(一) 物料系統(tǒng)

無菌藥品生產中，每個物料（原輔料、注射用水、直接接觸藥品的包裝材料）的質量屬性均與最終產品的關鍵質量屬性相關。應檢查企業(yè)生產用物料接收、待驗、取樣、檢驗、放行、儲存、發(fā)放和使用的程序，確認其適用性。取樣的要求參見《藥品生產質量管理規(guī)范（2010年修訂）》取樣附錄。物料系統(tǒng)檢查應重點關注無菌和/或無熱原的外購物料。

無菌產品物料管理系統(tǒng)特別關注的方面包括：

1、水系統(tǒng)

在許多無菌產品中注射用水是組成成分。注射用水也被用于設備和膠塞的除熱原（或內毒素）和清潔操作。

(1)觀察和了解制水系統(tǒng)與分配系統(tǒng)的要素。

(2)評估水系統(tǒng)竣工圖，檢查泄漏、管道坡度（通過軸測圖和坡度角度的檢查）、死角、分配系統(tǒng)中非衛(wèi)生配件等。

(3)評估如何建立微生物警戒限度和糾偏限度。

(4)評估取樣點、程序、頻次和所作的檢測。

(5)檢查關鍵設備預防性維護和校準程序，包括計劃和設備更新程序。

(6)檢查原始數(shù)據(jù)，確認上述工作已按照程序完成。

(7)檢查和觀察水系統(tǒng)常規(guī)監(jiān)測（在線TOC和電導率）。

(8)檢查化學、微生物和細菌內毒素測試的趨勢數(shù)據(jù)。

(9)檢查對處于警戒和糾偏限度或以上結果的調查。

2、純蒸汽

純蒸汽主要用于濕熱滅菌和其他工藝，如設備和管道的滅菌，直接與設備或物品表面接觸，或者接觸到可能影響產品質量的其他物品。純蒸汽冷凝時要滿足注射用水的要求，同時還要監(jiān)測不凝氣體、過熱值、干燥值等項目。

3、工藝用氣

工藝用氣和相關設備的控制可以結合設施和設備系統(tǒng)開展檢查。應特別注意工藝用氣終端過濾步驟的控制和過濾器完整性測試，包括用于保護產品的惰性氣體。

4、物料

應當盡可能減少物料的微生物污染程度。必要時，物料的質量標準中應當包括微生物限度、細菌內毒素或熱原檢查項目。

(1)免洗膠塞

使用免洗膠塞的制劑生產商，應對膠塞供應商進行嚴格審計，并在內控質量標準中增加內毒素和可見異物檢查項目。

(2)物料的微生物和細菌內毒素檢測

評估企業(yè)物料管理系統(tǒng)，確定是否建立進行微生物或細菌內毒素測試的標準及標準的合理性。審查檢測數(shù)據(jù)以確認物料是否符合標準。如果不符合標準，確認是否實施調查確定原因并執(zhí)行糾正措施。

(3)直接接觸藥品的包裝材料的標準確認

直接接觸藥品的包裝材料其物理化學屬性對最終產品的無菌性和穩(wěn)定性至關重要。有些直接接觸藥品的包裝材料看似相似（顏色和尺寸），但系不同的材料制成或者進行了不同的表面處理，如膠塞硅化和I型玻璃硫化銨處理。因此。應檢查企業(yè)相關的評價程序，以保證直接接觸藥品的包裝材料始終符合相應的標準。

直接接觸藥品的包裝材料配套完整性對無菌產品至關重要，所以還應檢查企業(yè)是否通過檢測核實直接接觸藥品的包裝材料的材質和規(guī)格尺寸正確性。

(4)直接接觸藥品的包裝材料完整性

容器-密封件的密封不嚴會導致產品污染。因此，直接接觸藥品的包裝材料的完整性是保證產品在運輸、儲存和使用時保持無菌的關鍵。評價所有無菌產品直接接觸藥品的包裝材料完整性的測試和研究，應至少包括：

①檢查所有來貨的容器-密封件組件是否符合標準，包括規(guī)格尺寸。

②確認相應的研究工作充分模擬滅菌工藝條件，包括處理和儲存中的最差條件。

③確認驗證測試時采用了恰當?shù)臉悠?。比如，對于最終滅菌產品，選擇的測試樣品應經(jīng)過了規(guī)定的最多滅菌次數(shù)。

④測試的靈敏度有詳細說明。

⑤應通過驗證證明容器-密封件完整性，并作為穩(wěn)定性考察計劃一部分（可以無菌測試代替），且應覆蓋產品的有效期。

(5) 物料傳遞

直接接觸產品的包裝材料在清洗、滅菌和使用的傳遞過程中，應遵循最簡路線。直接接觸產品的包裝材料傳遞過程中的包裝應密封，保存方式應避免二次污染。物料的傳遞過程必須關注傳遞方式以防止二次污染，比如：按規(guī)定運轉流程傳遞、包裝方式及相應的措施、可貯存的時間等。

5.中藥注射劑的原料

中藥注射劑主要原料是中藥材，所需的原藥材應由企業(yè)自行采購并加工處理。中藥材質量的優(yōu)劣直接影響到中藥注射劑的質量，因此對中藥材采購、儲存、加工、提取等環(huán)節(jié)均應進行嚴格控制。檢查時應主要關注以下方面：

(1) 中藥材采購：

中藥注射劑應盡可能采用規(guī)范化生產的中藥材，應明確基原，與注冊時保持一致。中藥材產地應保持相對穩(wěn)定，對購進的中藥材應重新編制批號。比如，購進的不同產地、采收時間、采集部位、藥材等級、藥材外形、規(guī)格、包裝等的中藥材，均應分別編制批號。

(2)中藥材驗收與檢驗

應由具有符合相應資質的人員負責中藥材驗收及檢驗。購進中藥材應按《中國藥典》進行檢驗，并增加相應的指紋圖譜檢測項目，以確保中藥注射劑使用的中藥材質量均一、穩(wěn)定。

(3)中藥材儲存

應按照中藥材儲存條件進行儲存，制定合理的儲存期限，以保證中藥材質量符合質量標準要求。在庫中藥材定期養(yǎng)護，盡量不采取化學方法如藥劑熏蒸等進行處理。

(4)投料提取

中藥材應按工藝規(guī)程規(guī)定的凈制方法進行處理，提取用水應采用純化水。提取、藥液儲存、濃縮應在密閉系統(tǒng)中操作。提取物關鍵精制工序精、干、包潔凈級別不得低于D級潔凈級別。

(5)過程監(jiān)控

企業(yè)應監(jiān)測提取物微生物負荷、細菌內毒素水平并有相應的控制措施。

(四) 生產系統(tǒng)

無菌藥品質量保證的重點在于微生物、細菌內毒素和微粒的污染控制，同時也需要關注混淆和交叉污染。采用基于風險的檢查方法，檢查無菌藥品生產系統(tǒng)時應重點關注無菌保證的充分性、內毒素控制，以及微粒的污染控制水平。

1、現(xiàn)場檢查要點

采用無菌工藝生產的無菌藥品，其無菌保證水平取決于生產操作的整體設計。操作造成的污染風險是評價無菌生產工藝操作充分性的關鍵部分?，F(xiàn)場檢查時應仔細觀察以下內容：

(1)無菌技術的充分性；

(2)潔凈室內人員行為和操作；

(3)無菌操作前和過程中人員與物料的移動；

(4)無菌生產工藝的穩(wěn)定性；

(5)消毒操作。

具體而言，檢查必須包括實時觀察高風險的操作，包括但不限于以下內容：

(1)灌裝線的組裝，特別是難以組裝的生產線（如粉針劑灌裝線）以及需要多次無菌組裝的生產線或者沒有在線滅菌的生產線；

(2)生產線和房間的清潔與消毒，應保證所有難以接觸的表面已正確清潔和消毒；

(3)關鍵接觸表面的保護措施應保證其滅菌后和整個操作過程的無菌；

(4)潔凈室內的無菌操作行為，包括設備故障和停機的處理；

(5)人員更衣技術、衣服完整性是否嚴格執(zhí)行了相關SOP；

(6)人流對環(huán)境微生物控制的影響，包括無菌操作間的人員數(shù)量及其活動；

(7)物流對環(huán)境微生物控制的影響，如物料是否未經(jīng)消毒從低級別潔凈區(qū)轉移至高級別潔凈區(qū)；

(8)灌裝操作，特別是干預行為的性質和頻次（培養(yǎng)基模擬灌裝也應涵蓋干預操作），以及裝區(qū)的整體情況：

①相關的突發(fā)事件干預（如操作人員試圖在操作過程中更換灌裝泵）；

②組裝非在線滅菌的無菌過濾裝置的操作；

③凍干工藝中半加塞瓶的處理（轉運、貯存、裝載）。凍干產品需要注意的是無菌產品小瓶在凍干工藝完成前壓塞并不是密封的。無菌產品在灌裝、半加塞、轉運、裝載凍干機和凍干循環(huán)過程中都暴露在環(huán)境中。完整的加塞通常發(fā)生在凍干循環(huán)完成后的凍干箱內。這些操作都必須在A級環(huán)境下完成；

④滅菌前準備（清潔、包裝方式是否能在起到保護作用的同時，仍允許熱力穿透。滅菌工藝驗證應包含確定的裝載方式，其中包裝方式是裝載方式的一部分）；

⑤環(huán)境監(jiān)測（盡管監(jiān)控程序屬于實驗室系統(tǒng)，檢查時還應該觀察實際監(jiān)控操作，關注取樣點的合理性）；

⑥落塞、壓塞、封口操作是否適當，軋蓋（鋁蓋）操作是否在合適級別背景下的A級送風環(huán)境中進行。

2、生產系統(tǒng)檢查中的關鍵點：

(1)人員（更衣、培訓、無菌技術）

操作人員穿著的衣服及防護設施的類型應與工作區(qū)域相適應。應有詳細的書面程序描述每個生產區(qū)域的更衣要求。凡在潔凈區(qū)工作的人員（包括清潔工和設備維修工）應定期培訓，培訓的內容應包括更衣方法和無菌生產技術（無菌生產工藝），以保證無菌藥品的操作符合要求。具體檢查以下內容：

①對于無菌生產工藝，確認潔凈服（通常包括口罩，頭套，防護眼鏡，手套，和靴子）是否經(jīng)過滅菌并且使用無顆粒脫落性材質。保證衣服覆蓋所有皮膚，頭發(fā)和面部毛發(fā)。

②傳入的無菌潔凈服/外衣的接受標準及確認方式。

③生產企業(yè)是否建立控制區(qū)操作人員培訓程序，培訓內容是否包括更衣方法和潔凈區(qū)操作規(guī)范，對無菌生產工藝的操作人員的培訓是否包括無菌生產技術，特別是組裝和操作無菌生產線的人員。是否按規(guī)定執(zhí)行。

④是否建立進入關鍵區(qū)域人員的確認和再確認相關程序，并按規(guī)定執(zhí)行，如進行無菌灌裝操作的人員，必須參加培養(yǎng)基模擬灌裝試驗并經(jīng)過批準。

⑤是否建立人員監(jiān)控程序并按規(guī)定執(zhí)行，是否對監(jiān)控數(shù)據(jù)進行記錄以便于發(fā)現(xiàn)不良趨勢時采取措施。

⑥通過觀察無菌生產操作，評價員工的無菌操作技能。

⑦確認培訓是否持續(xù)進行。

(2)培養(yǎng)基模擬灌裝

培養(yǎng)基模擬灌裝通常用于驗證無菌生產工藝。所有的培養(yǎng)基模擬灌裝應盡可能模擬生產操作，應綜合考慮生產線上所有的潛在污染源，包括所有對無菌結果有影響的關鍵操作，及生產中可能出現(xiàn)的各種干預和最差條件。具體檢查以下內容：

①確認是否有完整的批記錄、環(huán)境監(jiān)測記錄等書面記錄支持培養(yǎng)基模擬灌裝試驗。將實際觀察到的操作和培養(yǎng)基模擬灌裝批記錄顯示的操作進行比較，檢查培養(yǎng)基模擬灌裝是否代表實際生產操作。

培養(yǎng)基模擬灌裝試驗應包括凍干過程（如有），執(zhí)行該工序模擬時，不應將產品冷凍。

采用無菌生產工藝進行的配制工序，也應包含在模擬灌裝試驗中。

企業(yè)如有培養(yǎng)基模擬灌裝的影像資料，應審核是否涵蓋全過程。

②確認培養(yǎng)基模擬灌裝試驗的執(zhí)行頻次是否符合要求。培養(yǎng)基模擬灌裝試驗的首次驗證，每班次應當連續(xù)進行3次合格試驗。非首次驗證，培養(yǎng)基模擬灌裝試驗應按照生產工藝每班次半年進行一次，每次至少一批。每班代表性活動和干預應包括在每半年的培養(yǎng)基模擬灌裝程序內。確認完成的培養(yǎng)基模擬灌裝試驗是否能支持所有生產工藝及所有類型容器的無菌灌裝。

③確認培養(yǎng)基模擬灌裝容器的數(shù)量應當足以保證評價的有效性。批量較小的產品，培養(yǎng)基模擬灌裝的數(shù)量應當至少等于產品的批量。

④確認空氣凈化系統(tǒng)、設備、生產工藝及人員重大變更后，是否重新進行培養(yǎng)基模擬灌裝試驗。

⑤確認模擬灌裝數(shù)量和培養(yǎng)數(shù)量的平衡情況。

⑥確認在灌裝中和灌裝后被丟棄的所有不合格產品都有合理的、明確的理由（如膠塞缺失，鋁蓋缺失）。

⑦確認培養(yǎng)后發(fā)現(xiàn)破裂和泄漏的產品已調查、計數(shù)，所有不合格品都有合適的理由（如是否有明確、合理的原因造成產品不合格）。

⑧培養(yǎng)后產品的檢查方法應經(jīng)過確認，檢驗操作人員應是從事微生物檢驗的專業(yè)人員。如果不是專業(yè)人員，應確認質量部門是否監(jiān)督檢查，從事檢查的操作人員是否接受過微生物專業(yè)人員的相關培訓；

⑨模擬灌裝時間。

對于無菌原料藥培養(yǎng)基模擬灌裝試驗而言，欲證明其生產過程可以達到無菌保證水平的要求，必須執(zhí)行培養(yǎng)基模擬灌裝試驗，其具體的驗證方法如工序起止點、模擬介質的選擇等可以結合無菌原料藥相應的生產特點進行設計。

無菌原料藥驗證批量，應以滿足模擬介質或者培養(yǎng)基可以接觸到被模擬設備的全部內表面以及足夠分裝不少于正常生產批量的包裝數(shù)量為依據(jù)設定。實際模擬時還需考慮到介質的溶解性能等因素來確定批次量。

(3)除菌過濾（無菌生產工藝）具體審核以下內容：

①確認生產中使用的過濾器與驗證研究時是一致的；

②確認實際操作參數(shù)和允許的極值在驗證時已覆蓋；

③確定每個產品的除菌過濾驗證已完成；

④觀察過濾器完整性測試，確認按照程序執(zhí)行；

⑤檢查任何完整性測試失敗的調查；

⑥檢查是否建立產品除菌過濾的總時間，以防止微生物穿過過濾器。這個時間限制也可以防止上游微生物負荷量或是內毒素負荷量的增加。如果除菌過濾器多次使用，應該確定其最多使用次數(shù)，并有合理解釋。

(4)最終滅菌

①確認使用何種類型的滅菌工藝（殘存概率法或過度殺滅法）；

②檢查代表性產品最終滅菌的驗證/再驗證/或階段性評價；

③對于選定的產品，確認生產中使用的參數(shù)和裝載方式與驗證的一致性；

④確定滅菌循環(huán)如何被記錄、監(jiān)測和審閱；

⑤檢查滅菌操作中的偏差或異常數(shù)據(jù)，這些情況可能表明工藝性能的不一致性。

(5)直接接觸藥品的包裝材料和工藝設備的滅菌和除熱原，具體審核以下內容：

①直接接觸藥品的包裝材料、無菌生產中與無菌產品或組件接觸設備的滅菌和除熱原工藝驗證/再驗證；

②檢查企業(yè)每個裝載是否符合驗證參數(shù)（裝載方式，循環(huán)參數(shù)）；

③所購買的沒有預滅菌或預硅化的膠塞可能需要在使用前除熱原和硅化。熱原可以通過用注射用水反復沖洗去除。驗證需要能證明成功降低3個log值的細菌內毒素。當企業(yè)自己進行膠塞硅化操作時，應驗證清洗后的硅油量能符合預定的接受標準；

④使用清潔蒸汽滅菌膠塞。確認用于滅菌的清潔蒸汽是可接受的并且檢測過內毒素含量；

⑤檢查相關操作和規(guī)程，確定企業(yè)是否需要再驗證滅菌和去熱原工藝；

⑥檢查變更控制程序；

⑦確認是否進行過重復處理；

⑧評價微生物負荷水平：評估企業(yè)對工藝過程中微生物負荷的了解（如，外購的直接接觸產品的包裝材料），并且確認企業(yè)是否已充分驗證了清洗、干燥和滅菌的間隔時間以及滅菌至使用的間隔時間。取樣點（生產線上的位置）的確定和取樣方法應基于產品質量風險的評價。

(6)凍干工藝具體檢查以下內容：

①檢查產品凍干工藝的驗證；

②檢查產品是否符合凍干工藝關鍵參數(shù)；

③檢查凍干機產品裝載區(qū)和卸載區(qū)日常環(huán)境監(jiān)測情況。對執(zhí)行裝載和卸載的操作人員的監(jiān)控情況；

④觀察半加塞小瓶的轉運和裝載入凍干箱的操作，核實這些操作是否在A級潔凈區(qū)下進行，是否應用恰當?shù)臒o菌技術。

(7)軋蓋（西林瓶密封）

①軋蓋前的產品視為處于未完全密封狀態(tài)。西林瓶的密封直到軋蓋才算完成。

②應確認軋蓋操作環(huán)境是否符合要求。（根據(jù)已壓塞產品的密封性、軋蓋設備的設計、鋁蓋的特性等因素，軋蓋操作可選擇在C級或D級背景下的A級送風環(huán)境中進行。A級送風環(huán)境應當至少符合A級區(qū)的靜態(tài)要求）

③應觀察企業(yè)對軋蓋前加塞情況的檢查及相關處理措施，在C級或D級背景下的A級送風環(huán)境中進行軋蓋的，如加塞檢查不合格應予以剔除。

(8)燈檢

注射劑產品應100%燈檢。燈檢缺陷包括：破裂，可見異物和其他缺陷。具體應檢查以下內容:

①確認企業(yè)有書面程序明確定義了從批產品中需剔除的不合格產品，以及不合格產品超出預定水平時需采取的措施；

②應定義缺陷產品的種類。每批產品檢查結果應該和建立的糾偏限度比較；

③評價預定糾偏限度的適用性和合理性；

④評價企業(yè)對不合格品原因的調查，包括破裂和可見異物的不合格品；

⑤觀察燈檢過程；

⑥評價燈檢書面程序的充分性；

⑦按照建立的程序評價人員資質確認和再確認及設備確認情況（包括資質確認中參考樣品的使用）。

如果使用人工系統(tǒng)，確認人員是否經(jīng)過培訓和資質確認以保證能夠在實際或模擬生產條件下識別并剔除不合格品。

如果使用自動或半自動系統(tǒng)，確認用于所有需檢查產品類型（如，無色瓶，棕色瓶，色水，懸浮液）的設備已完成確認且軟件程序或設備參數(shù)已經(jīng)過驗證。如果設備是自動控制計算機化系統(tǒng)，需對該系統(tǒng)進行評估和驗證。

⑧評價企業(yè)取樣和檢查已燈檢產品的程序，評價燈檢的有效性以及達到不合格限度時需采取的行動。

(9)工藝時間限制具體檢查以下內容：

①檢查是否建立不同生產環(huán)節(jié)時間限制的規(guī)定。必須包括：產品的配制和滅菌時間間隔、過濾工藝時間間隔、產品暴露在生產線上的時間間隔、無菌設備、直接接觸藥品的包裝材料的保存時間限制；

②檢查不同生產環(huán)節(jié)的時間限制是否有數(shù)據(jù)支持。微生物負荷量及內毒素負荷量必須在建立各生產環(huán)節(jié)時間限制時進行評估。

(10)批生產記錄具體檢查以下內容：

①檢查環(huán)境和人員監(jiān)測數(shù)據(jù)，以及支持系統(tǒng)（如高效過濾器/空調凈化系統(tǒng)、注射用水、蒸汽發(fā)生器）、生產設備的相關數(shù)據(jù)。批記錄應包含完整的放行審核記錄；

②對無菌生產工藝，應檢查企業(yè)是否記錄了關鍵區(qū)域（A級）的人為干預并由質量部門審核和評估；

③檢查批記錄以確認包含了所有滅菌工藝的完整信息。

(11)最終滅菌產品與非最終滅菌產品的共線生產

最終滅菌產品與非最終滅菌產品所要求的生產操作環(huán)境不同，生產過程中所需的無菌控制要求也不同。相較最終滅菌產品，非最終滅菌產品的控制要求嚴格得多。因此，原則上不建議上述兩類產品共線生產。如企業(yè)采取最終滅菌產品與非最終滅菌產品的共線生產方式，應重點檢查以下內容：

①企業(yè)是否對廠房、生產設施和設備共用的可行性進行評估，并有相應評估報告。評估時除考慮藥品的特性、工藝和預定用途等因素外，是否考慮如何避免這兩類產品共線生產可能引起的無菌保證程度的降低（污染和交叉污染）；

②是否根據(jù)評估結果進行相應的清潔驗證，驗證結果是否能證明生產設備清潔符合要求；

③是否根據(jù)評估結果，采取有效控制措施保證產品無菌保障水平，如兩類產品采取階段性生產方式等；

④生產最終滅菌產品時生產控制要求及生產后生產設備、容器具的清潔滅菌應與生產非最終滅菌產品等同。避免因生產最終滅菌產品對非最終滅菌產品的無菌保障造成不利影響。

(12)環(huán)境和人員監(jiān)測

參見“實驗室控制系統(tǒng)”項下。

(五) 包裝和貼簽系統(tǒng)

1、包裝和貼簽系統(tǒng)要防止混淆。

2、應確保標簽正確，批號、生產日期和有效期等信息準確。對打印批號采取合適的監(jiān)控措施，防止漏印或印刷錯誤等。

3、應進行物料平衡檢查，核對待包裝產品、印刷包裝材料以及成品數(shù)量有無顯著差異，應重點關注標簽平衡。產品的產量及在包裝和貼簽操作期間的不合格產品的數(shù)量都應記錄在批記錄中。

4、無菌產品分裝封口后應及時貼簽，容器未能及時貼簽時，應有足夠的控制措施確保正確識別產品。

5、無菌產品的容器密封系統(tǒng)應能防止微生物侵入。

應當確保包裝和貼簽操作不對產品完整性引入風險（例如，包材或封口的損壞會影響包裝的完整性）。確保包裝系統(tǒng)能夠充分保護產品，免受儲存、運輸和使用過程中可預見的外部因素導致的產品污染或變質（例如：運輸中沒有適當保護而導致破損的藥瓶；包裝袋的針孔式泄漏；無菌原料抗生素和大容量注射劑包裝袋的針孔式泄漏；空運過程中壓力變化引起的大規(guī)格無菌原料藥鋁罐膠圈脫落）。

(1)應當選擇適合的密封構件，如：瓶口、膠塞尺寸的檢查，減少泄漏的風險。

(2)密封完整性測試，無菌藥品包裝容器的密封性應當經(jīng)過驗證。具體包括以下內容：

①模擬生產過程的挑戰(zhàn)性驗證；

②密封完整性驗證方案的設計應模擬滅菌程序、產品的處理、貯存及它們對容器/膠塞系統(tǒng)的影響。有必要進行物理、化學及微生物學的挑戰(zhàn)性驗證；

③在最嚴格條件下完整性的證據(jù)；

④密封完整性應當用產品在最嚴格滅菌條件下的數(shù)據(jù)來證實。應證明產品經(jīng)最長時間滅菌后，容器/膠塞系統(tǒng)依然保持密封完整性；

⑤多腔室密封系統(tǒng)要求；

(3)如果一個容器由互相獨立的多個腔室組成，每個腔室中所裝的均是無菌藥品。應分別對這些腔室的完整性進行驗證與評估。

①試驗的靈敏度。應進行密封完整性驗證或檢查，并說明方法的靈敏度。

②應確認產品有效期內的密封完整性。

③抽真空狀態(tài)下密封產品的真空度檢查。

對于真空狀態(tài)下密封的產品，可以采用真空度測試儀定期抽查產品的真空度，如選取有效期內0、 6、 12和24個月的產品進行測試，并將測試的真空度進行比較和趨勢分析。具體測試的時間點和數(shù)量，可基于產品有效期及密封的可靠性的風險評估來確定。

(4)密封組件的供應商，如膠塞、玻璃瓶和鋁蓋等，需要定期審計，保證其質量穩(wěn)定可靠。在密封系統(tǒng)的部件發(fā)生變更時，必須評估其對密封系統(tǒng)完整性的影響，必要時重新進行密封完整性驗證。

(5)熔封的產品（如玻璃安瓿或塑料安瓿）應進行100%的檢漏試驗，其它包裝容器的密封性應當根據(jù)操作規(guī)程進行抽樣檢查。

6、其他

追溯冷藏或控溫產品室溫下的暴露時間（如貼簽前冷藏產品的升溫時間）。

(六) 實驗室控制系統(tǒng)

除對實驗室常規(guī)檢查外，應重點關注無菌檢查、微生物檢查、細菌內毒素檢查的條件及人員操作。包括環(huán)境檢測及無菌操作人員表面微生物監(jiān)測樣品的采集，確認實驗室及生產環(huán)境條件，人員按要求進行無菌操作等。

1、無菌檢查（或微生物檢查）：

(1)取樣代表性：抽驗樣品應能代表整個生產批次和生產條件（如最冷點），包括取樣量和檢驗量；

(2)方法學驗證：由于不同藥物活性成分/輔料特性的不同（可能具有抑菌性等），應針對產品進行無菌（或微生物）方法驗證；

(3)培養(yǎng)基促生長試驗：試驗用菌種的來源、保藏、傳代應符合要求；

(4)培養(yǎng)時間和溫度：應嚴格按照經(jīng)驗證的方法或法規(guī)規(guī)定的方法進行控制和記錄。

2、細菌內毒素試驗：

(1)根據(jù)產品特性開展細菌內毒素試驗方法確認/驗證工作；

(2)樣品代表性：原輔料、直接接觸藥品的包裝材料、中間產品、成品樣品的采集；

(3)適宜的試驗設施（參見中國藥典）。

3、實驗室與生產環(huán)境監(jiān)測：

企業(yè)應制訂有效的環(huán)境監(jiān)測的書面規(guī)程，涵蓋懸浮粒子、浮游菌、沉降菌、表面微生物檢測，包括對空氣、地面、墻面、設備表面以及與無菌產品、直接接觸藥品的包裝材料接觸的表面環(huán)境的監(jiān)測要求。

①企業(yè)是否根據(jù)空氣凈化系統(tǒng)確認的潔凈度級別進行風險評估，確定取樣點的位置并進行日常動態(tài)監(jiān)控，包括A級潔凈區(qū)的懸浮粒子、微生物等在線監(jiān)測；

②是否對A級潔凈區(qū)內關鍵操作的全過程中（包括設備組裝操作）進行懸浮粒子監(jiān)測，明確檢測頻率及取樣量，以便及時發(fā)現(xiàn)所有人為干預、偶發(fā)事件及任何系統(tǒng)的損壞情況；

③制定的環(huán)境監(jiān)測規(guī)程是否清楚描述監(jiān)測取樣及測試方法，是否包括以下要素：懸浮粒子測試儀（采樣管長度、等動力學取樣頭）、取樣量、浮游菌采樣器、接觸平皿法（接觸碟）、棉簽擦拭法、培養(yǎng)基的選擇、培養(yǎng)皿暴露時間、培養(yǎng)時間和溫度；是否制訂適當?shù)膽腋×Ｗ雍臀⑸锞湎薅群图m偏限度，是否對環(huán)境監(jiān)測結果進行趨勢分析及評估。操作規(guī)程中是否詳細說明結果超標時需采取的糾偏措施。

4、人員監(jiān)測：

檢查企業(yè)對進入關鍵區(qū)域人員監(jiān)測的范圍、頻次是否合理。手套和操作服表面是人員監(jiān)測的關鍵，其取樣點的選擇應基于產品受污染的風險程度而設定。應基于風險對操作人員進行檢查，并對不良趨勢分析結果進行調查。

5、消毒劑的效力：

檢查企業(yè)是否對消毒劑的適用性、有效性、局限性進行評估。企業(yè)應對消毒劑對不同材料表面的消毒有效性（包括消毒劑與材料表面接觸時間等關鍵參數(shù)）進行研究并對所用消毒劑的效果進行確認。

消毒劑具有局限性，不能有效抑制所有類型的微生物，應注意選取兩個以上不同類型的消毒劑。

6、菌種鑒定：

無菌檢查、培養(yǎng)基模擬灌裝、環(huán)境監(jiān)測等的樣本中發(fā)現(xiàn)染菌時，需對菌種進行進一步分析，對菌種進行鑒定，以確定染菌來源，有助于采取有效預防控制措施。

關注是否有書面規(guī)程規(guī)定菌種鑒定的方法，內容是否包括菌種采集、純化、菌落形態(tài)學觀察、細胞形態(tài)學觀察、革蘭氏染色、氧化與發(fā)酵試驗、接觸酶與氧化酶試驗等環(huán)節(jié)。

7、微生物培養(yǎng)基：

包括測試用培養(yǎng)基（無菌檢查、原材料檢驗、除菌預過濾、環(huán)境監(jiān)測、培養(yǎng)基模擬灌裝等）的制備、滅菌和促生長試驗。必要時，應消除消毒劑和殘留產品對培養(yǎng)基的影響。

8、生物指示劑(BI)：

生物指示劑應按照供應商提供的信息儲存和使用。如未按照供應商提供的信息使用，或供應商未提供相應信息，則企業(yè)應對每批生物指示劑確認D值后使用。

9、無菌檢驗結果超標（OOS）調查：

應檢查企業(yè)無菌試驗、培養(yǎng)基模擬灌裝和細菌內毒素試驗OOS的調查。同時檢查環(huán)境/人員監(jiān)測結果的警戒限度和糾偏限度，以識別和確定企業(yè)對OOS或趨勢的反應。因無菌試驗對檢測批次污染敏感性的局限性，任何無菌OOS問題都應在企業(yè)質量部門監(jiān)督和批準下進行徹底的調查。應檢查并評估企業(yè)OOS調查及隨后的處置過程。只有確認陽性結果是由明顯的實驗室差錯引起時，才能判定初始檢驗結果無效。

10.實驗記錄：

微生物實驗室產生的數(shù)據(jù)對評價最終產品的無菌保證非常關鍵。應檢查企業(yè)檢驗數(shù)據(jù)的完整性、數(shù)據(jù)與產品質量相關性的分析（如趨勢報告），以及是否及時通知相關部門進行基于科學的決策，確保企業(yè)處于持續(xù)的控制狀態(tài)。