第三節(jié)　藥物消除動力學(xué)

從生理學(xué)看，體液被分為血漿、細(xì)胞間液及細(xì)胞內(nèi)液幾個部分。為了說明藥動學(xué)基本概念及規(guī)律現(xiàn)假定機(jī)體為一個整體，體液存在于單一空間，藥物分布瞬時達(dá)到平衡（一室模型）。問題雖然被簡單化，但所得理論公式不失為臨床應(yīng)用提供了基本規(guī)律。按此假設(shè)條件，藥物在體內(nèi)隨時間變化可用下列基本通式表達(dá)：dC/dt=kCⁿ。C為血藥濃度，常用血漿藥物濃度。k為常數(shù)，t為時間。由于C為單位血漿容積中的藥量（A），故C也可用A代替：dA/dt=kCⁿ，式中n=0時為零級動力學(xué)(zero-order kinetics),n=1時為一級動力學(xué)(first-order kinetics)，藥物吸收時C（或A）為正值，消除時C（或A）為負(fù)值。在臨床應(yīng)用中藥物消除動力學(xué)公式比較常用，故以此為例如以推導(dǎo)和說明。

一、零級消除動力學(xué)

當(dāng)n=0時，-dC/dt=KC⁰=K（為了和一級動力學(xué)中消除速率常數(shù)區(qū)別，用K代k）,將上式積分得:

C_t=C₀- K_t,C₀為初始血藥濃度，C_t為t時的血藥濃度，以C為縱座標(biāo)、t為橫座標(biāo)作圖呈直線（圖3-6），斜率為K，當(dāng)C_t/C₀=1/2時，即體內(nèi)血漿濃度下降一半（或體內(nèi)藥量減少一半）時，t為藥物消除半衰期(half-life time, t_1/2)。

按公式1/2C₀=C₀-Kt_1/2

可見按零級動力學(xué)消除的藥物血漿半衰期隨C₀下降而縮短，不是固定數(shù)值。零級動力學(xué)公式與酶學(xué)中的Michaelis-Menten公式相似：

，式中S為酶的底物，V_max為最大催化速度，K_m為米氏常數(shù)。當(dāng)[S]>>K_m時，K_m可略去不計(jì)，ds/dt=V_max，即酶以其最大速度催化。零級動力學(xué)公式與此一致，說明當(dāng)體內(nèi)藥物過多時，機(jī)體只能以最大能力將體內(nèi)藥物消除。消除速度與C₀高低無關(guān)，因此是恒速消除。例如飲酒過量時，一般常人只能以每小時10ml乙醇恒速消除。當(dāng)血藥濃度下降至最大消除能力以下時，則按一級動力學(xué)消除。

圖3-6 藥物在體內(nèi)消除過程的時量曲線

體內(nèi)藥物過多，超過機(jī)體最大消除能力（虛線）時為零級動力學(xué)恒速消除

體內(nèi)藥物降至虛線以下時為一級動力學(xué)恒比消除。插圖縱坐標(biāo)為對數(shù)標(biāo)尺

二、一級消除動力學(xué)

當(dāng)n=1時，-dC/dt=k_eC¹=k_eC，式中k用k_e表示消除速率常數(shù) (elimination rate constant)。將上式積分得

可見按一級動力學(xué)消除的藥物半衰期與C高低無關(guān)，是恒定值。體內(nèi)藥物按瞬時血藥濃度（或體內(nèi)藥量）以恒定的百分比消除，單位時間內(nèi)實(shí)際消除的藥量隨時間遞減。消除速率常數(shù)（k_e）的單位是h^-1，它不表示單位時間內(nèi)消除的實(shí)際藥量，而是體內(nèi)藥物瞬時消除的百分率。例如k_e=0.5h^-1不是說每小時消除50%(如果t_1/2=1小時則表示每小時消除50%)。按t_1/2=0.693/k_e計(jì)算t_1/2=1.39h,即需1.39h后才消除50%。再按 計(jì)算，1小時后體內(nèi)尚存60.7%。絕大多數(shù)藥物都按一級動力學(xué)消除。這些藥物在體內(nèi)經(jīng)過t時后尚存

當(dāng)n=5時，A_t≈3%A₀，即經(jīng)過5個t_1/2后體內(nèi)藥物已基本消除干凈。與此相似，如果每隔一個t_1/2給藥一次（A₀），則體內(nèi)藥量（或血藥濃度）逐漸累積，經(jīng)過5個t_1/2后，消除速度與給藥速度相等，達(dá)到穩(wěn)態(tài)（steady state）:

當(dāng)n=5時，A_t≈97%A₀。這一時間，即5個t_1/2不因給藥劑量多少而改變。具體數(shù)值見表3-2。

藥物自體內(nèi)消除的一個重要指標(biāo)是血漿清除率(plasmaclearance,Cl),是肝腎等的藥物消除率的總和，即單位時間內(nèi)多少容積血漿中的藥物被消除干凈，單位用L·h^-1(也有人用ml·min^-1,和肌酐消除率一致）或按體重計(jì)算 L·kg^-1·h^-1。按定義,CL=RE/C_p,RE是消除速率(rate of elimination),即單位時間內(nèi)被機(jī)體消除的藥量,C_p為當(dāng)時的血漿藥物濃度。由于RE非固定值也不易檢測，故常用表觀分布容積(apparent volume ofdistribution, Vd)計(jì)算。 Vd是指靜脈注射一定量(A)藥物待分布平衡后，按測得的血漿濃度計(jì)算該藥應(yīng)占有的血漿容積。事實(shí)上靜注藥物后未待分布平衡已有部分藥物自尿排泄及（或）在肝轉(zhuǎn)化而消除，故必需多次檢測C_p，作時量曲線圖，將穩(wěn)定下降的消除段向O時延升至和Y軸交點(diǎn)以求得理論上靜注藥量A在體內(nèi)分布平衡時的血漿濃度C₀，以此算出Vd=A/C₀（圖3-7）。按RE=k_eA,Cp=A/Vd，故Cl=k_eVd。在一級動力學(xué)的藥物中，Vd及Cl是兩個獨(dú)立的藥動學(xué)指標(biāo)，各有其固定的數(shù)值，互不影響，也不因劑量大小而改變其數(shù)值。Vd是表觀數(shù)值，不是實(shí)際的體液間隔大小。除少數(shù)不能透出血管的大分子藥物外，多數(shù)藥物的Vd值均大于血漿容積。與組織親和力大的脂溶性藥物其Vd可能比實(shí)際體重的容積還大。Cl也不是藥物的實(shí)際排泄量。它反映肝和（或）腎功能，在肝和（腎）功能不足時Cl值會下降，因?yàn)镃l是肝腎等消除能力的總和。肝清除率雖然難測，但有重要的理論意義。肝清除率小的藥物，首關(guān)消除少，其口服生物利用度大，但易受肝功能，血漿蛋白結(jié)合力及肝藥酶誘導(dǎo)或抑制藥的影響。肝清除率大的藥物，首關(guān)消除多，其口服生物利用度小。有些藥物的肝清除率很高，接近肝血流量，稱為灌流限制性清除，其肝清除率受肝血流量影響較大。藥物以原形自腎消除的百分率比較容易測定。自腎排泄多的藥物易受腎功能影響，自腎排泄少的藥物易受肝功能影響。醫(yī)生可以據(jù)此在肝或腎功能不足病人適當(dāng)調(diào)整劑量。在零級動力學(xué)的藥物中，RE以恒速消除，不隨C_p下降而改變，故Cl 值不固定，與C_p成反比。

圖3-7 表觀分布容積計(jì)算法

C₀是靜注藥量A在0時理論上的血藥濃度

Cl值實(shí)際上常用靜脈或肌肉注射藥物A后測定C_p，繪出時量曲線，算出AUC再按CL=A/AUC取得。因?yàn)锳UC=C₀/k_e，代入得

CL=k_eVd=C₀Vd/AUC=A/AUC。

三、連續(xù)恒速給藥

臨床治療常需連續(xù)給藥以維持有效血藥濃度。在一級動力學(xué)藥物中，開始恒速給藥時藥物吸收快于藥物消除，體內(nèi)藥物蓄積。按 計(jì)算約需5個t_1/2達(dá)到血藥穩(wěn)態(tài)濃度（C_ss）(圖3-8)，此時給藥速度（RA）與消除速度（RE）相等。

(τ為給藥間隔時間)可見C_ss隨給藥速度(RA=D_m/τ)快慢而升降，到達(dá)C_ss時間不因給藥速度加快而提前，它取決于藥物的k_e或t_1/2。據(jù)此，可以用藥物的k_eVd或Cl計(jì)算給藥速度以達(dá)到所需的有效藥物濃度。靜脈恒速滴注時血藥濃度可以平穩(wěn)地到達(dá)C_ss。分次給藥雖然平均血藥濃度上升與靜脈滴注相同，但實(shí)際上血藥濃度上下波動（圖3-8）。分藥間隔時間越長波動越大，其峰值濃度

，谷值濃度 C_ss-min=C_{ss- max}e 。如果實(shí)際C_ss過高或過低，可以按已達(dá)到的C_ss與需要達(dá)到的C_ss比值調(diào)整給藥速度，即C_ss（已達(dá)到的）/C_ss（需要的）=RA（現(xiàn)用的）/RA（將調(diào)整的）

圖3-8 連續(xù)恒速給藥時的時量曲線

約經(jīng)5個半衰期血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)。給藥間隔越短，

血藥濃度波動越小。給藥劑量越大，血藥濃度越高

A.靜脈滴注，D_m/t_1/2B.肌肉注射，D_m/t_1/2

C.肌肉注射，1/2D_m/2t_1/2。D_m維持劑量

但從調(diào)整劑量時開始需再經(jīng)過5個t1/2方能達(dá)到需要的Css。

在病情危重需要立即達(dá)到有效血藥濃度時，可于開始給藥時采用負(fù)荷劑量(loading dose,D1),因?yàn)?/p>

A_ss就是負(fù)荷劑量?？蓪⒌谝粋€t_1/2內(nèi)靜脈滴注量的1.44倍在靜脈滴注開始時推注入靜脈即可立即達(dá)到并維持C_ss。在分次恒速給藥達(dá)到C_ss時，體內(nèi)A_ss是維持劑量(maintenance dose, D_m)與體內(nèi)上一劑量殘留藥物的和，即

當(dāng)給藥間隔時間τ=t1_/2時，

即每隔一個t_1/2給藥一次時采用首劑加倍劑量的D1可使血藥濃度迅速達(dá)到Css。

理想的給藥方案應(yīng)該是使CSS- max略小于最小中毒血漿濃度（MTC）而CSS-min略大于最小有效血漿濃度（MEC），即血藥濃度波動于MTC與MEC之間治療窗，這一Dm可按下列公式計(jì)算：

Dm=（MTC － MEC）Vd

負(fù)荷劑量計(jì)算法與上同，即D1=ASS=1.44t1/2 RA=1.44t1/2　Dm/τ，τ為給藥間隔時間。τ可按一級消除動力學(xué)公式推算得

因此可以根據(jù)藥物的MTC及MEC利用這些公式計(jì)算出D₁，D_m及τ。注意此時τ≠t_1/2，D₁≠2D_m（圖3-9）。

圖3-9 負(fù)荷劑量、維持劑量、給藥間隔與血藥濃度關(guān)系

D_m維持劑量所形成的C　D₁負(fù)荷劑量所形成的C

在零級動力學(xué)藥物中，體內(nèi)藥量超過機(jī)體最大消除能力。如果連續(xù)恒速給藥，RA>RE，體內(nèi)藥量蓄積，血藥濃度將無限增高。停藥后消除時間也較長，超過5個t1/2。因?yàn)閠1/2=0.5C0/K，達(dá)到C0越高t1/2越長。

臨床用藥可根據(jù)藥動學(xué)參數(shù)如Vd、Cl、ke、t1/2及AUC等按以上各公式計(jì)算劑量及設(shè)計(jì)給藥方案以達(dá)到并維持有效血藥濃度。除了少數(shù)t1/2特長或特短的藥物，或零級動力學(xué)藥物外，一般可采用每一個半衰期給于半個有效量(half dose athalf life interval)并將首次劑量加倍是有效、安全、快速的給藥方法。

有些藥在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性產(chǎn)物則需注意此活性產(chǎn)物的藥動學(xué)，如果活性產(chǎn)物的消除是藥物消除的限速步驟的話，則應(yīng)按該產(chǎn)物的藥動學(xué)參數(shù)計(jì)算劑量及設(shè)計(jì)給藥方案。

四、一級藥動學(xué)指標(biāo)間的相互關(guān)系

1．F=A/D×100%口服劑量（D）由于不能100%吸收及存在首關(guān)消除效應(yīng)，能進(jìn)入體循環(huán)的藥量（A）只占D的一部分，這就是生物利用度（F）。藥動學(xué)計(jì)算時應(yīng)采用絕對生物利用度，相對生物利用度作為評比藥物制劑質(zhì)量的指標(biāo)。生物利用度還包括吸收速度問題，達(dá)峰時間（Tpeak）是一個參考指標(biāo)。

2．A=C·Vd或C=A/Vd體內(nèi)藥量（A）與血藥濃度（C）比值固定，在許多藥動學(xué)公式中，A與C可以通用，如At=也可用Ct=。

3．Cp=[D]+[DP] 血漿中藥物有游離型（D）與血漿蛋白結(jié)合型（DP），定量測定時需將血漿蛋白沉淀除去，故通常所說的血漿藥物濃度（Cp）是指[D]與[DP]的總和。只有透析法或超離心法才可能將二者分離以計(jì)算藥物的血漿蛋白結(jié)合率

×100%　。

4．

曲線下面積（AUC）是一個可用實(shí)驗(yàn)方法測定的藥動學(xué)指標(biāo)。它反映進(jìn)入體循環(huán)藥量的多少。時量曲線某一時間區(qū)段下的AUC反映該時間內(nèi)的體內(nèi)藥量。AUC是獨(dú)立于房室模型的藥動學(xué)參數(shù)，常用于估算血漿清除率（Cl）。

5．ke=0.693/t1/2=RE/A=CL/Vd消除速率常數(shù)是藥物瞬時消除的百分率而不是單位時間藥物消除速率（RE），是決定t1/2的參數(shù)，但其本身又取決于Cl及Vd，故不是獨(dú)立的藥動學(xué)指標(biāo)。

6.Vd=A/C0=A/AUC ke 表現(xiàn)分布容積（Vd）是獨(dú)立的藥動學(xué)指標(biāo)，不是實(shí)際的體液容積，取決于藥物在體液的分布。Vd大的藥物與組織蛋白結(jié)合多，主要分布于細(xì)胞內(nèi)液及組織間液。Vd小的藥物與血漿蛋白結(jié)合多，較集中于血漿。Vd不因A多少而變化。

7．CL=keVd=RE/Cp=A/AUC　血漿清除率（Cl）是肝腎等清除率的總和，也不是實(shí)際的藥物消除速率（RE），是另一個獨(dú)立于A的重要藥動學(xué)指標(biāo)，但受肝腎功能的影響。

8．t1/2=0.693/ke=0.693Vd/CL　血漿藥物消除半衰期（t1/2）是一個非常實(shí)用的藥動學(xué)指標(biāo)，雖然獨(dú)立于A，但受Cl及Vd雙重制約，Cl大時t1/2短，Vd大時t1/2長。例如慶大霉素Cl小(60ml·min-1),Vd也小(0.25L·kg-1),其t1/2不長(2～3h)。氯喹Cl大(700ml·min-1),Vd也大(185L·kg-1),其t1/2并不短(8天)。藥物在吸收及分布過程中也有半衰期，分別用t1/2a及t1/2α表示。

9．穩(wěn)態(tài)時RA=RE=CSS·Cl=CSS·Vd·ke

故

　C_SS是恒速連續(xù)給藥達(dá)到穩(wěn)態(tài)時平均血藥濃度，應(yīng)該和預(yù)期的有效濃度相等。必要時可以按達(dá)到的C_SS與預(yù)期的C_SS比值調(diào)整劑量或給藥速度（RA）。

10．

分次定時定量給藥時，C_SS上下波動。當(dāng)每t1/2給藥一次時，其峰值（CSS- max）與谷值（CSS- min）的比值為2，縮短給藥間隔可以減少CSS波動。

11．

每t1/2給藥一次時，首次給予加倍劑量，即負(fù)荷劑量（D1）可以立即達(dá)到CSS。

五、房室模型

以上所述各種藥動學(xué)公式都是將機(jī)體視為一個整體空間，假設(shè)藥物在其中轉(zhuǎn)運(yùn)迅速，瞬時達(dá)到分布平衡的條件下推導(dǎo)而得的。實(shí)際上機(jī)體絕非如此簡單，不僅有血漿、細(xì)胞外液及細(xì)胞內(nèi)液等間隔，而且各組織細(xì)胞間存在著無數(shù)的區(qū)間。靜脈注射藥物的時量（對數(shù)標(biāo)尺）關(guān)系并非直線，而是一條由無數(shù)區(qū)段組成的連續(xù)弧線。粗略地看可見早期一段快速下降，后來才逐漸穩(wěn)定緩慢下降。這是因?yàn)樗幬镞M(jìn)入血液循環(huán)后快速向組織分布，首先進(jìn)入血注量大的肺、腎、心、腦等器官，然后再向其他組織分布，最后達(dá)到平衡（假平衡）。因此設(shè)想機(jī)體由幾個互相連通的房室(compartment)組成。這個房室不是解剖學(xué)上分隔體液的房室，而是按藥物分布速度以數(shù)學(xué)方法劃分的藥動學(xué)概念。多數(shù)藥物按二房室模型轉(zhuǎn)運(yùn)（少數(shù)單房室或多房室），中央室大致包括血漿及那些血流量多的器官，周邊室包括機(jī)體其余部分，界限并不明確。時量曲線因此也只能大致分為分布相及消除相兩個指數(shù)衰減區(qū)段（圖3-10）。其藥動學(xué)規(guī)律與單房室不同，如C=Ae-αt +Be-βt，α及β分別為分布相（A）及消除相（B）的消除速率常數(shù)。而且在分布相中Vd逐漸增大，ke（α）逐漸減少，t1/2逐漸延長，因此藥動學(xué)計(jì)算需要特殊處理。即使在消除相，血藥濃度穩(wěn)定線性下降，各組織濃度及其下降速度也不盡相等，故稱假平衡?？梢妴栴}非常復(fù)雜。

圖3-10 二房室模型時量曲線

A.分布相（實(shí)線）及分布曲線（虛線）

B.消除相（實(shí)線）與消除曲線（虛線）

正由于問題過于復(fù)雜，臨床應(yīng)用諸多不便，實(shí)際運(yùn)算也存在諸多困難。房室模型并非藥物固有的藥動學(xué)指標(biāo)，機(jī)體也無此解剖學(xué)間隔，即使運(yùn)用電子計(jì)算機(jī)擬合也不一定獲得明確的劃分。用同一藥物試驗(yàn)，在某些人呈二室模型，另些人可能呈一室或三室模型。同一藥物靜脈注射時呈二室模型而口服則呈單一房室模型。在分布相時藥物實(shí)際上已開始消除，到達(dá)消除相時可能已有相當(dāng)分量的藥物已被消除。如果用血管外給藥（口服、肌注等）分布相常被吸收相掩蓋。這些時相的劃分僅靠血藥濃度的測定。如果早期（此時血藥濃度變化較快）取樣間隔過疏，很難據(jù)此準(zhǔn)確劃分時相，因此，越來越多的臨床家及研究者逐漸放棄房室模型而轉(zhuǎn)向采用適用于所有藥物的無房室方法(noncompartmentalmedtod)來解決實(shí)際問題，對此，有待今后深入學(xué)習(xí)。

從另一方面看，時量曲線在達(dá)到假平衡后已呈單一指數(shù)衰減的直線，此時房室劃分已無需要，可以按β值計(jì)算t_1/2及其他實(shí)用的藥動學(xué)指標(biāo)。

AUC是與房室無關(guān)的藥動學(xué)指標(biāo)，可用實(shí)驗(yàn)方法測定。AUC_（0-∞）=C₀/k_e，或AUC_（T-∞）=C_T/β，T是消除相開始的時間。再用AUC算出Vd及Cl：

Vd=A/AUCβ，CL=A/AUC