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ICU患者肺部感染與抗生素的使用

ICU患者患有肺部感染與一般社區(qū)獲得性肺炎相比,有較高可能為革蘭陰性桿菌或金葡菌等定植菌和多重耐藥（MDR）病原菌感染。入院4天內(nèi)發(fā)生的肺部感染多由對(duì)抗菌藥較敏感的細(xì)菌引起，為早發(fā)者，患者預(yù)后較好；入院5天后發(fā)生的，多由MDR病原菌引起，為晚發(fā)者，患者病死率較高；若患者入院前曾使用過抗生素或入院前90天內(nèi)曾住院，則極大可能為定植菌或MDR病原菌感染，處理同晚發(fā)者。

治療：醫(yī)院獲得性肺炎(HAP)，呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎(VAP)，醫(yī)療保健相關(guān)性肺炎（HCAP)。

每例患者均應(yīng)拍攝X胸片，所有疑似患者均應(yīng)行血培養(yǎng)。但陽性結(jié)果不能確定為肺部感染或其它部位感染。下呼吸道分泌物定量培養(yǎng)可明確肺炎診斷及病原菌。所有患者在抗菌藥物使用前均應(yīng)收集下呼吸道分泌物做培養(yǎng)。留前先漱口，做深咳嗽留膿性痰送檢，連續(xù)送檢2-3次，痰標(biāo)本在半小時(shí)內(nèi)送檢。痰培養(yǎng)出病原菌，經(jīng)支氣管鏡或者氣管吸引物病原菌濃度》 或》10⁵ cfu／ml，防污染毛刷標(biāo)本濃度》 或者》10³ cfu/ml，有重要診斷意義。醫(yī)院獲得性肺炎尤其是機(jī)械通氣患者的痰標(biāo)本病原學(xué)檢查存在的問題不是假陰性，而是假陽性。培養(yǎng)結(jié)果意義的判斷需參考細(xì)菌濃度。

延遲初始適當(dāng)抗菌藥物治療將增加患者病死率。原則上所有患者開始治療時(shí)都應(yīng)靜脈給藥，霧化吸入的抗菌效果不可靠，但可作為全身應(yīng)用抗菌藥治療無效的MDR革蘭陰性菌感染的輔助治療之一。

無MDR感染危險(xiǎn)因素、早發(fā)肺部感染的病原菌主要為：肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、甲氧西林敏感的金葡菌、抗菌藥敏感的革蘭陰性桿菌(大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、腸桿菌屬、變形菌屬、黏質(zhì)沙雷菌等)，推薦抗菌藥物主要為：頭孢曲松、左氧氟沙星、莫西沙星、環(huán)丙沙星、氨芐西林一舒巴坦、厄他培南等。需指出的是，耐青霉素的肺炎鏈球菌和MDR肺炎鏈球菌發(fā)生率正在上升，左氧氟沙星、莫西沙星對(duì)其的療效優(yōu)于環(huán)丙沙星。

有MDR感染危險(xiǎn)因素、晚發(fā)的不同嚴(yán)重程度肺部感染的病原菌主要為MDR病原菌，包括銅綠假單胞菌、產(chǎn)ESBL的肺炎克雷伯菌、不動(dòng)桿菌屬、MRSA及嗜肺軍團(tuán)菌。推薦抗菌藥物聯(lián)合治療方案包括：有抗銅綠假單胞菌活性的頭孢菌素類(如頭孢吡肟、頭孢他啶)、或有抗銅綠假單胞菌活性的碳青霉烯類(如亞胺培南，美羅培南)、或b-內(nèi)酰胺類／b-內(nèi)酰胺酶抑制劑(如哌拉西林一他唑巴坦)聯(lián)合有抗銅綠假單胞菌活性的氟喹諾酮類(如環(huán)丙沙星，左氧氟沙星)、或氨基苷類(如阿米卡星，慶大霉素，妥布霉素)。有MRSA危險(xiǎn)因素或當(dāng)?shù)?/span>MRSA發(fā)生率較高，尚需聯(lián)合利奈唑胺或萬古霉素。如肺炎克雷伯菌或不動(dòng)桿菌屬疑為產(chǎn)ESBL菌株，應(yīng)選用碳青霉烯類；如為嗜肺軍團(tuán)菌，聯(lián)合用藥方案中應(yīng)包括大環(huán)內(nèi)酯類，或氟喹諾酮類，而不用氨基苷類。

最初的超廣譜經(jīng)驗(yàn)治療48—72小時(shí)后，即應(yīng)根據(jù)患者的反應(yīng)和檢出菌及藥敏試驗(yàn)改用目標(biāo)治療。對(duì)MSSA可選用苯唑西林、氯唑西林、頭孢唑啉、頭孢呋辛或新氟喹諾酮類；對(duì)MRSA選萬古霉素、替考拉寧或利奈唑酮；對(duì)腸桿菌科細(xì)菌選第二、三代頭孢菌素、氨曲南、氟喹諾酮類，單用或聯(lián)合氨基糖苷類；對(duì)產(chǎn)ESBLs菌株選用亞胺培南、美羅培南、b-內(nèi)酰胺類／b-內(nèi)酰胺酶抑制劑、頭孢西丁等；對(duì)產(chǎn)Bush型酶者選用碳青酶烯類或頭孢吡肟(產(chǎn)酶量低時(shí))；對(duì)不動(dòng)桿菌可選亞胺培南、頭孢哌酮／舒巴坦等，均可與氟喹諾酮類聯(lián)用。厭氧菌可選青霉素類聯(lián)合甲硝唑或替硝唑，或頭霉素類(頭孢西丁、頭孢美唑、拉氧頭孢)。對(duì)嗜肺軍團(tuán)菌應(yīng)選用大環(huán)內(nèi)酯類(阿奇霉素、紅霉素等)或氟喹諾酮類。

青霉素類、頭孢菌素類和其他β內(nèi)酰胺類、紅霉素、克林霉素等消除半衰期短者，應(yīng)一日多次給藥。氟喹諾酮類、氨基糖苷類等可一日給藥一次(重癥感染者例外)。一般宜用至體溫正常、癥狀消退后72～96小時(shí)。

特殊病原菌的治療：

金黃色葡萄球菌 （MSSA） 首選：苯唑西林或氯唑西林單用或聯(lián)合利福平、慶大霉素；替代：頭孢唑啉或頭孢呋辛、克林霉素、復(fù)方磺胺甲唑、氟喹諾酮類。MRSA 首選：去甲萬古霉素單用或聯(lián)合利福平或奈替米星；替代（須經(jīng)體外藥敏試驗(yàn)）：氟喹諾酮類、碳青霉烯類或壁霉素。

腸桿菌科（大腸桿菌、克雷伯桿菌、變形桿菌、腸桿菌屬等）首選：第二、三代頭孢菌素聯(lián)合氨基糖苷（參考藥敏試驗(yàn)可以單用)。替代：氟喹諾酮類、氨曲南、亞胺培南、β內(nèi)酰胺類/β內(nèi)酰胺酶抑制劑。

流感嗜血桿菌 首選：第二、三代頭孢菌素、新大環(huán)內(nèi)酯類、復(fù)方磺胺甲唑、氟喹諾酮類。替代：β內(nèi)酰胺類/β內(nèi)酰胺酶抑制劑（氨芐西林/舒巴坦鈉、阿莫西林/克拉維酸）。

銅綠假單胞菌感染推薦聯(lián)合用藥，在應(yīng)用b-內(nèi)酰胺類抗生素治療銅綠假單胞菌肺炎時(shí)，可短期(5 d)聯(lián)合氨基苷類抗生素治療。首選：氨基糖苷類、抗假單胞菌β內(nèi)酰胺類(如哌拉西林/他佐巴坦、替卡西林/克拉維酸、美洛西林、頭孢他啶、頭孢哌酮/舒巴坦鈉等)及氟喹諾酮類。替代：氨基糖苷類聯(lián)合氨曲南、亞胺培南。推薦使用對(duì)肺炎鏈球菌和假單胞菌有抗菌活性的b-內(nèi)酰胺類(哌拉西林-三唑巴坦、頭孢吡肟、亞胺培南或美羅培南) 環(huán)丙沙星或左氧氟沙星(750mg)，或者上述b-內(nèi)酰胺類 一種氨基糖苷類十阿齊霉素，或者上述b-內(nèi)酰胺類(如果患者對(duì)青霉素過敏，可采用胺曲南替代) 一種氨基糖苷類 一種對(duì)肺炎鏈球菌有抗菌活性的氟喹諾酮類。

對(duì)于不動(dòng)桿菌屬細(xì)菌最具抗菌活性的是碳青霉烯類、舒巴坦、多黏菌素B和多黏菌素E，耐碳青霉烯類的不動(dòng)桿菌屬HAP可用多黏菌素治療。首選：亞胺培南或氟喹諾酮類聯(lián)合阿米卡星或頭孢他啶、頭孢哌酮/舒巴坦鈉。

軍團(tuán)桿菌 首選：紅霉素或聯(lián)合利福平、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星。替代：新大環(huán)內(nèi)酯類聯(lián)合利福平、多西環(huán)素聯(lián)合利福平、氧氟沙星。

厭氧菌 首選：青霉素聯(lián)合甲硝唑、克林霉素、β內(nèi)酰胺類/β內(nèi)酰胺酶抑制劑。替代：替硝唑、氨芐西林、阿莫西林、頭孢西丁。

真菌 首選：氟康唑,酵母菌（新型隱球菌）、酵母樣菌（念珠菌屬）和組織胞漿菌大多對(duì)氟康唑敏感。兩性霉素B抗菌譜最廣，活性最強(qiáng)，但不良反應(yīng)重，當(dāng)感染嚴(yán)重或上述藥物無效時(shí)可選用。替代：5-氟胞嘧啶（念珠菌、隱球菌）；咪康唑（芽生菌屬、組織胞漿菌屬、隱球菌屬、部分念珠菌）；伊曲康唑（曲菌、念珠菌、隱球菌)。

巨細(xì)胞病毒 首選：更昔洛韋單用或聯(lián)合靜脈用免疫球蛋白（IVIG）、或巨細(xì)胞病毒高免疫球蛋白。替代：磷甲酸鈉。

卡氏肺孢子蟲 首選：復(fù)方磺胺甲唑。

如病原菌為產(chǎn)EsBLs（超廣譜β—內(nèi)酰胺酶）的腸桿菌科細(xì)菌，應(yīng)避免單用第三代頭孢菌素，最有效的藥物是碳青霉烯類。

治療MRSA（耐甲氧西林金黃色葡萄球菌）感染首選萬古霉素，利奈唑胺可作為替代藥物。初步資料表明利奈唑胺治療MRsA引起的肺部感染效果更佳。

各類抗菌藥物的適應(yīng)證和注意事項(xiàng)

1.青霉素：青霉素適用于溶血性鏈球菌、肺炎鏈球菌、對(duì)青霉素敏感（不產(chǎn)青霉素酶）金葡菌等革蘭陽性球菌所致的感染，也可用于治療草綠色鏈球菌和腸球菌心內(nèi)膜炎等。廣譜青霉素如哌拉西林、阿洛西林和美洛西林對(duì)革蘭陰性桿菌的抗菌譜較氨芐西林為廣，抗菌作用也增強(qiáng)。除對(duì)部分腸桿菌科細(xì)菌外，對(duì)銅綠假單胞菌亦有良好抗菌作用；適用于腸桿菌科細(xì)菌及銅綠假單胞菌所致的呼吸道感染、尿路感染、膽道感染、腹腔感染、皮膚軟組織感染等。

2.第一代頭孢菌素主要作用于需氧革蘭陽性球菌，僅對(duì)少數(shù)革蘭陰性桿菌有一定抗菌活性；常用的注射劑有頭孢唑林、頭孢噻吩、頭孢拉定等，主要適用于甲氧西林敏感葡萄球菌、溶血性鏈球菌和肺炎鏈球菌所致的上、下呼吸道感染等。

第二代頭孢菌素對(duì)革蘭陽性球菌的活性與第一代相仿或略差，對(duì)部分革蘭陰性桿菌亦具有抗菌活性；注射劑有頭孢呋辛、頭孢替安等，主要用于治療甲氧西林敏感葡萄球菌、鏈球菌屬、肺炎鏈球菌等革蘭陽性球菌，以及流感嗜血桿菌、大腸埃希菌、奇異變形桿菌等中的敏感株所致的呼吸道感染、尿路感染等。用于腹腔感染和盆腔感染時(shí)需與抗厭氧菌藥合用。頭孢呋辛尚可用于對(duì)磺胺藥、青霉素或氨芐西林耐藥的腦膜炎球菌、流感嗜血桿菌所致腦膜炎的治療。

第三代頭孢菌素對(duì)腸桿菌科細(xì)菌等革蘭陰性桿菌具有強(qiáng)大抗菌作用，頭孢他啶和頭孢哌酮除腸桿菌科細(xì)菌外對(duì)銅綠假單胞菌亦具高度抗菌活性；注射品種有頭孢噻肟、頭孢曲松、頭孢他啶、頭孢哌酮等，適用于敏感腸桿菌科細(xì)菌等革蘭陰性桿菌所致嚴(yán)重感染，治療腹腔、盆腔感染時(shí)需與抗厭氧菌藥如甲硝唑合用。本類藥物對(duì)化膿性鏈球菌、肺炎鏈球菌、甲氧西林敏感葡萄球菌所致的各種感染亦有效，但并非首選用藥。頭孢他啶、頭孢哌酮（頭孢哌酮可導(dǎo)致低凝血酶原血癥或出血，合用維生素K可預(yù)防出血）。

第四代頭孢菌素常用者為頭孢吡肟，它對(duì)腸桿菌科細(xì)菌作用與第三代頭孢菌素大致相仿，其中對(duì)陰溝腸桿菌、產(chǎn)氣腸桿菌、檸檬酸菌屬等的部分菌株作用優(yōu)于第三代頭孢菌素，對(duì)銅綠假單胞菌的作用與頭孢他啶相仿，對(duì)金葡菌等的作用較第三代頭孢菌素略強(qiáng)。

所有頭孢菌素類對(duì)甲氧西林耐藥葡萄球菌和腸球菌屬抗菌作用均差，故不宜選用于治療上述細(xì)菌所致感染。

3.3. 碳青霉烯類抗生素有亞胺培南/西司他丁、美羅培南和帕尼培南/倍他米隆。碳青霉烯類抗生素對(duì)各種革蘭陽性球菌、革蘭陰性桿菌（包括銅綠假單胞菌）和多數(shù)厭氧菌具強(qiáng)大抗菌活性，對(duì)多數(shù)β內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定，但對(duì)甲氧西林耐藥葡萄球菌和嗜麥芽窄食單胞菌等抗菌作用差。適用于多重耐藥但對(duì)本類藥物敏感的需氧革蘭陰性桿菌所致嚴(yán)重感染，包括由肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌、陰溝腸桿菌、檸檬酸菌屬、粘質(zhì)沙雷菌等腸桿菌科細(xì)菌、銅綠假單胞菌、不動(dòng)桿菌屬等細(xì)菌所致感染等；用于銅綠假單胞菌所致感染時(shí)，需注意在療程中某些菌株可出現(xiàn)耐藥；脆弱擬桿菌等厭氧菌與需氧菌混合感染的重癥患者；病原菌尚未查明的免疫缺陷患者中重癥感染的經(jīng)驗(yàn)治療。

亞胺培南/西司他丁可能引起癲癇、肌陣攣、意識(shí)障礙等嚴(yán)重中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，故不適用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染。美羅培南、帕尼培南-倍他米隆則除上述適應(yīng)證外，尚可用于年齡在3個(gè)月以上的細(xì)菌性腦膜炎患者。

4. b-內(nèi)酰胺類／b-內(nèi)酰胺酶抑制劑目前臨床應(yīng)用者有阿莫西林/克拉維酸、替卡西林/克拉維酸、氨芐西林/舒巴坦、頭孢哌酮-舒巴坦和哌拉西林-三唑巴坦。適用于因產(chǎn)β內(nèi)酰胺酶而對(duì)β內(nèi)酰胺類藥物耐藥的細(xì)菌感染，但不推薦用于對(duì)復(fù)方制劑中抗生素敏感的細(xì)菌感染和非產(chǎn)β內(nèi)酰胺酶的耐藥菌感染。頭孢哌酮/舒巴坦、替卡西林/克拉維酸和哌拉西林/三唑巴坦僅供靜脈使用，適用于產(chǎn)β內(nèi)酰胺酶的大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌等腸桿菌科細(xì)菌、銅綠假單胞菌和擬桿菌屬等厭氧菌所致的各種嚴(yán)重感染。

5．氨基糖苷類抗生素主要有：對(duì)銅綠假單胞菌無作用者，如鏈霉素、卡那霉素、核糖霉素。對(duì)腸桿菌科細(xì)菌和銅綠假單胞菌等革蘭陰性桿菌具強(qiáng)大抗菌活性，對(duì)葡萄球菌屬亦有良好作用者，如慶大霉素、妥布霉素、奈替米星、阿米卡星、異帕米星、小諾米星、依替米星。適用于中、重度腸桿菌科細(xì)菌等革蘭陰性桿菌感染；中、重度銅綠假單胞菌感染。治療此類感染常需與具有抗銅綠假單胞菌作用的β內(nèi)酰胺類或其他抗生素聯(lián)合應(yīng)用；嚴(yán)重葡萄球菌或腸球菌感染治療的聯(lián)合用藥之一(非首選)。所有氨基糖苷類藥物對(duì)肺炎鏈球菌、溶血性鏈球菌的抗菌作用均差，又有明顯的耳、腎毒性，因此本類藥物不宜用于單純性上、下尿路感染初發(fā)病例的治療。

3.6. 林可霉素類包括林可霉素及克林霉素，林可霉素適用于敏感肺炎鏈球菌、其他鏈球菌屬（腸球菌屬除外）及甲氧西林敏感金葡菌所致的各種感染?？肆置顾剡m用于厭氧菌、肺炎鏈球菌、其他鏈球菌屬（腸球菌屬除外）及敏感金葡菌所致的下呼吸道感染和皮膚軟組織感染；并常與其他抗菌藥物聯(lián)合用于腹腔感染及盆腔感染。

7.萬古霉素和去甲萬古霉素屬糖肽類抗生素。萬古霉素及去甲萬古霉素適用于耐藥革蘭陽性菌所致的嚴(yán)重感染，特別是甲氧西林耐藥金葡菌（MRSA）或甲氧西林耐藥凝固酶陰性葡萄球菌（MRCNS）、腸球菌屬及耐青霉素肺炎鏈球菌所致感染；也可用于對(duì)青霉素類過敏患者的嚴(yán)重革蘭陽性菌感染。粒細(xì)胞缺乏癥高度懷疑革蘭陽性菌感染的患者。

2.8. 磷霉素鈉注射劑：可用于治療敏感金葡菌、凝固酶陰性葡萄球菌(包括甲氧西林敏感及耐藥株)和鏈球菌屬、流感嗜血桿菌、腸桿菌科細(xì)菌和銅綠假單胞菌所致呼吸道感染、尿路感染、皮膚軟組織感染等。治療嚴(yán)重感染時(shí)需加大治療劑量并常須與其他抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用，如治療甲氧西林耐藥金葡菌重癥感染時(shí)與萬古霉素或去甲萬古霉素聯(lián)合。

6.9. 氟喹諾酮類，有諾氟沙星、依諾沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星等。環(huán)丙沙星、氧氟沙星等主要適用于肺炎克雷伯菌、腸桿菌屬、假單胞菌屬等革蘭陰性桿菌所致的下呼吸道感染。左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星等可用于肺炎鏈球菌和溶血性鏈球菌所致的急性咽炎和扁桃體炎、中耳炎等，及肺炎鏈球菌、支原體、衣原體等所致社區(qū)獲得性肺炎，此外亦可用于革蘭陰性桿菌所致下呼吸道感染。傷寒沙門菌感染在成人患者中本類藥物可作為首選。本類藥物偶可引起抽搐、癲癇、神志改變、視力損害等嚴(yán)重中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，在腎功能減退或有中樞神經(jīng)系統(tǒng)基礎(chǔ)疾病的患者中易發(fā)生，因此本類藥物不宜用于有癲癇或其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)基礎(chǔ)疾病的患者。

2.10. 呋喃類藥物包括呋喃妥因、呋喃唑酮和呋喃西林。多用于急性單純性膀胱炎，尿路感染，腸道感染等。

預(yù)防：

1.插管與機(jī)械通氣 盡量減少侵入性管道的留置，如胃腸道管，氣管插管等。應(yīng)盡可能避免插管及反復(fù)插管，必須插管時(shí)應(yīng)盡可能采用無創(chuàng)方式，進(jìn)口插管優(yōu)于經(jīng)鼻插管，水囊壓力20cm水柱以上，防止水囊周圍的病原菌漏入下呼吸道，及時(shí)清除呼吸肌循環(huán)中的冷凝劑，加速脫機(jī)。

2.誤吸，體位與腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng) 應(yīng)采取半坐位而不是仰臥位可減少誤吸，腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)者尤其如此；腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)優(yōu)于腸外營(yíng)養(yǎng)，預(yù)防小腸粘膜纖毛萎縮，減少細(xì)菌定植轉(zhuǎn)移。

3.口服抗菌藥及局部用藥 常規(guī)無需口服用藥，應(yīng)盡量避免局部用藥，易引起過敏反應(yīng)或?qū)е履退幘a(chǎn)生。

4.無菌操作 診療器械特別是呼吸治療器械嚴(yán)格消毒，滅菌，切實(shí)執(zhí)行無菌操作制度。醫(yī)護(hù)人員洗手是減少和防止交叉感染的最簡(jiǎn)便和有效措施之一。

5.鎮(zhèn)靜劑 應(yīng)盡可能避免使用麻痹性藥物，并盡可能較少使用鎮(zhèn)靜劑。

6.應(yīng)激性出血的預(yù)防，輸血及高血糖硫糖鋁可減少醫(yī)院獲得性肺炎的發(fā)生，但消化道大出血的發(fā)生率較高；有輸血指征者，輸注紅細(xì)胞可能減少醫(yī)院獲得性肺炎的發(fā)生；大劑量胰島素治療，使血糖維持在4.5-6.0mmol/l能較少ICU患者發(fā)生醫(yī)院血流感染的概率，肺炎發(fā)生率及病死率，縮短其通氣治療時(shí)間及入住ICU時(shí)間。