jīng)節(jié)細(xì)胞數(shù)量顯著減少和外周神經(jīng)尤其是有髓鞘的粗神經(jīng)纖維軸突減少及膠原化，而且后根神經(jīng)節(jié)內(nèi)也可以發(fā)現(xiàn)慢性炎性細(xì)胞浸潤現(xiàn)象。目前研究顯示，急性帶狀皰疹后的神經(jīng)損傷、神經(jīng)源性炎癥和神經(jīng)根黏連、周圍和中樞神經(jīng)敏感化以及交感神經(jīng)系統(tǒng)功能異常等是產(chǎn)生疼痛和患區(qū)后遺癥狀的主要因素。但是 PHN 確切的病理變化和發(fā)生機(jī)制仍然需要進(jìn)一步探討。

診斷方案

如何快速、有效緩解疼痛、促進(jìn)神經(jīng)損傷修復(fù)過程一直是頑固性 PHN 治療所追求的目標(biāo)。而實(shí)施早期病因治療、有效控制疼痛和神經(jīng)源性炎癥、促進(jìn)損傷神經(jīng)修復(fù)和降低疼痛的復(fù)發(fā)率是 PHN 程序化診療的基本思路和目標(biāo)。近 20 年來不斷改進(jìn)的 PHN 程序化診療方案在臨床的應(yīng)用已經(jīng)取得了明顯的效果，診療思路也受到各地臨床醫(yī)師的熱情參與和歡迎。

其主要治療方向也為 2013 年底出臺的中華醫(yī)學(xué)會(huì)疼痛學(xué)分會(huì)的專家共識所肯定。PHN 程序化診療參考方案如下。

參照國際疼痛學(xué)會(huì) (IASP) 和中華醫(yī)學(xué)會(huì)疼痛學(xué)分會(huì) (CASP) 神經(jīng)病理性疼痛專家組發(fā)布的神經(jīng)痛診斷標(biāo)準(zhǔn)程序：

(1)記錄病史，認(rèn)真觀察皰疹局部色素變化區(qū)域，記錄 PHN 的原發(fā)、繼發(fā)損傷區(qū)范圍。

(2)定量感覺測試 (QST)：用棉簽檢測觸覺和異常痛敏的節(jié)段支配區(qū)，用階梯 von-Frey 纖維定量測量患區(qū)是否有痛敏，若有則用記號筆描畫出痛敏節(jié)段支配區(qū)，初步確定臨床亞型；使用 O-10 分視覺模擬量表(VAS) 評分，確定疼痛強(qiáng)度，使用 4℃和 42℃水檢查痛溫覺變化。

(3)情緒定量測試 (QET)：用 0-10 分情緒模擬量表(EAS) 評估情緒變化強(qiáng)度（0 分為無情緒變化、10 分為情緒最壞、5 分為情緒時(shí)好時(shí)壞）；使用改良的漢密爾頓抑郁量表 (HAMD) 評價(jià)有無精神共病。

(4)記錄皰疹患區(qū)伴隨的其他異常感覺癥狀，如癢、緊束感、蟻行感等，可以用神經(jīng)病理性疼痛自評表 (self-complete leeds assessment of neuropathic symptoms and signs,S-LANSS) 進(jìn)行鑒別診斷。

(5) 紅外熱像圖監(jiān)測原發(fā)、繼發(fā)損傷區(qū)皮溫比值變化，該方法是檢測交感神經(jīng)功能有無異常、判斷神經(jīng)源性炎癥有無發(fā)生的定性和定量方法，建議積極使用。

(6) 腦功能磁共振成像 (fMRI)：檢查腦內(nèi)核團(tuán)興奮與抑制灶位置、面積和動(dòng)態(tài)變化（視條件許可做，不做硬性要求）。

治療方案

(1) 口服藥物：口服藥物是治療的基礎(chǔ)，長期使用可以輔助介入治療，鞏固療效并控制病情。常用藥物有：甲鈷胺 0.5 mg，3 次 /d; 阿米替林 12. 5-50.0 mg，每晚 1 次；洛索洛芬鈉 60 mg，3 次 /d; 加巴噴丁 200-400 mg，3 次 /d 或普瑞巴林 75-150 mg 2 次 /d；牛痘疫苗致炎提取物（神經(jīng)妥樂平）1-2 片，2 次 /d。近年來國外研究報(bào)道，藥物治療對頑固性 PHN 療效差，建議在明確診斷后盡快配合介入治療控制病情發(fā)展。

(2)患者自控硬膜外腔鎮(zhèn)痛 (PCEA) 技術(shù)：硬膜外腔是介于黃韌帶與硬脊膜之間的潛在間隙，充滿結(jié)締組織、血管、神經(jīng)根和脂肪，鎮(zhèn)痛藥如利多卡因、羅哌卡因或布比卡因等可通過硬膜外腔滲透直接到達(dá)脊髓后角和脊神經(jīng)根，既可作用于脊髓痛相關(guān)神經(jīng)元的突觸前膜通過阻斷電壓依賴性鈉通道 (VGSC) 而減少動(dòng)作電位依賴性突觸前遞質(zhì)釋放，也可作用于突觸后膜通過阻斷 VGSC 而抑制超興奮。如果給予阿片類藥物則可通過激活突觸前和突觸后 G 蛋白偶聯(lián)阿片受體（如 u 受體），再經(jīng)與胞內(nèi) Go/Gi 抑制性蛋白偶聯(lián)，通過調(diào)節(jié) G 蛋白效應(yīng)器，結(jié)果或通過抑制突觸前電壓依賴性鈣通道 (voltage-gated calcium channel，VGCC) 而減少遞質(zhì)的釋放，或通過激活突觸后內(nèi)向整流鉀通道 (inwardly rectifying potassium channel，IRPC) 而引起細(xì)胞超極化達(dá)到快速有效鎮(zhèn)痛的目的。通過 PCEA 也可給予神經(jīng)損傷修復(fù)藥物，利于抗炎、松解黏連和神經(jīng)功能恢復(fù)。該治療需要達(dá)到效應(yīng)的劑量小，不良反應(yīng)小，安全系數(shù)高；而且用藥個(gè)體化，同時(shí)患者參與治療過程。早期的觀察提示，對于病程≤6 個(gè)月的患者，施行 PCEA 技術(shù)治療，約 50% 患者有效；而病程 1-2 年者，僅 30% 有效；病程 >3 年的患者單純采用 PCEA 技術(shù)進(jìn)行治療，效果則不確定，但配合其他方法可以加強(qiáng)療效。臨床根據(jù)皰疹原發(fā)損傷的神經(jīng)節(jié)段實(shí)施連續(xù) PCEA 技術(shù)，穿刺過程中始終保持嚴(yán)格無菌操作，穿刺成功后，最好將導(dǎo)管穿過 8-10 cm 皮下隧道后出皮膚固定，同時(shí)整個(gè) PCEA 治療過程中要適當(dāng)預(yù)防性使用抗生素，加強(qiáng)穿刺點(diǎn)和硬膜外導(dǎo)管出口的清潔，以防止發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)繼發(fā)感染。PCEA 治療藥物參考處方：200 ml 含 0.1% 羅哌卡因，神經(jīng)妥樂平 6 ml，持續(xù)劑量 0.5-3.0 ml/h，單次追加劑量：0. 5-2.O ml，根據(jù)病情連續(xù)使用 1 周左右。

(3)交感神經(jīng)干、后根神經(jīng)節(jié) (dorsal root gangalion，DRG) 三氧 (03) 介入治療：基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究和臨床觀察都已確認(rèn)了交感神經(jīng)系統(tǒng)活化在神經(jīng)病理性疼痛中具有重要作用。研究結(jié)果顯示，交感神經(jīng)系統(tǒng)和軀體感覺神經(jīng)傳人系統(tǒng)之間形成了異常的偶聯(lián)，進(jìn)而形成所謂的交感神經(jīng)依存性疼痛(sympathetic maintained pain, SMP)。臨床上交感神經(jīng)阻滯對大多數(shù)皰疹后神經(jīng)痛患者的疼痛及伴隨癥狀均有緩解作用，應(yīng)該提倡早期應(yīng)用。03 具有很強(qiáng)的抗氧化作用和殺滅細(xì)菌或病毒作用，低濃度 (15-25 ug/ml) 的 03 能夠有效消除 DRG、脊神經(jīng)根和交感神經(jīng)節(jié)周圍的致痛因子和黏連狀態(tài)，促進(jìn)損傷神經(jīng)系統(tǒng)的修復(fù)。一般在實(shí)施 PCEA 第 4-5 天實(shí)施 CT 輔助下準(zhǔn)確定位 03 介入治療，有助于避免或減輕 03 治療后的反跳現(xiàn)象。根據(jù)神經(jīng)損傷范圍選擇 1 次可以治療兩個(gè)節(jié)段，O3 濃度 20 ug/ml，容量：5-6 ml/ 節(jié)段。在實(shí)施 03 介入治療中要注意胸、腰交感神經(jīng)節(jié)解剖定位的差異：胸交感神經(jīng)節(jié)鄰近椎間孔前內(nèi)側(cè)緣，腰交感神經(jīng)節(jié)位于椎體前中 1/3 交界前緣。

(4) 受累節(jié)段脊神經(jīng)脈沖射頻治療：脈沖射頻治療的原理是通過脈沖電刺激改變神經(jīng)系統(tǒng)功能活動(dòng)，即神經(jīng)調(diào)節(jié)治療技術(shù)，它的可控制溫度為 40℃-42℃，對于 PHN 患者因神經(jīng)系統(tǒng)受到損傷而導(dǎo)致的功能紊亂狀態(tài)具有調(diào)節(jié)作用。由于治療過程中該方法不會(huì)損傷神經(jīng)或組織，因此安全系數(shù)比較高，只要正確操作、準(zhǔn)確到位就能夠取得確切的臨床治療效果。

(5) 心理治療：由于長期或劇烈的疼痛和以往治療失敗的經(jīng)歷，絕大部分 PHN 患者伴隨不同程度的焦慮和抑郁（失望、無助感），甚至自殺等精神共病，及時(shí)有效的支持性、解釋性心理治療非常必要，以幫助患者正確了解、面對自己的病情，重新樹立信心。同時(shí)改善患者所處環(huán)境以及特殊的?？菩睦碜o(hù)理等也有助于使患者積極配合上述藥物或介入治療以達(dá)到預(yù)期的臨床治療效果，并且順利進(jìn)入功能康復(fù)階段。

療效評估和隨訪時(shí)限：在完成程序化治療后全面進(jìn)行 PHN 的療效評估，包括上述診斷與評估中 (2)-(6) 項(xiàng)，隨訪期間定期聯(lián)系患者，追蹤療效和復(fù)發(fā)情況。近期療效隨訪期約 6-12 個(gè)月，遠(yuǎn)期隨訪期 3-5 年。

診療時(shí)需要注意的問題

回顧我們 20 多年的 PHN 臨床診療研究資料，絕大多數(shù)患者的年齡 >65 歲，因此治療過程中應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注老年人群生理特點(diǎn)，堅(jiān)持有效、適度和生理功能干擾少的治療原則：(1) 加強(qiáng)患者和醫(yī)護(hù)人員對于神經(jīng)病理性疼痛相關(guān)疾病的認(rèn)識：大部分神經(jīng)病理性疼痛相關(guān)疾病和常見的高血壓、糖尿病一樣需要長期的治療，提醒患者堅(jiān)持治療以降低復(fù)發(fā)率。(2) 臨床醫(yī)師尤其是疼痛科醫(yī)師要重視后遺癥狀的治療：患者原發(fā)皰疹區(qū)域除了疼痛癥狀，還常常伴隨感覺異常（如緊束感、癢、蟻行感、麻刺感等）和不定時(shí)的自發(fā)抽動(dòng)現(xiàn)象，這些后遺癥狀同樣困擾大部分患者。在臨床上單純使用藥物治療往往效果緩慢，但是經(jīng)過持續(xù)性 PCEA、交感神經(jīng)治療或 03 介入治療、脈沖射頻治療后可以明顯緩解癥狀。(3) 對于老年人頑固性 PHN 疼痛治療的同時(shí)要重視合并癥（糖尿病、高血壓和冠心病等）的治療，同時(shí)不提倡使用神經(jīng)損毀治療技術(shù)，特別要注意避免累及或損害運(yùn)動(dòng)神經(jīng)系統(tǒng)。(4) 加強(qiáng)客觀定性和定量評估、持續(xù)隨訪長期療效和治療后的其他變化。

小結(jié)

對于老年頑固性 PHN 患者，臨床醫(yī)師在實(shí)施系統(tǒng)、客觀的檢查和病情評估后根據(jù)患者的具體病情逐步實(shí)施科學(xué)、規(guī)范的程序化治療方案，即藥物聯(lián)合 PCEA-03 介入一高頻短時(shí)脈沖刺激頑固性帶狀皰疹后神經(jīng)痛綜合療法。

該綜合方法旨在快速控制劇烈爆發(fā)痛和自發(fā)痛；有效控制痛敏和異常痛敏（痛覺超敏）現(xiàn)象和神經(jīng)損傷區(qū)域。其長效機(jī)制可能與消除神經(jīng)源性炎癥、控制外周敏化和中樞敏化程度、促進(jìn)損傷神經(jīng)的修復(fù)過程等有關(guān)，深入研究其作用機(jī)理將有助于優(yōu)化該方法并增進(jìn)療效、降低復(fù)發(fā)率。