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分子靶向藥物索拉非尼（Sorafenib）是一種多靶點(diǎn)、多激酶抑制劑，多通路抑制腫瘤細(xì)胞增殖及血管生成的系統(tǒng)性藥物，是目前唯一可顯著延長肝細(xì)胞癌（Hepatocellular Carcinoma, HCC） 患者生存時(shí)間的有效治療藥物。 國外兩項(xiàng)大型、隨機(jī)對照的國際多中心臨床試驗(yàn) SHARP 和 Oriental 為索拉非尼治療晚期 HCC 提供了高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。 研究者為證實(shí)索拉非尼作為輔助性治療預(yù)防 HCC 切除術(shù)后高復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移中安全性及療效而隨即開展了一項(xiàng)全球多中心臨床 III 期試驗(yàn) STORM 研究，2014 年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì) STORM 研究陰性結(jié)果的公布令業(yè)界嘩然，研究結(jié)果似乎預(yù)示索拉非尼在肝癌治療中的地位撼動(dòng)。 然而事實(shí)并非如此，索拉非尼在國內(nèi)上市應(yīng)用 7 年多，國內(nèi)學(xué)者開展的大大小小的索拉非尼治療 HCC 臨床探索研究均說明了索拉非尼良好的療效及安全性，現(xiàn)在就來具體回顧下我國臨床研究探索的成果。 1. 索拉非尼聯(lián)合手術(shù)切除 肝切除依然是目前 HCC 最主要的治療方法，但即使是早期 HCC，術(shù)后 5 年的復(fù)發(fā)率高達(dá) 70%，導(dǎo)致早期 HCC 的根治性切除療效陷入瓶頸期。 四川大學(xué)華西臨床醫(yī)學(xué)院回顧分析了 81 例行手術(shù)切除中晚期 HCC 患者資料，觀察組（n = 27）平均在術(shù)后 19.8（6～58）d 開始服用索拉非尼，平均服用 7.33（1.8～18.0）個(gè)月，對照組 (n = 54) 為同期僅行手術(shù)切除治療，行 1:2 配對病例對照研究。隨訪期間，總共 63 例患者死亡，其中觀察組 18 例，對照組 45 例。 觀察組和對照組的中位生存時(shí)間分別為 18.6 個(gè)月11.9 個(gè)月（P = 0.014）; 腫瘤復(fù)發(fā)時(shí)間為 7.4 個(gè)月：5.0 個(gè)月（P = 0.291），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。根據(jù) BCLC 分期行亞組分析，觀察組與對照組的 BCLC B 期患者中位生存時(shí)間分別為 22.3 個(gè)月：12.5 個(gè)月（P = 0.017），兩組 BCLC C 期患者中位生存時(shí)間分別為 17.6 個(gè)月：10.4 個(gè)月（P = 0.199），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 該研究結(jié)論得出，對于中晚期 HCC 患者，尤其 BCLC B 期患者，手術(shù)切除聯(lián)合索拉非尼治療是一種值得考慮的治療方案。進(jìn)展期 HCC 易侵犯門靜脈而形成門靜脈癌栓（Portal Vein Tumor Thrombus, PVTT），手術(shù)切除的根治率低，術(shù)后復(fù)發(fā)率高，進(jìn)展期 HCC 的治療手段有限及療效欠佳。 上海東方肝膽外科醫(yī)院程樹群教授、吳孟超教授探討了提高進(jìn)展期HCC（BCLC C 期）療效的有效途徑，以門靜脈癌栓的「程氏分型」為基礎(chǔ)，采用術(shù)前放療降期后切除癌栓、術(shù)后早期使用索拉非尼及重視術(shù)后抗病毒治療等手段能夠有效提高 HCC 合并門靜脈癌栓患者的療效。 2. 索拉非尼聯(lián)合肝移植 HCC 患者肝移植術(shù)后仍有一定 HCC 復(fù)發(fā)率，嚴(yán)格遵循米蘭標(biāo)準(zhǔn)的 HCC 患者，肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)率高達(dá) 30%，復(fù)發(fā)后 5 年生存率首次報(bào)道約 22%～23%，而超米蘭標(biāo)準(zhǔn)的 HCC 患者移植術(shù)后復(fù)發(fā)率更高，肝移植術(shù)后 HCC 復(fù)發(fā)是影響手術(shù)療效、威脅患者生存的重要因素，目前國內(nèi)外尚無對于肝移植后 HCC 復(fù)發(fā)的公認(rèn)有效治療方法。 北大人民醫(yī)院肝膽外科中心黃磊等選取超米蘭標(biāo)準(zhǔn)的肝移植 HCC 患者 30 例，平均分為兩組，分別于卡培他濱和索拉非尼口服，索拉非尼組 1 年復(fù)發(fā)率明顯低于卡培他濱組（53.3% : 86.6%），1 年的生存率亦高于后者（93.3% : 46.6%）。 何曉順教授等回顧分析了 44 例超出米蘭標(biāo)準(zhǔn)的肝移植 HCC 患者，治療組（n = 22）于術(shù)后 4 周病情平穩(wěn)后口服索拉非尼，對照組（n = 22) 為同期原發(fā)病和免疫抑制方案相似但不予服用索拉非尼治療的患者。分析移植術(shù)后 1 年的無瘤生存率（DFS）、總生存率（OS）、急性排斥反應(yīng)率和移植存活率，同時(shí)評(píng)估索拉非尼治療的安全性。 研究結(jié)果示，44 例患者全部具有完整的隨訪資料。術(shù)后 1 年，治療組 4 例腫瘤復(fù)發(fā)，其中因腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移死亡 2 例；對照組共 8 例復(fù)發(fā)，因復(fù)發(fā)死亡 5 例。治療組較對照組 1 年的 DFS 81.8%（18 例）：63.6%（14 例）、OS 90.9%（20 例）：72.7%（16 例）均得到明顯改善（P 均 <> 兩組術(shù)后急性排斥反應(yīng)率 13.6%（3 例）：18.2%（4 例），P = 0.524 和移植物存活率 86.4%（19 例）：72.7%（16 例），P = 0.086。治療組總的藥物不良反應(yīng)率高于對照組 68.1%（15 例）：31.8%（7 例）治療組索拉非尼的主要不良反應(yīng)為腹瀉（45.5 % ,10 例 ) , 肝功能異常 (40.9%，9 例 ), 手足皮膚反應(yīng) (31.8%, 7 例) 和頭部及四肢疼痛（22.7%，5 例）。 該研究觀察得出，索拉非尼可以明顯延緩超米蘭標(biāo)準(zhǔn)的 HCC 肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)并延長復(fù)發(fā)后患者總的生存期，并不增加急性排斥反應(yīng)率和減少移植物存活率。 3. 索拉非尼聯(lián)合 TACE 肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（transarterialchemoembolization,TACE）是我國 HCC 非手術(shù)治療的最常使用方法之一，然而 TACE 治療后不可避免地導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞及周圍組織缺氧，從而刺激血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的活化，導(dǎo)致腫瘤易于復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，成為 TACE 術(shù)后患者出現(xiàn)肝內(nèi)轉(zhuǎn)移以及死亡的最常見原因。 上海東方肝膽外科醫(yī)院施純朝等選取首次接受 HCC 治療的患者 90 例，其中男 51 例，女 39 例，年齡（43.6±19.6 ) 歲。隨機(jī)分為 2 組，兩組年齡、性別、病情臨床分期、體力狀態(tài)及肝功能情況等方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）具有可比性。對照組（n = 45）僅 TACE 治療，術(shù)后予營養(yǎng)等支持治療，每 6～8 周進(jìn)行一次 TACE，至疾病進(jìn)展不能耐受為止；觀察組（n = 45）在此基礎(chǔ)上于接受 TACE 治療后第 4 天服用索拉非尼。 2 個(gè)療程后比較兩組患者治療有效率及疾病控制率，血清甲胎蛋白濃度、血管內(nèi)皮生長因子濃度。生活質(zhì)量及不良反應(yīng)率得出，觀察組與對照組治療有效率為 35.6%：20.0%, 疾病控制率為 73.3%：53.3% （均 P < 0.05）;="" 觀察組="" 48.9%="" 的患者甲胎蛋白濃度下降超過="" 50%，而對照組為="" 24.4="" %(p="">< 0.05)；觀察組患者術(shù)后="" veg="" 濃度明顯下降（p="">< 0.01）,="" 而對照組呈上升趨勢,="" 但對照組治療前后比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p=""> 0.05）；觀察組患者的美國東部腫瘤協(xié)作組 ECOG 評(píng)分顯著高于對照組（P < 0.05）,="">P <> 但治療后均得到緩解。 中山大學(xué)李家平教授在對 79 例巨大 HCC（>10 cm）患者的臨床資料進(jìn)行了回顧性分析研究，患者分為 3 組，分別為 T+S 組（n = 24,TACE 聯(lián)合索拉非尼），T 組（n = 35, 單純 TACE 治療）和 S 組（n = 20, 單純索拉非尼治療）。T+S 組患者首次于常規(guī) TACE 術(shù)后 3d 開始連續(xù)服用索拉非尼，直到再次 TACE 術(shù)時(shí)當(dāng)天暫停服用，術(shù)后第 2 天繼續(xù)服用。S 組患者診斷明確后開始服用索拉非尼，每月隨訪觀察 1 次，依據(jù)不良反應(yīng)調(diào)整劑量。治療效果評(píng)價(jià)依據(jù)影響學(xué)和 AFP 評(píng)估。 療效評(píng)價(jià)得出：T+ S 組影像學(xué)評(píng)估 （n = 24）：2 例 CR（8.3%） ，5 例 PR （20.8%）, 13 例 SD（54.2%）, 4 例 PD （16.7% ）,7 例 RR 為 29.2。 AFP 評(píng)價(jià)（n = 22）：2 例 CR（ 9.1% ），7 例 PR（31.8% ），8 例 SD（ 36.4% ） ，5 例 PD（22.7%），9 例 RR 為 40.9%，中位腫瘤進(jìn)展時(shí)間 （TTP） 為 6.0 個(gè)月。 T 組影像學(xué)評(píng)估 （ n = 35 ）：1 例 CR（ 2.9 % ），4 例 PR（ 11.4 % ） ,4 例 SD（11 .4 % ），26 例 PD（74.3%），5 例 RR 為 14.3%。AFP 評(píng)價(jià) （ n = 32 ）： l 例 CR（3.1%） ，3 例 PR（9.4%） ，10 例 SD（31.2%），18 例 PD（56.3%），4 例 RR 為 12.5%，中位腫瘤進(jìn)展時(shí)間 （TTP） 為 3.0 個(gè)月。 S 組影像學(xué)評(píng)估 （n = 20）：13 例 SD（65.0%）,7 例 PD（35. 0%） 。AFP 評(píng)價(jià) （n = 14）:9 例 SD（64.3%），5 例 PD（35.7%），中位腫瘤進(jìn)展時(shí)間 （TTP） 為 2.5 個(gè)月。 三組中位生存期為 15 個(gè)月：10 個(gè)月：5 個(gè)月（P = 0.000）；12 個(gè)月存活率分別為 18/24 （75.0%）、14/35 40.0% ） 、3/20（15.0%）；18 個(gè)月存活率 11/24（45.8%）、5/35（14.3% ）、1/20（5.0%）；24 個(gè)月存活率 6/24（25.0%）、1/35（2.9%）、0；36 個(gè)月存活率 2/24（8.3%）、1/35（2.9%）、0；48 個(gè)月存活率 1/24（4.2%）、0、0。 T+S 組與 S 組的索拉非尼相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），主要為手足皮膚反應(yīng)、腹瀉和脫發(fā)，無 4 級(jí)以上的嚴(yán)重不良反應(yīng)。 嚴(yán)以群教授回顧性研究了 76 例中期 HCC（BCLC B 期）患者的臨床資料，試驗(yàn)組（n = 38）行 TACE 后索拉非尼聯(lián)合治療，首次服用均在第 1 次 TACE 術(shù)后的 30d 內(nèi)，重復(fù) TACE 治療前均在第 1 次 TACE 術(shù)后的 30d 內(nèi)，重復(fù) TACE 治療前 1～3d 暫停索拉非尼用藥。對照組（n = 38）為同期單純行 TACE 治療的中期 HCC 患者。 結(jié)果顯示，試驗(yàn)組的中位生存期為 l5 個(gè)月（95% CI: 8.4 ～ 21.6 個(gè)月 ）, 對照組的中位生存期為 11 個(gè)月（95% CI:7.4 ～ 14.6 個(gè)月），P = 0 .019。安全性觀察結(jié)果示，所有試驗(yàn)組患者均發(fā)生了至少 1 種藥物相關(guān)的不良反應(yīng)，最常見的藥物不良反應(yīng)為腹瀉 （50.0%，19/38） 和手足皮膚反應(yīng) （39.5%，15/38）。7 例（18.4%） 患者出現(xiàn)了 3 級(jí)藥物相關(guān)的不良反應(yīng), 未見 4 級(jí)及更高的不良反應(yīng)出現(xiàn)。 小結(jié) HCC 是我國高發(fā)、常見的惡性腫瘤，如何延長中晚期 HCC 生存期是臨床研究的重點(diǎn)，積極探索有效的治療策略對指導(dǎo)重晚期 HCC 患者的臨床治療具有深遠(yuǎn)意義。索拉非尼是唯一獲得批準(zhǔn)用于晚期 HCC 的分子靶向藥物，臨床已廣泛應(yīng)用并逐漸積累了豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)，未來中晚期 HCC 治療新模式仍需進(jìn)一步探索。 ● 《American Journal of Clinical Cancer Research》、《中華外科雜志》、《中華消化外科雜志》、《中國普通外科雜志》、《世界華人消化雜志》、《實(shí)用肝臟病雜志》、《臨床外科雜志》等編委  |
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