2016 年 1 月，美國臨床內分泌醫(yī)師協(xié)會（AACE）聯(lián)合美國內分泌學會（ACE）發(fā)布了最新 2 型糖尿病綜合管理共識聲明，該管理指南全文發(fā)表于 1 月份的 Endocrine Practice 雜志上。

該指南主要內容包括：2 型糖尿病綜合管理原則、生活方式管理、超重 / 肥胖、糖尿病前期、2 型糖尿病藥物治療、胰島素治療、血壓和血脂管理，現(xiàn)就后 4 項內容作簡要闡述。

T2D 的藥物治療 

T2D 患者需要綜合年齡、共患疾病、低血糖風險等因素，制定個體化血糖控制目標。未合并其他嚴重疾病，低血糖風險低的患者，HbA1c 目標為 ≤ 6.5%；合并其他嚴重疾病、存在低血糖風險的患者，HbA1c 目標為 6.5%-8%。

ADVANCE 研究發(fā)現(xiàn)同標準降糖組相比，HbA1c＜6.5% 的強化降糖組患者腎病發(fā)病風險顯著下降。ACCORD 研究也發(fā)現(xiàn)強化降糖可以顯著延緩視網膜病變、腎病、神經病變的發(fā)病和 / 或進展。需要注意的是 ACCORD 試驗入選的中老年患者病程長，HbA1c 基線＞8.5%，CVD 風險高或已確診患 CVD，這些患者隨機接受強化降糖治療（HbA1c 目標＜6.0%），導致死亡率升高。

在 ACCORD 研究中，雖然標準治療組低血糖相關死亡的風險比更高，但強化治療組中因嚴重低血糖死亡的病例可能構成了大部分的超額死亡率。心血管自主神經病變可能是預測心血管疾病發(fā)生風險的有效指標，如果同時患有周圍神經病變，CVD 和死亡率的相對危險度（OR）升高到 4.55。

根據(jù)以上證據(jù)證明降糖治療需要制定個體化的血糖目標。對于近期新發(fā) T2D、無 CVD 成年患者，治療過程中如果沒有頻繁發(fā)生低血糖或其他嚴重事件，將 HbA1c 控制在 6.0-6.5% 可能降低微血管和大血管并發(fā)癥的發(fā)病風險。老年人或低血糖高危人群降糖目標應該選擇更寬松的 HbA1c 范圍。

HbA1c 7-8% 適用于合并嚴重低血糖、疾病晚期、終末期腎病、大血管并發(fā)癥或多種并發(fā)癥患者，也適用于強化治療后仍有多飲、多尿、多食等高血糖癥狀，HbA1c 難以達標的長期 T2D 患者。因此，應該根據(jù)患者的治療目標、年齡和其他限制因素來選擇合適的降糖藥物，分析每一種藥物的利弊。不論選擇何種治療，患者必須規(guī)律隨訪并維持血糖處于目標范圍。

醫(yī)師在為患者選擇降糖藥物時應考慮每一種藥物特征，了解美國 FDA 批準的各種抗糖尿病藥物的藥品說明書。

1. 二甲雙胍。藥物特征：發(fā)生低血糖風險低，可以輕度減輕體重，2000-2500 mg/d 為最佳降糖劑量。同磺脲類藥物相比，二甲雙胍不僅長效，還有心血管保護作用。由于二甲雙胍可以導致乳酸酸中毒，F(xiàn)DA 處方信息強調，在血清肌酐男性＞1.5 mg/dL、女性＞1.4 mg/dL 時，或肌酐清除率異常情況下禁止使用二甲雙胍。事實上二甲雙胍使用者發(fā)生乳酸酸中毒的危險極低，F(xiàn)DA 處方信息可能會阻礙許多患者從二甲雙胍治療中獲益。

最新慢性腎病（CKD）指南建議如果估算腎小球濾過率＜30 mL/min/1.73m2，建議停止使用二甲雙胍。AACE 指南提到處在 3B、4 或 5 期 CKD 患者禁用二甲雙胍。有 16% 使用者會出現(xiàn)維生素 B12 吸收不良和 / 或缺乏，引起貧血和周圍神經病，因此服藥期間應該定期監(jiān)測維生素 B12 水平，并及時補充。

2. GLP-1 受體激動劑。藥物特征：能夠有效降低 HbA1c，同時減輕體重、降低血壓，有多種藥物可供選擇。GLP-1 受體激動劑低血糖風險低，可以減小空腹和餐后血糖波動。有甲狀腺髓樣癌或多發(fā)性內分泌腫瘤綜合征 2 型病史或家族史的人群禁用。肌酐清除率＜30 mL/min 時禁用艾塞那肽。目前尚無研究證實腸促胰島素類藥物可能導致胰腺癌，但是既往有胰腺炎病史患者慎用 GLP-1 受體激動劑，急性胰腺炎患者要停止使用該藥。某些 GLP-1 受體激動劑有延緩胃排空作用，使用初期尤為明顯，因此患有胃輕癱或嚴重胃食管返流疾病人群應該調整藥物劑量，在密切監(jiān)視下使用。

3. 鈉 - 葡萄糖同向轉運體 2（SGLT-2）抑制劑。藥物特征：通過增加尿糖排泄而發(fā)揮降低 HbA1c、減輕體重和降低收縮壓作用。Empagliflozin 能夠顯著降低全因死亡率和心血管死亡率，降低住院期間心衰的發(fā)病風險，可能有心血管保護作用。SGLT-2 抑制劑增加生殖器霉菌感染，輕度增加 LDL-C 水平，并且由于自身作用機制在 eGFR＜45 mL/min/1.73m2 時無效。排尿增加可能引起脫水和低血壓。臨床研究發(fā)現(xiàn)使用 canagliflozin 和 dapagliflozin 患者骨折危險增加。藥物上市后有報道稱 SGLT-2 抑制劑可以引起 T1D 和 T2D 患者發(fā)生「血糖正常」糖尿病酮癥酸中毒（euglycemic DKA）。2015 年 10 月 AACE/ACE 工作組總結證據(jù)后認為 SGLT-2 抑制劑很少引起 DKA，建議不更改其藥物說明。

4. 二肽基肽酶 -4（DPP-4）抑制劑。藥物特征：主要通過抑制 DPP-4 活性、提高 GLP-1 和其他腸促胰島素水平而發(fā)揮降糖作用，同時刺激血糖依賴性胰島素合成和分泌，抑制胰高血糖素分泌，適度降糖，減輕體重，低血糖發(fā)生風險低。DPP-4 抑制劑可以分別同二甲雙胍、SGLT-2 抑制劑或噻唑烷二酮制成復方制劑。除利格列汀以外，其余 DPP-4 抑制劑均通過腎臟排泄，因此在腎功能不全使用時需要調整藥物劑量。盡管 DPP-4 抑制劑與胰腺炎之間的關系尚無定論，但有胰腺炎病史患者仍需慎用此藥。

5. 噻唑烷二酮（TZDs）。藥物特征：唯一一種直接降低胰島素抵抗的降糖藥，降糖作用強且長效，低血糖發(fā)生風險低。吡格列酮可能具有 CVD 保護作用，而羅格列酮對 CVD 無影響。TZD 引起體重增加、絕經婦女和老年人骨折風險升高、慢性水腫或心衰危險增加等副作用，限制了 TZD 在臨床的使用。如果采用合適劑量（如 ≤ 30 mg），可以減輕吡格列酮的不良反應。已經證實 TZD 不會引起膀胱癌。

6. α葡萄糖苷酶抑制劑（AGIs）。藥物特征：適度降低 HbA1c 水平，發(fā)生低血糖風險低。臨床研究顯示 AGIs 對糖耐量減低、糖尿病患者有心血管保護作用。腹脹、腹瀉、排氣增加等副作用限制了 AGIs 在美國的使用。CKD 患者應慎用。

7. 磺脲類（SFUs）胰島素促泌劑。藥物特征：降糖作用強，持續(xù)時間短，增加體重，是非胰島素類降糖藥物中低血糖發(fā)生風險最高的藥物，需要注意心血管安全性。另一種胰島素促泌劑格列奈類（GLN），半衰期短、起效快，低血糖發(fā)生風險低于 SFUs。

8. 考來維侖。藥物特征：一種膽汁酸螯合劑（BAS），適度降低血糖、降低 LDL-C，不引起低血糖。由于降糖和降脂作用微弱，10% 使用者出現(xiàn)胃腸道不耐受（便秘和消化不良），使其臨床應用受限。另外高甘油三酯患者使用考來維侖會進一步提高甘油三酯水平。

9. 溴隱亭。藥物特征：一種多巴胺受體激動劑，輕度降糖作用，無低血糖風險?？梢饜盒暮腕w位性低血壓，不能與抗精神病藥物合用。溴隱亭可能降低心血管事件發(fā)生率。

對于近期新發(fā) T2D 或輕度高血糖患者（HbA1c＜7.5%），建議選擇改善生活方式聯(lián)合降糖藥物治療。首選二甲雙胍，還可選擇 GLP-1 受體激動劑，SGLT-2 抑制劑，DPP-4 抑制劑和 TZDs。AGIs，SFUs 和胰島素促泌劑也可用于單藥治療。

單藥治療（包括胰島素）血糖不達標患者可以聯(lián)合應用二甲雙胍。HbA1c＞7.5% 患者治療初期首選二甲雙胍聯(lián)合其他降糖藥物、改善生活方式。不能耐受二甲雙胍患者選擇作用機制互補的 2 種降糖藥物聯(lián)合應用。

盡管三線藥物降糖作用遜于一線、二線藥物，但三聯(lián)藥物合用可能安全地增強降糖作用。對于 HbA1c＞9%、有糖尿病癥狀的患者選擇胰島素治療獲益更多，但對無明顯癥狀的患者聯(lián)合使用 2 種降糖藥物，從最大劑量開始，當血糖下降時逐漸減小劑量直至維持劑量。強化治療應該包括強化生活方式治療和減重治療。

某些患者在治療過程中發(fā)生不良反應風險較高，特別需要個體化治療方案。即使某些降糖藥物低血糖風險很低（二甲雙胍，GLP-1 受體激動劑，SGLT-2 抑制劑，DPP-4 抑制劑，TZDs 等），如果聯(lián)合應用胰島素促泌劑或外源性胰島素也會發(fā)生嚴重的低血糖，因此需要聯(lián)合用藥時應減少胰島素促泌劑或胰島素劑量，降低低血糖風險。許多降糖藥物在腎功能受損患者中使用受限，包括二甲雙胍，GLP-1 受體激動劑，SGLT-2 抑制劑，某些 DPP-4 抑制劑，AGIs 和 SFUs 等，需要調整劑量或特殊防范。輕中度肝功能減退時不需要調整降糖治療方案，但重癥肝病患者應警惕低血糖癥的發(fā)生。

胰島素治療

胰島素是最有效的降糖藥物。在開始胰島素治療前需要綜合考慮患者的積極性、心血管和終末器官并發(fā)癥、年齡、一般情況、低血糖風險、總體健康狀態(tài)以及治療費用等多種因素，選擇合適的胰島素制劑。采用 2 種口服降糖藥物治療但 HbA1c 仍＞8.0% 和 / 或病程長的 T2D 患者，即使加入第三種口服降糖藥物 HbA1c 也未必達標。雖然加入 GLP-1 受體激動劑的三聯(lián)療法可以顯著降糖，但許多患者最終還需要使用胰島素。對于上訴情況可加入每日一次基礎胰島素，規(guī)律調整劑量，在避免低血糖發(fā)生的同時盡快達到血糖目標。近期研究顯示，無論是醫(yī)療專業(yè)人員還是患者自我血糖監(jiān)測，血糖滴度測定都是等效的。

同中性魚精蛋白鋅胰島素（NPH）相比，優(yōu)先選擇基礎胰島素類似物，因為后者單一基礎劑量即可提供 24 小時相對穩(wěn)定的胰島素濃度。盡管臨床研究中胰島素類似物和 NPH 降低 HbA1c 作用是等效的，但胰島素類似物發(fā)生低血糖風險大大降低。 

預混胰島素不能靈活調整劑量，同基礎胰島素和餐時胰島素相比，發(fā)生低血糖風險更高。

如果患者單用基礎胰島素方案不能有效控制血糖，可以加入 GLP-1 受體激動劑、SGLT-2 抑制劑或 DPP-4 抑制劑，協(xié)助降糖，如聯(lián)合胰島素促泌劑和 SGLT-2 抑制劑還可以減少體重增加，不增加低血糖風險，其中促泌劑可以促進進食引起的內源性胰島素分泌，降低餐后高血糖。根據(jù)患者血糖結果調整基礎胰島素劑量，避免發(fā)生低血糖。

如果接受基礎胰島素治療血糖仍控制不佳和存在高血糖癥狀的患者需要聯(lián)合應用基礎胰島素和餐食胰島素。優(yōu)先選擇速效胰島素類似物（賴脯胰島素、天冬胰島素或賴谷胰島素）或吸入型胰島素，前者快速起效、失效，低血糖發(fā)生風險更低。最簡單的治療方案為進食主餐時注射速效胰島素類似物或吸入胰島素，如果需要可以在其余餐時補充胰島素劑量。多個隨機對照試驗證實，在基礎胰島素的基礎上逐漸增加餐時胰島素是安全有效的。三餐前應用餐時胰島素是最有效的胰島素治療方案，能夠根據(jù)進餐時間和每餐碳水化合物含量靈活調節(jié)胰島素劑量。

普蘭林肽要與餐時胰島素聯(lián)合使用。吡格列酮同胰島素聯(lián)合使用時劑量為 15 mg 和 30 mg，但這個治療方案可能加重體重增加。胰島素聯(lián)合應用 SFUs 無特殊要求，但二者合用引起體重增加，增加低血糖發(fā)生風險。

避免低血糖發(fā)生十分重要。約 7-15% 使用胰島素的患者每年至少出現(xiàn)一次低血糖癥，有 1-2% 為嚴重低血糖。既往發(fā)生一次或多次嚴重低血糖的 T2D 患者死亡率增加 2-4 倍。有觀點認為低血糖可能間接指出死亡高危人群，而不直接導致死亡。接受胰島素治療的患者同其他降糖藥物相比體重增加 1-3 kg。

高血壓干預

T2D 合并高血壓增加心血管事件的發(fā)生危險。AACE 建議設置個體化血壓控制目標，多數(shù)患者血壓目標為 130/80 mmHg。對于某些存在復雜的共患疾病或發(fā)生藥物副作用的患者血壓目標不必過于嚴格，而對于無藥物副作用、血壓能夠安全達標的患者應該選擇強化降壓目標（＜120/80 mmHg）。

中風高危人群可以從更低的血壓目標獲益。ACCORD BP 研究發(fā)現(xiàn)，主要心血管結局或全因死亡率在標準降壓治療（平均 BP 為 133/71 mmHg）組和強化降壓治療（平均 BP 為 119/64 mmHg）組之間無顯著差異。強化降壓治療的確顯著降低了中風和微量白蛋白尿發(fā)病率，但同時也因使用過多降壓藥而導致嚴重不良事件發(fā)生率（SAEs）大大增加。

T2D 患者改善生活方式可以協(xié)助降壓：

1. 減輕體重可以改善 T2D 患者血壓。LOOK AHEAD 研究發(fā)現(xiàn)同大幅減輕體重可以顯著降低血壓，無需增加降壓藥劑量。

2. 建議所有高血壓患者限制鈉鹽攝入。臨床研究顯示攝入氯化鉀可以降低非糖尿病人群血壓。建議所有無腎功能不全的 T2D 患者采用 DASH（Dietary Approaches to Stop Hypertension）飲食原則，即低鈉、高鉀飲食。

3. 大量研究顯示，適度飲酒可以降低心臟病發(fā)病率和心血管死亡率。

4. 運動可以降低非糖尿病者血壓。對于 T2D 合并高血壓患者來說效果不明顯，但仍建議患者進行中等程度體能鍛煉。

多數(shù) T2D 合并高血壓的患者需要藥物治療才能達到血壓目標，可以選擇 ACEIs、ARBs、β受體阻滯劑、CCBs 和噻嗪類利尿劑等一線降壓藥物。應該根據(jù)以下因素選擇合適的降壓藥物：有無蛋白尿、CVD、心衰或心肌梗死后再梗死情況，患者的種族，可能干擾代謝的副作用，藥物過量以及藥物費用問題。

ACEI 和 ARB 有延緩腎病和視網膜病變進展作用，特別適用于 T2D 患者。心衰患者可以選擇β受體阻滯劑，前列腺疾病患者可以選擇α受體阻滯劑，冠心?。–AD）患者可以選擇β受體阻滯劑或 CCBs。當血壓＞150/100 mmHg 時應該聯(lián)合應用 2 種藥物開始降壓治療，單一藥物治療可能很能達到目標血壓。ARB 和 ACEI 合用將大大增加發(fā)生腎衰和高鉀血癥的危險，不建議二者合用。

血脂異常干預 

同非糖尿病人群相比，T2D 患者動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）發(fā)病率更高?？刂蒲鞘穷A防微血管并發(fā)癥基礎，控制導致粥樣硬化的膽固醇顆粒濃度是預防大血管疾?。ˋSVCVD）基礎。為了降低 T2D 患者 ASCVD（包括冠心病）發(fā)生風險，建議早期開始強化降脂治療。

影響 LDL-C 達標的主要因素包括：吸煙，高血壓（BP ≥ 140/90 mmHg 或使用降壓藥），HDL-C＜40 mg/dL，冠心病家族史，男性年齡 ≥ 45 歲，女性年齡 ≥ 55 歲。由于 T2D 患者終生屬于 ASCVD 高危人群，因此在一級預防分層中屬于「高危」（年齡＜40 歲；≤ 1 個危險因素）或「極高?！梗ā?2 個危險因素）人群。T2D 和既往 ASCVD 病史在二級預防中屬于「極高?！?。進行危險分層有助于指導治療。

除了高血糖，多數(shù) T2D 患者還存在胰島素抵抗，包括高血壓，高甘油三酯血癥，低 HDL-C，高 apoB，促凝血和促炎癥狀態(tài)等，均為 ASCVD 的危險因素。AACE 建議根據(jù)不同危險分層制定 T2D 血脂目標，但并未指出血脂水平下限，強化降脂治療（使血脂水平遠遠低于 LDL-C＜70 mg/dL 或非 HDL-C＜100 mg/dL）主要適用于二級預防。

對 8 個他汀類藥物臨床試驗進行薈萃分析后發(fā)現(xiàn) LDL-C＜50 mg/dL、非 HDL-C＜75 mg/dL 以及 apoB＜50 mg/dL 時發(fā)生 ASCVD 危險最低。含有 18144 名受試者的 IMPROVE-IT 研究顯示，發(fā)生急性冠脈綜合征后更低的 LDL-C 水平有助于改善預后。

改善生活方式治療，包括戒煙、體能鍛煉、減輕體重和健康飲食，有助于改善 T2D 患者血脂譜。但多數(shù)患者仍需要降脂藥物才能達到血脂目標，降低心血管危險。

1. 他汀類。除非存在使用禁忌癥，他汀類是目前降脂治療一線藥物。大量隨機臨床試驗和薈萃分析指出，在一級預防和二級預防中他汀能夠顯著降低 T2D 患者心血管事件的發(fā)生率和死亡率。對于存在多個心血管危險因素的一級預防和患有 ASCVD 或急性冠脈綜合癥（ACS）的二級預防，雖然他汀單藥強化降脂治療可以顯著降低 LDL-C 水平，但非 HDL-C、apoB 和小而密脂蛋白顆粒（LDL-P）水平尚未達標，仍然存在殘存風險。此外，他汀不耐受（與骨骼肌有關的副作用）限制其在某些患者中的使用。

2. 依折麥布。降低膽固醇的腸道吸收，減少乳糜微粒合成，減少肝臟儲存膽固醇，上調 LDL 受體表達，從而降低 apoB、非 HDL-C、LDL-C 和甘油三酯水平。在 IMPROVE-IT 研究中，接受辛伐他汀、依折麥布聯(lián)合治療 7 年（平均 LDL-C 為 54 mg/dL）與單用辛伐他汀治療（LDL-C 為 70 mg/dL）相比，ASCVD 相對危險降低了 6.4%，尤其在糖尿病人群中（占總受試者 27%），ASCVD 相對危險降低了 14.4%（P = 0.023）。

3. PCSK9 絲氨酸蛋白酶單克隆抗體抑制劑。有調節(jié) LDL 受體循環(huán)作用，近期被 FDA 批準用于雜合子或純合子家族性高膽固醇血癥的一級預防和患有 ASCVD、需要強化降脂治療的二級預防。在 ASCVD 和糖尿病患者中使用這一類藥物能夠降低殘存風險。在使用最大劑量他汀類藥物基礎上，每月注射一次或兩次該藥，可以使 LDL-C 降低 50%, 提高 HDL-C 水平。Alirocumab 或 evolocumab 聯(lián)合他汀類藥物可以使 LDL-C 水平降至 48 mg/dL，ASCVD 相對危險降低 48-53%，在糖尿病人群中進一步分析發(fā)現(xiàn)應用 alirocumab 使 LDL-C 水平降低 59%，ASCVD 相對危險降低 42%。

4. 考來維侖（colesevelam）?？梢源龠M膽汁酸清除，增加肝臟膽汁酸合成，減少肝臟膽固醇儲存，上調 LDL 受體表達，從而降低 LDL-C、非 HDL-C、apoB 和 LDL-P 水平，改善血糖狀態(tài)。還可以恢復一部分被他汀類藥物抑制的內源性膽固醇的重新合成。

5. 貝特類藥物。降低膽固醇作用較弱（5%），主要降低甘油三酯水平，減少富含甘油三酯的致粥樣硬化膽固醇顆粒濃度。單用貝特類可以改善非 LDL-C 升高、HDL-C 降低的血脂譜。ACCORD 研究發(fā)現(xiàn)，非諾貝特聯(lián)合他汀類藥物，在甘油三酯和 HDL-C 水平正常時并無額外獲益，但在中度血脂異常（甘油三酯＞200 mg/dL，HDL-C＜40 mg/dL）患者中觀察到 CVD 相對危險降低了 26-35%。

6. 煙酸。呈劑量依賴性降低 apoB、LDL-C 和甘油三酯水平，是目前提高 HDL-C 水平最有效的調脂藥物。AIM-HIGH 和 HPS2-THRIVE 兩項研究發(fā)現(xiàn)，服用煙酸后第 3 年、第 4 年高水平 HDL-C 并無 CVD 保護作用。曾有研究發(fā)現(xiàn)在 LDL-C 水平差異較大的人群中使用大劑量煙酸具有 CVD 保護作用，推測煙酸可能通過降低 LDL-C 而發(fā)揮心血管保護作用。盡管煙酸會升高血糖，對于高血糖和代謝綜合征患者仍是有益的。

7. 魚類食物和Ω-3 魚油?？梢越档?LDL-C 水平，并通過多種機制降低全因死亡率、猝死和 CAD 危險。日本一項大型臨床試驗發(fā)現(xiàn)，高膽固醇血癥患者聯(lián)合應用 EPA 和他汀類將 CHD 危險降低 19%，其中空腹血糖受損或 T2D 患者 CHD 危險降低了 22%。甘油三酯＞150 mg/dL 和 HDL-C＜40 mg/dL 的患者服用 EPA 使冠脈疾病危險降低 53%。

8. 他汀類藥物可以降低 30-50%LDL-C，依折麥布、BASs、貝特類和煙酸降低 7-20% LDL-C，降脂效果遜于他汀類，但對于他汀不耐受和已應用最大劑量他汀類藥物的患者而言，聯(lián)合應用其他調脂藥物將有助于進一步降低 LDL-C 水平。Ω-3 脂肪酸、貝特類和煙酸主要用于降低甘油三酯。

表一 AACE T2D 患者血脂控制目標

* 高血壓，ASCVD 家族史，低 HDL-C，吸煙。