小兒傳染性單核細(xì)胞增多癥的病因

(一)發(fā)病原因 EB病毒系由Epstein和Barr等在非洲兒童淋巴瘤(Burkitt淋巴瘤)細(xì)胞培養(yǎng)中最先發(fā)現(xiàn)，屬皰疹病毒群，電鏡下形態(tài)結(jié)構(gòu)與此群的其他病毒相同，但抗原性不同。近年證明本病是由EB病毒引起。

(二)發(fā)病機(jī)制 IM是由EBV感染引起的B淋巴細(xì)胞攜帶EBV基因，并表達(dá)相應(yīng)抗原，刺激殺傷性T細(xì)胞增殖，進(jìn)而引起全身淋巴結(jié)腫大及內(nèi)臟器官病變的一種自限性疾病。EBV在IM時多為增殖狀態(tài)，但也有部分處于潛伏狀態(tài)。此病之所以自限性，是由于EBV感染的B淋巴細(xì)胞在不斷增殖的同時，通過釋放完整的病毒顆粒，引起了一系列免疫反應(yīng)。包括NK細(xì)胞、TNF.僅、IFN. 、活化的HLA—DR CD8 T細(xì)胞以及抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用(ADCC)等。EBV可以誘導(dǎo)IL.1、IL.8、MIP一1和LTB4的分泌并通過某種未知途徑激活單核細(xì)胞后，后者可以產(chǎn)生IL.12、IL.15和GM.CSF，其中MIP一1可以募集B細(xì)胞和T細(xì)胞到炎癥部位，因此有利于EBV特異性免疫的產(chǎn)生，LTB4是中性粒細(xì)胞的趨化因子，IL一12和IL.15可以激活NK細(xì)胞，GM.CSF可使中性粒細(xì)胞產(chǎn)生IL一1和過氧化物，產(chǎn)生抗感染效應(yīng)，其連同IL一2還能夠誘導(dǎo)特異性細(xì)胞免疫。研究表明，機(jī)體免疫功能正常情況下，EBV進(jìn)行增殖性感染時表達(dá)的相關(guān)基因及蛋白使病毒感染細(xì)胞成為CTL攻擊的主要目標(biāo)而被殺傷。這可能是此病具有自限性的主要原因。經(jīng)過4-6周，免疫反應(yīng)可使EBV細(xì)胞顯著減少，IM自愈。

小兒傳染性單核細(xì)胞增多癥的癥狀

本病的癥狀和體征多種多樣，其臨床表現(xiàn)的發(fā)生率也有很大的差異。潛伏期一般4-15天，起病或急或緩，有上呼吸道炎癥的前驅(qū)癥狀。幼兒大多數(shù)癥狀較輕，年長兒癥狀明顯。幾乎均有發(fā)熱，無固定熱型，持續(xù)1—3周，有的病例低熱可長達(dá)3個月，中毒癥狀常不明顯。淋巴結(jié)腫大是本病的特征性表現(xiàn)，全身淺表淋巴結(jié)均可受累，以頸外側(cè)區(qū)常見。肝脾腫大，半數(shù)以上病兒發(fā)現(xiàn)脾大，并可伴壓痛，可因外傷或用力過猛致脾破裂;約1/3病兒有肝大。大多數(shù)病兒有咽痛，呈咽峽炎、扁桃體炎，如扁桃體分泌物、扁桃體白膜形成。咽峽炎是本病最重要的表現(xiàn)，有時是惟一的癥狀。

1.一般癥狀 急性或隱襲起病。乏力、發(fā)熱和肌痛，發(fā)熱可高可低，持續(xù)1～2周后驟退或漸退，也有持續(xù)3～4周或持續(xù)低熱達(dá)3個月久。部分病人伴緩脈，類似傷寒。

發(fā)熱期典型表現(xiàn)：

(1)不規(guī)則發(fā)熱：體溫38℃～40℃，熱程l～3周，無固定熱型，全身中毒癥狀不顯著，病程早期可有相對緩脈。

(2)咽峽炎：咽部充血，扁桃體腫大可有滲出物，或有灰白色假膜形成。

(3)淋巴結(jié)腫大：70%可有明顯淋巴結(jié)腫大，在病程第一周就可以出現(xiàn)頸后及全身淋巴結(jié)腫大并壓痛，腫大的淋巴結(jié)很少超過3cm，硬度中等，無粘連，常于熱退后數(shù)周才消退。

2.鼻咽部表現(xiàn) 最常見為咽峽部、腭垂充血，扁桃腺充血腫大，甚至少數(shù)可發(fā)生呼吸困難或吞咽困難。扁桃腺表面可有厚霜樣滲出物，少數(shù)有假膜形成。

3.淋巴結(jié)腫大 是本病主要表現(xiàn)之一。多見于頸后區(qū)淋巴結(jié)，但全身淺表淋巴結(jié)均可累及。淋巴結(jié)一般呈輕、中度腫大、直徑在3～4cm以上者少見。硬度中等，分散無粘連，壓痛不明顯。腫大的淋巴結(jié)大多需在熱退后數(shù)周消退。腸系膜淋巴結(jié)腫大可引起腹痛等癥狀。

4.肝脾腫大肝腫大者占20%～62%，多在肋下2cm以內(nèi)，可伴谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高，部分病人有黃疸，半數(shù)病人可有輕度脾腫大，伴有壓痛，偶可發(fā)生脾破裂。

5. 皮疹：約1/3的病例在病后4～6天出現(xiàn)皮疹，其形態(tài)呈多形性，或斑疹、丘疹，皮膚出血點或猩紅熱樣紅斑疹，軟腭可有出血點。約持續(xù)一周左右漸退。

本病?？衫奂靶摹⒎?、肝、腎，出現(xiàn)咳喘、黃疸、血尿、驚厥及癱瘓失語等癥狀。病程2～4周，臨床表現(xiàn)不一，根據(jù)主癥又分為腺腫型(以淋巴結(jié)及脾腫大為主);咽峽炎型(以咽峽炎和發(fā)熱為主);熱型(以發(fā)熱、皮疹為主);肝炎型(以黃疸、肝損害為主);肺炎型(以發(fā)熱、咳喘為主);腦型(以精神神經(jīng)癥狀為主)等?；謴?fù)期全身癥狀消退，但精神疲軟，淋巴結(jié)和脾腫大消退較慢，可持續(xù)數(shù)周或數(shù)月。

小兒傳染性單核細(xì)胞增多癥的診斷

小兒傳染性單核細(xì)胞增多癥的檢查化驗

1.血象 白細(xì)胞數(shù)正?；蜉p度增高，大多在20×109/L以下，少數(shù)也可降低。早期中性粒細(xì)胞增加，以后淋巴細(xì)胞增高，可達(dá)60%～97%。異型淋巴細(xì)胞可在病后4～5天開始出現(xiàn)，7～10天達(dá)高峰。少數(shù)慢性病程者仍可在數(shù)周后被檢出。在小兒病例中，年齡越小(尤其5歲以下)，異型淋巴細(xì)胞陽性率越高。異型淋巴細(xì)胞按Downey分型可分為3型：

(1)Ⅰ型(空泡型)：細(xì)胞大小中等，邊緣不整齊，核成熟，偏心、橢圓形、腎形或分葉。核周圍有蒼白區(qū)，胞漿嗜堿深染，含有空泡，可有少量嗜亞尼林藍(lán)顆粒。

(2)Ⅱ型(不規(guī)則型)：細(xì)胞較大，形態(tài)不規(guī)則，核圓形、核染色質(zhì)較粗。胞漿嗜堿性較輕，無或極少空泡，有時酷似正常單核樣。

(3)Ⅲ型(幼稚型)：與空泡型相似，但核形態(tài)幼稚，染色質(zhì)細(xì)，核仁1～2個明顯，酷似幼稚細(xì)胞。

2.骨髓 淋巴系細(xì)胞正?；蛟龆?。可有異型淋巴細(xì)胞出現(xiàn)，但不及血中所見者多。原始淋巴細(xì)胞不增多。

3. 血清噬異性凝集實驗：一般在1～2周出現(xiàn)陽性，3～4周達(dá)高峰，可持續(xù)3～6個月。但I(xiàn)M病兒尤其4歲以下幼兒，該試驗可能為陰性。

4. EB病毒鑒定：EBV病毒學(xué)方面的證據(jù)具有特異性診斷價值，有其中之一即可確診為EB病毒感染。Southern雜交在組織或外周血中檢測出EBV的DNA;②在感染的組織或外周血中檢測出EBV的游離DNA;③在感染的組織或外周血中檢測出含EBV編碼小RNA的細(xì)胞，即EBER一1陽性細(xì)胞。利用實時熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)檢測IM外周血標(biāo)本，具有特異、敏感、定量的特點，可提高EB病毒感染的確診率，尤其是可疑患兒的診斷。

5.免疫學(xué)試驗

(1)嗜異性抗體;主要為綿羊和馬紅細(xì)胞凝集素，屬IgM。出現(xiàn)較早，于3～4周內(nèi)達(dá)高峰。嗜異凝集試驗陽性率與年齡有關(guān)，5歲以下大多陰性，隨年齡增長，其陽性率有上升趨勢。陽性時必須做牛紅細(xì)胞或豚鼠腎吸附試驗，以與正常血清、血清病、白血病、霍奇金病及結(jié)核病等鑒別。傳單病人嗜異凝集試驗可被牛紅細(xì)胞所吸附而不被豚鼠腎所吸附。正常人、血清病等病人之嗜異性凝集素則均可被牛紅細(xì)胞及豚鼠腎吸附后轉(zhuǎn)陰性。單滴試驗(monospot test)：用甲醛化穩(wěn)定之馬紅細(xì)胞代替嗜異凝集試驗之綿羊紅細(xì)胞，可提高敏感性及特異性，陽性率可達(dá)90%以上。方法簡易。

(2)EB病毒特異性抗體測定：抗衣殼抗原(VCA)抗體分為IgM和IgG，分別出現(xiàn)在急性期和恢復(fù)期。IgM可維持4～8周，因其出現(xiàn)早、敏感、特異性高，具有診斷意義;IgG可終生存在?？乖缙诳乖?EA)抗體又分為彌漫性(D)和限制性(R)兩種，D多見于青少年，陽性率為70% ，維持約3～6個月;R多見于小齡兒童，陽性率較低，發(fā)病2周后出現(xiàn)高峰，一般維持2個月至3年?？购诵目乖?EBNA)抗體在發(fā)病后4～6周出現(xiàn)，效價較低，可持續(xù)終生。在出現(xiàn)以下一項或多項血清學(xué)檢查結(jié)果時，即可考慮EB病毒近期急性感染的指征：①VCAIgM抗體效價≥1-10;② 抗一VCAIgG抗體效價≥1：320;③ 抗一EA.D抗體效價≥1：10

(3)其他：自身抗體主要也屬IgM，可在急性期短暫出現(xiàn)，滴度很低。臨床上最主要是抗i抗體，如滴度增高可引起自身免疫性溶血性貧血。其他尚有類風(fēng)濕因子、抗核抗體、抗平滑肌抗體、淋巴細(xì)胞毒性抗體等。做X線胸片、B超、心電圖、腦電圖等檢查?？砂l(fā)現(xiàn)肝、脾、淋巴結(jié)腫大，以頸淋巴結(jié)腫大最為常見，腋下及腹股溝部次之。

小兒傳染性單核細(xì)胞增多癥的鑒別診斷

鑒別診斷有其他病毒感染、白血病、化膿性扁桃體炎、白喉、百日咳、淋巴瘤、惡性組織細(xì)胞增生癥、傳染性肝炎、膠原病、傷寒等等。因為本病臨床表現(xiàn)復(fù)雜，所以是在疑難病例討論時經(jīng)常提出應(yīng)予鑒別的疾病之一。本病應(yīng)與以下疾病鑒別：

1.惡性淋巴瘤與急性淋巴細(xì)胞性白血病 因本病有發(fā)熱及肝脾、淋巴結(jié)腫大，外周血白細(xì)胞計數(shù)有時可高達(dá)50×109/L，所以應(yīng)與淋巴瘤及淋巴細(xì)胞性白血病進(jìn)行鑒別。后二者的淋巴結(jié)腫大不會自行縮小，而傳染性單核細(xì)胞增多癥患兒的淋巴結(jié)腫大可于數(shù)周內(nèi)消退，必要時可行淋巴結(jié)活檢鑒別。本病患兒應(yīng)常規(guī)進(jìn)行骨髓涂片檢查排除白血病。另外，本病患兒常有咽峽炎表現(xiàn)，腭扁桃體腫大并附有假膜，亦可與淋巴瘤及白血病鑒別。

2. 溶血性鏈球菌感染引起的咽峽炎　傳單早期，表現(xiàn)發(fā)熱、咽峽炎、淋巴結(jié)腫大，與鏈球菌性咽峽炎類似，但溶血性鏈球菌感染引起的咽峽炎，血象中性粒細(xì)胞增多，咽拭子細(xì)菌培養(yǎng)陽性，青霉素治療有效。

3. 傳染性淋巴細(xì)胞增多癥　發(fā)病年齡10歲以下為主，輕度發(fā)熱，有上呼吸道感染或/和胃腸道癥狀。外周血象，白細(xì)胞總數(shù)升高，分類以成熟淋巴細(xì)胞為主，約占60%～90%，異常淋巴細(xì)胞并不增高，骨髓象正常，嗜異性凝集反應(yīng)陰性。

4.巨細(xì)胞病毒感染巨細(xì)胞病毒病的臨床表現(xiàn)酷似本病，該病肝、脾腫大是由于病毒對靶器官細(xì)胞的作用所致，傳染性單核細(xì)胞增多癥則與淋巴細(xì)胞增殖有關(guān)。巨細(xì)胞病毒病中咽痛和頸淋巴結(jié)腫大較少見，血清中無嗜異性凝集素及EB病毒抗體，確診有賴于病毒分離及特異性抗體測定。該病肝、脾腫大是由于病毒對靶器官細(xì)胞的作用所致，傳染性單核細(xì)胞增多癥則與淋巴細(xì)胞增殖有關(guān)。巨細(xì)胞病毒病中咽痛和頸淋巴結(jié)腫大較少見，血清中無嗜異性凝集素及EB病毒抗體，確診有賴于病毒分離及特異性抗體測定。本病也需與急性淋巴細(xì)胞性白血病相鑒別，骨髓細(xì)胞學(xué)檢查有確診價值。兒童中本病尚需與急性感染性淋巴細(xì)胞增多癥鑒別，后者多見于幼兒，大多有上呼吸道癥狀，淋巴結(jié)腫大少見，無脾腫大;白細(xì)胞總數(shù)增多，主要為成熟淋巴細(xì)胞，異常血象可維持4～5周;嗜異性凝集試驗陰性，血清中無EB病毒抗體出現(xiàn)。此外本病尚應(yīng)與甲型病毒性肝炎和鏈球菌所致的滲出性扁桃體炎鑒別。傳染性單核細(xì)胞增多癥可以與先天性巨細(xì)胞病毒感染同時存在。本病有發(fā)熱，肝脾、淋巴結(jié)腫大等表現(xiàn)，且可查到EB病毒抗體。

5.傳染性肝炎 甲型或乙型肝炎均可借助血清學(xué)檢查明確診斷。

6. 彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤 臨床上傳染性單核細(xì)胞增多癥的免疫母細(xì)胞增生非?；钴S，它與彌漫大B細(xì)胞瘤的鑒別存在一些困難。但是有以下情況的患者應(yīng)考慮為傳染性單核細(xì)胞增多癥。

1)兒童或青少年應(yīng)更傾向于傳染性單核細(xì)胞增多癥。

2)淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)不完全消失，伴部分明顯的竇和反應(yīng)性濾泡更傾向于傳染性單核細(xì)胞增多癥。

3)免疫母細(xì)胞缺少一定的異型性如明顯的核不規(guī)則性時應(yīng)考慮為傳染性單核細(xì)胞增多癥。

7. 急性感染性淋巴細(xì)胞增多癥兒童中本病尚需與急性感染性淋巴細(xì)胞增多癥鑒別，后者多見于幼兒，大多有上呼吸道癥狀，淋巴結(jié)腫大少見，無脾腫大;白細(xì)胞總數(shù)增多，主要為成熟淋巴細(xì)胞，異常血象可維持4～5周;嗜異性凝集試驗陰性，血清中無EB病毒抗體出現(xiàn)。此外本病尚應(yīng)與甲型病毒性肝炎和鏈球菌所致的滲出性扁桃體炎鑒別。

小兒傳染性單核細(xì)胞增多癥的并發(fā)癥

對于兒童來說，發(fā)生率相對較高的為神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，包括小腦炎、腦膜腦炎、格林一巴利綜合征等。在住院的IM患兒中，合并神經(jīng)系統(tǒng)合并癥者占1% ～18% 。有時患兒缺乏典型IM癥狀而僅僅表現(xiàn)為神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。

約30%患者可并發(fā)咽峽部溶血性鏈球菌感染。急性腎炎的發(fā)生率可高達(dá)13%，臨床表現(xiàn)似一般腎炎。約6%的患者并發(fā)心肌炎。

1.腦膜腦炎是IM合并神經(jīng)系統(tǒng)合并癥中最常見者，臨床表現(xiàn)主要為發(fā)熱、頭痛、噴射性嘔吐、煩躁不安、意識障礙及行為異常，有的患者出現(xiàn)驚厥。其他表現(xiàn)還有共濟(jì)失調(diào)、視物變形癥、發(fā)音不清、面神經(jīng)麻痹等。

2.溶血性貧血 發(fā)病率可為3%，多數(shù)自身免疫性溶血性貧血患兒Coombs試驗陽性，冷凝集素效價增加，通常是血管外溶血。

3.血小板減少性紫癜 與血小板在脾臟破壞及外周血小板破壞增加有關(guān)，部分病例有血小板抗體存在的證據(jù)。

4.再生障礙性貧血。

5.神經(jīng)系統(tǒng)病變 表現(xiàn)可多種多樣。腦膜腦炎型可出現(xiàn)頭痛、發(fā)熱、譫妄、精神失常甚至昏迷，或頸強(qiáng)直、抽搐、腦膜刺激征陽性、共濟(jì)失調(diào)和僵硬等，或Bell癱瘓、橫斷性脊髓炎、吉蘭-巴雷綜合征等，嚴(yán)重者可導(dǎo)致死亡。多數(shù)患者并無神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，但腦脊液檢查，15%患兒可有蛋白或細(xì)胞數(shù)增高，細(xì)胞數(shù)增高為單核細(xì)胞浸潤引起。

6.脾破裂 一般來說，脾破裂發(fā)生在病程的2～4周，但可早至發(fā)病第3天，晚至病程2個月時。下列線索有助于IM合并脾破裂的診斷：①近期內(nèi)有IM病史;②發(fā)病前有劇烈運動或輕微外傷史;③突然出現(xiàn)的腹痛，有時疼痛向左肩部放射(Kehr征)，下腹部有觸痛及反跳痛④短期內(nèi)脾臟的突然增大;⑤無明確原因的急性失血性貧血伴心動過速、低血壓等。通常腹部B超或CT檢查有助于確定診斷。

7.1966年Old用免疫擴(kuò)散法揭示了EBV與鼻咽癌的血清學(xué)關(guān)系。此外與EB病毒感染有關(guān)的其他腫瘤還有惡性淋巴瘤、口腔腺體腫瘤以及胸腺瘤。

8.其他 其他少見并發(fā)癥有間質(zhì)性肺炎、腎小球腎炎、胰腺炎、心肌炎、心包炎等。還可能發(fā)生免疫紊亂。有報道本病患者血清學(xué)檢查除可發(fā)現(xiàn)嗜異性抗體外，還可發(fā)現(xiàn)抗核抗體、類風(fēng)濕因子?？砂l(fā)生獲得性無丙種球蛋白血癥。 Waldeyer淋巴結(jié)環(huán)淋巴組織增生可引起氣道梗阻，嚴(yán)重者危及生命。另外還可能發(fā)生中耳炎、鼻炎、眼瞼或眶周可發(fā)生水腫。

小兒傳染性單核細(xì)胞增多癥的預(yù)防和治療方法

本病經(jīng)口腔密切接觸而傳染，帶毒者及病人為本病的傳染源。80%以上的患者鼻咽部有EB病毒存在，經(jīng)口鼻密切接觸為主要傳播途徑，也可經(jīng)飛沫及輸血傳播。

本病目前尚無有效疫苗，免疫預(yù)防尚在探索中，故目前沒有有效預(yù)防措施。急性期患兒予呼吸道隔離，口腔分泌物及其污染物要嚴(yán)格消毒,宜用漂白粉、氯胺或煮沸消毒，但也有認(rèn)為隔離病人并無必要。患者恢復(fù)后病毒血癥可能長達(dá)數(shù)月，故如為獻(xiàn)血員，其獻(xiàn)血期限至少必須延至發(fā)病后6個月。

小兒傳染性單核細(xì)胞增多癥的西醫(yī)治療

治療：

1.治療目前治療尚無特異性治療，以對癥治療為主，患者大多能自愈。有報告用阿昔洛韋(無環(huán)鳥苷)、干擾素等治療。本病并發(fā)細(xì)菌感染時，如咽部、腭扁桃體的β-溶血性鏈球菌感染可選用青霉G、紅霉素等抗生素，有人認(rèn)為使用甲硝唑(滅滴靈)或克林霉素(氯林可霉素)也有一定效果。腎上腺皮質(zhì)激素可用于重癥患者，如咽部、喉頭有嚴(yán)重水腫，有呼吸道梗阻、溶血性貧血，出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥、血小板減少性紫癜、心肌炎、心包炎等危急情況，可應(yīng)用皮質(zhì)激素治療。可酌情采用人血丙種球蛋白等，可改善癥狀，消除炎癥。但一般病例不宜采用。

2.抗病毒治療 首選藥物為干擾素和更昔洛韋，同時給予對癥支持治療。干擾素是一種廣譜抗病毒劑，并不直接殺傷或抑制病毒，而主要是通過細(xì)胞表面受體作用使細(xì)胞產(chǎn)生抗病毒蛋白，從而抑制病毒的復(fù)制;同時還可增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞(NK細(xì)胞)、巨噬細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞的活力，從而起到免疫調(diào)節(jié)作用，并增強(qiáng)抗病毒能力。

3.抗菌素 用于并發(fā)細(xì)菌感染時，如咽部、扁桃體的β-溶血性鏈球菌感染可選用青霉素G、紅霉素等抗生素;使用甲硝唑(滅滴靈)或氯林可霉素5～7天也有一定效果。

4. 激素輔助治療 腎上腺皮質(zhì)激素可用于重癥患者，如咽部、喉頭有嚴(yán)重水腫，出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥、血小板減少性紫癜、心肌炎、心包炎等，可改善癥狀，消除炎癥。但一般病例不宜采用。單純用激素降溫是不適當(dāng)?shù)摹?/span>

5. 免疫治療近年來 有報道靜滴丙種球蛋白治療IM，其作用機(jī)制可能為可提高血清免疫水平、中和病原體、激活補(bǔ)體、促進(jìn)細(xì)胞吞噬功能、調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)能力，丙種球蛋白中存在大量的多克隆抗體，能中和抗原和炎性細(xì)胞因子，能與免疫復(fù)合物的抗原結(jié)合，改變該免疫復(fù)合物分子量大小，使其易于被吞噬細(xì)胞清除，對內(nèi)毒素誘導(dǎo)的器官損傷起防護(hù)作用。

預(yù)后：

本病大多屬自限性，預(yù)后良好。少數(shù)可并發(fā)脾破裂、心肌炎后心衰等引起死亡，病死率約1%。為數(shù)不少的病人易對氨基芐青霉素引起過敏性皮疹，在本病應(yīng)盡量避用。大齡兒童有時病后訴乏力，成人可引起慢性疲勞綜合征。