昨天過癮不？哈哈~~

現(xiàn)在，咱們把鏡頭回放到那一年，那個陽光明媚的下午……

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口眼干10年，間斷發(fā)熱1年余，腹痛6月

一、病例摘要

見 「也來參演內(nèi)科大查房」。

二、討論

..風(fēng)濕免疫科吳迪醫(yī)師：

首先總結(jié)病例特點：患者為中年女性，慢性病程，近期病情加重。10年前開始出現(xiàn)干燥綜合征典型的口眼干癥狀，伴下肢紫癜，未診治。近1年逐漸出現(xiàn)多系統(tǒng)損害，表現(xiàn)為：全身癥狀（發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大、體重下降）、皮膚受累（上肢蕁麻疹、下肢紫癜）、消化道受累（臍周痛、糞便潛血陽性）、神經(jīng)系統(tǒng)受累（肢體麻木、肌電圖神經(jīng)源性損害）、心臟受累（心肌酶水平升高、NT-proBNP水平升高）。

患者多系統(tǒng)受累、多種自身抗體陽性，結(jié)合ANA、抗SSA、抗SSB（ ）口眼干癥狀及口腔科眼科檢查，診斷首先考慮結(jié)締組織病，特別是干燥綜合征?；颊叻?002年干燥綜合征的國際分類標(biāo)準(zhǔn)，可除外HIV、HCV、結(jié)節(jié)病、IgG4相關(guān)疾病，考慮到10余年的病程，基本除外發(fā)病時存在淋巴瘤的可能，同時目前亦無系統(tǒng)性紅斑狼瘡等其他結(jié)締組織病證據(jù)，因此患者基礎(chǔ)病可確診為原發(fā)性干燥綜合征（pSS）。

基礎(chǔ)病明確了，如何解釋患者近1年的多系統(tǒng)受累呢？

我們進行了逐條分析。

• 出現(xiàn)時間最久的下肢紫癜可用pSS繼發(fā)的高球蛋白血癥性紫癜解釋，但由于近期的紫癜具有明確高出皮面的特點，因此亦不除外小血管炎所致。上肢蕁麻疹樣皮疹，雖可見于pSS繼發(fā)的單純蕁麻疹，但本患者的皮疹持續(xù)時間長、有疼痛、遺留色素沉著，提示蕁麻疹樣血管炎可能性大，皮膚病理亦支持白細(xì)胞碎裂性血管炎。

• 周圍神經(jīng)病變，既可見于干燥綜合征的腺體外表現(xiàn)，又可見于小血管炎的神經(jīng)系統(tǒng)受累。

• 心血管疾病，可由干燥綜合征并發(fā)的早發(fā)冠心病所致，也可能由小血管炎侵犯心肌引起。

• 消化道受累，腸系膜血管的血栓或血管炎均可引發(fā)目前的表現(xiàn)。

當(dāng)然，風(fēng)濕免疫科的發(fā)言后，還希望各?？平o予進一步的分析。

不過，綜上所述，小血管炎似乎貫穿了患者眾多的系統(tǒng)損害。聯(lián)想到患者輔助檢查中補體C4極度低下（與C3下降程度不平行）、RF陽性及M蛋白陽性，這三者的組合高度提示可能存在冷球蛋白血癥，而冷球蛋白血癥繼發(fā)系統(tǒng)性血管炎是pSS的較嚴(yán)重的并發(fā)癥。因此，我們有目的的進行了血冷球蛋白的檢測，結(jié)果的確呈陽性。至此，我們明確了患者pSS繼發(fā)冷球蛋白血癥、進而導(dǎo)致冷球蛋白血癥性血管炎的診斷。

然而，患者還存在發(fā)熱、多發(fā)淋巴結(jié)腫大，冷球蛋白血癥性血管炎似乎難以充分解釋，而患者弓形體感染的證據(jù)也并不充分，PET顯示淋巴結(jié)代謝活性明顯升高，同時pSS患者又是淋巴瘤的高發(fā)人群，這些都強烈提示我們應(yīng)高度警惕淋巴瘤。pSS患者罹患淋巴瘤的高危因素包括：冷球蛋白血癥、皮膚血管炎、周圍神經(jīng)病變、低補體、白細(xì)胞減少、高球蛋白血癥自行消失、M蛋白陽性、腮腺持續(xù)腫大等。本患者具有多項高危因素。因此，雖然我院會診淋巴結(jié)活檢病理并未發(fā)現(xiàn)淋巴瘤的確鑿證據(jù)，我們還是動員患者進行了再次的淋巴結(jié)活檢。下面請各?？七M行相應(yīng)的討論。 

..心內(nèi)科徐瑞燚醫(yī)師：

cTnI的升高對于心肌損害特異性較高，雖然腎功能不全及主動脈夾層等疾病也可引起cTnI水平升高，但結(jié)合本患者，心肌損害可能性大。

病因方面，血管炎引起心肌損傷可能性大。

結(jié)合文獻復(fù)習(xí)，冷球蛋白血癥可有心臟受累，主要累及冠脈、心肌及心包，冠脈受累常表現(xiàn)為不典型胸痛，cTnI升高，CTA檢查可基本正常，核素顯像時可見延遲強化。這些改變在激素及免疫抑制藥治療后大多數(shù)可逆，但是出現(xiàn)心臟受累本身提示冷球蛋白血癥預(yù)后不良。

主要需要鑒別診斷的是早發(fā)的冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（CAD），免疫病患者確實是早發(fā)CAD的高危人群，但這些患者多有CAD的危險因素及長期激素治療史，本患者之前激素治療時間不長也無糖尿病等危險因素，故不支持，但是患者有行冠脈造影的指征，冠脈造影時可行冠脈血管超聲，或可見到微血管瘤或冠脈痙攣等病變，則更加支持血管炎損害。若有必要可待患者基礎(chǔ)疾病控制后完善檢查。

..感染科葛瑛醫(yī)師：

患者感染相關(guān)的有兩個問題：

①弓形蟲感染：綜合目前檢驗結(jié)果，弓形蟲診斷不能成立，雖然有過可疑的抗弓形蟲IgM陽性及病理中的相關(guān)提示，但多次復(fù)查沒有血清轉(zhuǎn)換，IgG持續(xù)陰性。

• 首先，從流行病學(xué)角度，弓形蟲在我國的發(fā)病率較低，本院9530例篩查患者的結(jié)果僅2%弓形蟲IgG陽性，其他流行病學(xué)調(diào)查也均提示我國流行率為1%～10%，接觸史方面，弓形蟲需中間宿主，人的感染通常為經(jīng)口進食未加熱的食物而獲得，本患者無生食肉類病史，也不支持。

• 第二，從癥狀上講，弓形蟲感染可有急性和慢性兩種，患者病程較慢性，若為感染應(yīng)為慢性感染，但慢性弓形蟲感染雖可有發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大，但是病程為良性，預(yù)后好，侵襲性不大，無法解釋患者臨床全貌。

• 第三，血清學(xué)檢查，弓形蟲的感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)需出現(xiàn)癥狀后3周內(nèi)血清學(xué)IgG強陽性，本患者IgG持續(xù)陰性不支持，血清學(xué)檢查的檢驗試劑盒也可有假陽性結(jié)果，有與ANA出現(xiàn)交叉反應(yīng)的報道，本患者ANA陽性，不排除假陽性。病理方面，我院會診外院病理切片未見病原體，也不支持。故本患者診斷不能成立，也無需治療。

②EBV感染：患者血清中EBV-DNA高滴度陽性，并且激素治療后滴度升高，現(xiàn)癥感染比較明確，但是由于缺乏既往資料，無發(fā)確定感染發(fā)生時間。EBV感染的加重可部分解釋患者臨床發(fā)熱、淋巴結(jié)大癥狀。

治療方面，目前無特效抗病毒藥物，普遍共識是若出現(xiàn)嚴(yán)重器官受累，如中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累，噬血細(xì)胞綜合征等需積極治療，可使用阿昔洛韋或更昔洛韋，甚至干擾素及靜脈Ig（IVIg）等，本患者可試用阿昔洛韋治療，但應(yīng)向患者充分交代治療可能效果不佳。

..皮膚科李峰醫(yī)師：

患者的皮膚病理取材自皮膚紫癜部位，提示白細(xì)胞碎裂性血管炎。

具體病理解讀為：表皮正常，有角化過度，局部水腫；真皮層炎癥明顯，血管腫脹破裂，形態(tài)消失，周圍炎細(xì)胞浸潤，血管壁色素沉著，提示血管炎及血管周圍炎；小血管管腔栓塞，纖維素沉著，有核塵，即中性粒細(xì)胞炎癥損害后細(xì)胞碎裂的產(chǎn)物；皮下脂肪可見間隔血管炎。

綜合這些表現(xiàn)，符合典型的白細(xì)胞碎裂性血管炎，這種病變常由循環(huán)免疫復(fù)合物沉著于血管等處引起繼發(fā)補體反應(yīng)產(chǎn)生。

..消化內(nèi)科李曉青醫(yī)師：

患者胃鏡示體竇交界處可有表淺潰瘍，周圍有水腫，該部位不是消化潰瘍的典型部位，且患者的潰瘍形狀不規(guī)則，這種潰瘍的出現(xiàn)提示系統(tǒng)性疾病可能。

腸鏡結(jié)果為結(jié)腸脾區(qū)充血水腫，局限性潰瘍，并且受累有節(jié)段性，該受累區(qū)域是與腸道供血相關(guān)的，是腸系膜中動脈與腸系膜下動脈供血的分水嶺區(qū)域，病變提示缺血性腸病可能性大。

這些病變均可用血管炎來解釋，但具體病變類型需結(jié)合消化內(nèi)鏡的病理，有時可見到小血管炎的表現(xiàn)。

患者在病程中出現(xiàn)腹痛的位置改變并且出現(xiàn)反跳痛，影像學(xué)也支持低位腸梗阻的表現(xiàn)，符合其腸鏡出現(xiàn)病變的位置，冷球蛋白血癥出現(xiàn)胃腸道受累，預(yù)后較差，消化道受累更易出現(xiàn)腸缺血、壞死及穿孔等病變。應(yīng)積極激素、免疫抑制劑治療，可試用美羅華。

..病理科楊堤醫(yī)師：

患者頸部淋巴結(jié)病理切片可見：淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)紊亂，小片大細(xì)胞浸潤，比正常淋巴細(xì)胞大三倍，且核仁異常。免疫組化結(jié)果，B細(xì)胞標(biāo)志物CD20彌漫陽性，CD30散在陽性，Bcl-6部分陽性，CD10（-），Mum-1大細(xì)胞處（ ），增生活躍，高度提示淋巴瘤，綜上，診斷為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）。

本患者光鏡下所見并不像其他彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）那樣彌漫浸潤，異常大細(xì)胞較少，故在診斷上存在一定挑戰(zhàn)，因此加做了B細(xì)胞重排。B細(xì)胞重排提示B細(xì)胞克隆性增殖，進一步支持了淋巴瘤的診斷。

外院淋巴結(jié)節(jié)切片，可見單核B細(xì)胞增殖，組織細(xì)胞不多，未見滋養(yǎng)體，不支持感染的診斷。而且，病理并不是微生物感染診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，不能取代培養(yǎng)。

..血液內(nèi)科馮俊醫(yī)師：

干燥綜合征患者是淋巴瘤高發(fā)人群。

從發(fā)病機制講，干燥綜合征上皮細(xì)胞異常將人類白細(xì)胞抗原（HLA）抗原呈遞至樹突狀細(xì)胞，樹突狀細(xì)胞進一步激活T細(xì)胞，T細(xì)胞激活B細(xì)胞引起其多克隆增殖，繼而出現(xiàn)單克隆增殖，進展至淋巴瘤。

5%～10%的干燥綜合征患者有淋巴瘤，出現(xiàn)淋巴瘤的平均病程為5.8～7.4年。出現(xiàn)淋巴瘤的危險因素包括冷球蛋白血癥、補體C4降低、脾大、淋巴結(jié)腫大、皮膚紫癜、反復(fù)腮腺腫大等。大于85%的此類淋巴瘤為非霍其金淋巴瘤，邊緣帶淋巴瘤包括粘膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤（MALT）及結(jié)內(nèi)邊緣區(qū)淋巴瘤（MZL）多見，侵襲性淋巴瘤以彌漫大B淋巴瘤為主。

對于干燥綜合征合并淋巴瘤的治療美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南中，局部早期非胃淋巴瘤，可局部手術(shù)切除，若國際預(yù)后評分（IPI）低、無腺外表現(xiàn)可繼續(xù)觀察，若為晚期病變可根據(jù)濾泡淋巴瘤化療方案進行化療。IPI結(jié)果對預(yù)后有提示意義。利妥昔單抗的應(yīng)用也提高了這部分患者的生存率，應(yīng)用利妥昔單抗后結(jié)外MALT的3年生存率為97%，彌漫大B淋巴瘤3年的生存率為100%。

本例患者目前病理已回報為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，IPI：根據(jù)發(fā)熱、乳酸脫氫酶（LDH）水平升高、Ⅲ期，至少評分3分，可根據(jù)R-CHOP（利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、多柔比星、長春新堿、潑尼松）方案行化療。

..風(fēng)濕免疫科蔣穎醫(yī)師：

經(jīng)過多個科室的共同討論，本患者的診斷已完全明確：原發(fā)性干燥綜合征，進展為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，繼發(fā)冷球蛋白血癥性血管炎。

本病例展示了干燥綜合征進展為淋巴瘤的經(jīng)典過程。雖然第一次淋巴結(jié)病理未見明確淋巴瘤證據(jù)，但由于該患者具備多項淋巴瘤高危因素，促使臨床醫(yī)生高度警惕，進一步尋找證據(jù)，在各科室的密切配合下，最終得以明確診斷。本患者的診斷過程充分體現(xiàn)了我院作為綜合醫(yī)院在多學(xué)科合作方面的優(yōu)勢，感謝各科室為本患者所作出的努力！

三、轉(zhuǎn)歸

查房后考慮患者診斷非霍奇金淋巴瘤（彌漫大B細(xì)胞型，非生發(fā)中心來源，ⅣB期），轉(zhuǎn)入血液科。

2014年11月至2015年1月行3程R-CHEP（利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、多柔比星、依托泊苷、潑尼松）方案化療，過程順利，癥狀緩解，病情穩(wěn)定。

點評

在臨床實踐中，對于疑難病例，應(yīng)個體化分析患者特點，結(jié)合最佳臨床證據(jù)，從而獲得臨床信心，不能單純被某項輔助檢查的結(jié)果所左右。當(dāng)然，醫(yī)生與患者充分溝通，獲得患者的信任和配合也非常重要。 

總結(jié)

本例患者罹患干燥綜合征已10年，新近出現(xiàn)發(fā)熱、炎癥指標(biāo)升高、淋巴結(jié)腫大、皮膚、關(guān)節(jié)、心臟、消化道、周圍神經(jīng)系統(tǒng)等多系統(tǒng)癥狀。入院后以補體C4降低、類風(fēng)濕因子陽性、單克隆免疫球蛋白（M蛋白）陽性為線索，首先明確了冷球蛋白血癥繼發(fā)系統(tǒng)性血管炎，而后通過分析排除了弓形體感染，最終在臨床高度疑診淋巴瘤的情況下通過反復(fù)活檢得以確診。經(jīng)過積極化療，患者的病情得以穩(wěn)定。

看看這么多科的老師從不同的角度來細(xì)細(xì)分析，小編覺得有種「天網(wǎng)恢恢，不疏且不漏」的感覺……而且昨天在評論中，小編發(fā)現(xiàn)了不少高手呢！

下期大家想看什么科的病人呢？可以在留言板中告訴我們哦~~

那么，下期內(nèi)科大查房，我們再見~

O(∩_∩)O~

本文摘自《北京協(xié)和醫(yī)院 內(nèi)科大查房》，由中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社授權(quán)發(fā)表。掃描下方二維碼可購買本書。

編輯：異葉青蘭