作者：劉朝暉 薛鳳霞

來源：《中國實用婦科與產(chǎn)科雜志》

1、人乳頭瘤病毒感染概述

人乳頭瘤病毒（HPV）感染是常見的女性下生殖道感染，屬于性傳播感染。HPV病毒是小DNA病毒，主要侵犯鱗狀上皮的基底層細(xì)胞以及位于宮頸轉(zhuǎn)化區(qū)的化生細(xì)胞，直接的皮膚-皮膚接觸是最常見的傳播途徑。

目前發(fā)現(xiàn)，HPV病毒有100多個型別，其中40個以上的型別與生殖道感染有關(guān)。根據(jù)其引起宮頸癌的可能性，2012年國際癌癥研究機構(gòu)（InternationalAgency for Research on Cancer，IARC）將其分為高危型、疑似高危型和低危型。前兩者與宮頸癌及高級別外陰、陰道、宮頸鱗狀上皮內(nèi)病變（squamousintraepithelial  lesion, SIL）相關(guān)，后者與生殖器疣及低級別外陰、陰道、宮頸SIL相關(guān)。常見的高危型有：16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59共12個型別；疑似高危型有：26、53、66、67、68、70、73、82共8個型別；低危型有：6、11、40、42、43、44、54、61、72、81、89共11個型別。

下生殖道HPV感染比較常見，國外報道普通人群感染率約10%。中國關(guān)于高危型HPV的人群感染率及型別分布的報道存在差異，尚缺乏多中心大樣本的研究。

HPV感染后，機體產(chǎn)生的免疫機制可清除HPV，故絕大多數(shù)生殖道HPV感染是一過性的且無臨床癥狀；約90%的HPV感染在2年內(nèi)消退，其消退時間主要由HPV型別決定，低危型HPV需要5~6個月，高危型HPV需要8~24個月；只有極少數(shù)HPV感染者發(fā)生臨床可見的下生殖道尖銳濕疣、鱗狀上皮內(nèi)病變和癌等。

2、HPV檢測方法

目前臨床應(yīng)用廣泛的HPV檢測方法主要為病毒基因組的DNA檢測，該類檢測方法很多，主要分為HPV分型檢測及不分型檢測。目前，也有HPV不分型基礎(chǔ)上的部分分型檢測，主要檢測12個高危型及2個疑似高危型66和68，其中16、18型為分型檢測，而其他為不分型檢測。分型檢測的優(yōu)點是可以鑒定感染的HPV具體型別，可以鑒定多型別的混合感染。分型檢測在臨床上可用于判斷是否為同一型別HPV的持續(xù)感染或再感染。不分型的HPV檢測可以鑒定是否為高危型HPV的感染，而不能鑒定具體的型別，臨床上可以用于宮頸SIL及宮頸癌的篩查，不能判斷某HPV型別的持續(xù)感染或再感染。

其他的HPV檢測方法有細(xì)胞學(xué)檢查挖空細(xì)胞、免疫組化檢測HPV抗原、HPV抗體檢測，但由于敏感性低、特異性差而臨床較少應(yīng)用。目前高危型HPVmRNA檢測技術(shù)尤其是E6和E7mRNA的檢測以及HPVDNA的定量檢測技術(shù)已經(jīng)出現(xiàn)，其臨床意義有待進一步研究。

3、HPV檢測的臨床應(yīng)用

3.1 高危型HPV檢測用于宮頸癌篩查 

目前高危型HPV檢測已成為宮頸癌篩查的主要方法之一，常用的3種方法即細(xì)胞學(xué)與HPV的聯(lián)合篩查，細(xì)胞學(xué)篩查以及HPV單獨篩查。

3.1.1 HPV及細(xì)胞學(xué)聯(lián)合檢測進行宮頸癌篩查 聯(lián)合篩查的起始年齡為30歲，終止年齡為65歲。對于65歲及以上女性，如過去20年沒有宮頸上皮內(nèi)瘤變（CIN）2及以上病史，同時已充分接受篩查且結(jié)果陰性，則停止篩查。聯(lián)合篩查可使用分型及不分型的HPV檢測方法。（1）聯(lián)合篩查結(jié)果均陰性：則每5年聯(lián)合篩查1次。（1）HPV陽性且細(xì)胞學(xué)為非典型鱗狀細(xì)胞（ASC-US）：直接行陰道鏡檢查。（3）HPV陽性且細(xì)胞學(xué)陰性：則12個月時重新聯(lián)合篩查，或者進行HPV16和18的分型檢測，若HPV16或18陽性，應(yīng)行陰道鏡檢查，若HPV16和18陰性，則12個月時聯(lián)合篩查。（3）HPV陰性、細(xì)胞學(xué)檢查為ASC-US：每3年進行1次聯(lián)合篩查。另外細(xì)胞學(xué)為宮頸低度鱗狀上皮內(nèi)病變（LSIL）、宮頸高度鱗狀上皮內(nèi)病變（HSIL）以及鱗狀上皮細(xì)胞癌女性，無論HPV結(jié)果如何，均直接行陰道鏡檢查。

3.1.2 HPV檢測在細(xì)胞學(xué)結(jié)果為未明確診斷意義的ASC-US分流中的作用 目前，國內(nèi)多數(shù)地區(qū)仍將細(xì)胞學(xué)作為宮頸癌的主要初篩方案，細(xì)胞學(xué)篩查的起始年齡為21歲，終止年齡為65歲。對于細(xì)胞學(xué)為LSIL及HSIL的女性建議直接陰道鏡檢查；對于25歲及以上女性的ASC-US可采用HPV檢測進行分流或者重復(fù)細(xì)胞學(xué)檢測。由于細(xì)胞學(xué)的敏感性較差，可能存在宮頸管或轉(zhuǎn)化區(qū)細(xì)胞取材不足，也影響細(xì)胞學(xué)的敏感性。因此，首選HPV分流，可使用分型及不分型的HPV檢測方法。若高危型HPV檢測陽性，建議行陰道鏡檢查，若高危型HPV檢測陰性，3年時重復(fù)聯(lián)合篩查方案。選擇重復(fù)細(xì)胞學(xué)進行分流時，若1年時重復(fù)細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果為陰性，則回歸常規(guī)篩查；若結(jié)果為ASC-US及以上，則建議陰道鏡檢查。21～24歲女性ASC-US的處理有所不同，因該年齡段女性HPV感染多為一過性感染，所以首選在12個月時重復(fù)細(xì)胞學(xué)檢查。

3.1.3 高危型HPV檢測在宮頸癌初篩中的應(yīng)用 隨著大量臨床試驗數(shù)據(jù)的公布，宮頸癌的篩查策略有了新的變化。2008年歐洲生殖道感染和腫瘤研究組織（EuropeanResearch Organization on Genital Infection and Neoplasia，EUROGIN）推薦將高危型HPV檢測作為歐洲宮頸癌的初篩手段。2015年來自美國婦科腫瘤協(xié)會（Societyof Gynecologic Oncology，SGO）以及美國陰道鏡及宮頸病理協(xié)會（AmericanSociety of Colposcopy and Cervical Pathology，ASCCP）等多個協(xié)會的13位專家提出了宮頸癌篩查的過渡期指南，在這個指南中將高危型HPV初篩作為宮頸癌篩查的替代方案。

高危型HPV用于宮頸癌初篩的起始年齡為25歲，終止年齡為65歲。高危型HPV檢測結(jié)果陽性人群的分流管理如下：（1）行HPV16、18分型檢測，若HPV16或18陽性，直接推薦陰道鏡檢查。（2）如果其他高危型別檢查陽性，則應(yīng)用細(xì)胞學(xué)進行分流，檢測結(jié)果為ASC-US及其以上，直接行陰道鏡檢查；如果細(xì)胞學(xué)檢測結(jié)果正常則在12個月時隨訪。高危型HPV檢測結(jié)果為陰性的人群再次篩查的間隔時間，目前推薦為3年。

將HPV檢測作為宮頸癌初篩方案的主要優(yōu)點：（1）與細(xì)胞學(xué)初篩相比，HPV檢測初篩具有更高的敏感性，對CIN2及其以上病變的診斷有很高的敏感性和較高的特異性。（2）HPV檢測初篩具有更高的陰性預(yù)測值，可有更長的篩查間隔，降低篩查成本。當(dāng)然將HPV檢測作為宮頸癌篩查的初篩方案也有其不足，主要是HPV檢測初篩特異性相對不高、陽性預(yù)測值較低，導(dǎo)致受檢者心理壓力增加、甚至創(chuàng)傷，陰道鏡檢查率過高、甚至過度治療。

3.2 評估宮頸上皮內(nèi)病變的治療效果及治療后隨訪 

宮頸SIL經(jīng)合理規(guī)范的治療后，復(fù)發(fā)、持續(xù)和進展為浸潤癌的發(fā)生率仍比正常人高，利用HPV DNA檢測可以協(xié)助判斷病灶是否切除干凈，預(yù)測病變進展或術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險，有效指導(dǎo)患者的術(shù)后追蹤。HPV持續(xù)陽性表示病變殘留或復(fù)發(fā)的機會增加，應(yīng)嚴(yán)密隨訪、及早干預(yù)；而HPV陰性者可適當(dāng)延長隨訪間隔。建議應(yīng)用HPV分型檢測判斷HPV陽性是持續(xù)感染還是再次感染。

3.3 評估HPV疫苗的應(yīng)用效果 

目前，臨床應(yīng)用的HPV疫苗主要為預(yù)防性疫苗，治療性疫苗尚在研發(fā)或臨床試驗中。預(yù)防性疫苗包括四價疫苗（覆蓋的型別為HPV16、18、6、11）和二價疫苗（覆蓋的型別為HPV16、18），兩者都能有效預(yù)防由HPV16、18引發(fā)的宮頸癌，且四價疫苗能預(yù)防由HPV6、11引發(fā)的生殖器疣。近期九價疫苗已經(jīng)上市，覆蓋型別為（HPV16、18、31、33、45、52、58、6和11），其效果的評估需要進一步的臨床驗證，但是無論接種了哪種疫苗，后續(xù)的宮頸癌篩查仍十分必要。HPV檢測可用于疫苗療效的判定及了解有無其它類型HPV感染。建議應(yīng)用HPV分型檢測。

4、HPV感染相關(guān)疾病的診斷和治療

4.1 尖銳濕疣的診斷和治療

4.1.1 尖銳濕疣的診斷 尖銳濕疣是由HPV感染引起的鱗狀上皮增生性疣狀病變，以20~29歲年輕婦女多見。尖銳濕疣通常依據(jù)肉眼所觀察到的典型病變做出診斷。病變多見于舟狀窩附近、大小陰唇、肛門周圍、陰道前庭、尿道口，也可累及陰道和宮頸。病變初起為單個或多個淡紅色小丘疹，頂端尖銳，隨病變進展，病灶逐漸增大增多；可呈乳頭狀，菜花狀、雞冠狀或團塊狀；疣體常呈粉紅色、灰白色或棕褐色；柔軟，質(zhì)脆，表面可有破潰或感染。50%~70%外陰尖銳濕疣伴有陰道、宮頸尖銳濕疣。因此，對外陰尖銳濕疣者，應(yīng)仔細(xì)檢查陰道及宮頸以免漏診，并且常規(guī)行宮頸細(xì)胞學(xué)檢查，以發(fā)現(xiàn)宮頸上皮內(nèi)瘤變。對體征不典型者，需進行輔助檢查以確診。輔助檢查包括：細(xì)胞學(xué)檢查、醋酸試驗、陰道鏡檢查、病理檢查及HPV核酸檢測。

4.1.2 尖銳濕疣的治療 治療方法：尚無根除HPV方法，治療僅為去除外生疣體，改善癥狀和體征。應(yīng)根據(jù)疣體的部位、大小、數(shù)量，患者是否可以自行用藥，經(jīng)濟狀況以及醫(yī)生經(jīng)驗而選擇治療方法。

（1）外生殖器尖銳濕疣

①局部藥物治療：可選用下列藥物：a.0.5%足葉草毒素酊外用，每日2次，連用3日， 停藥4日為1療程， 可用1~4個療程，一般每天用量不超過0.5ml。此藥刺激性小，患者可自行用藥。b.50%三氯醋酸外涂，每周1次，通過對蛋白的化學(xué)凝固作用破壞疣體。一般應(yīng)用1~3次后病灶可消退，用藥6次未愈應(yīng)改用其他方法。c.5%咪喹莫特霜，每周3次，用藥6~10h后洗掉，可連用16周。患者能自行用藥，多在用藥后8~10周疣體脫落。此藥為外用免疫調(diào)節(jié)劑，通過刺激局部產(chǎn)生干擾素及其他細(xì)胞因子而起作用。

②物理或手術(shù)治療：物理治療有微波、激光、冷凍。對數(shù)目多、面積廣或?qū)ζ渌委煼椒ㄊ〉募怃J濕疣可用微波刀或手術(shù)切除。

（2）陰道尖銳濕疣：50%三氯醋酸或10%~25%足葉草酯外用，也可選用物理治療，但治療時要防止黏膜損傷。液氮冷凍不推薦使用，因為可能引起陰道穿孔和瘺管形成。

（3）宮頸尖銳濕疣：治療宮頸濕疣前需要行細(xì)胞學(xué)檢查，必要時行陰道鏡及活組織檢查排除宮頸SIL及宮頸癌，宮頸濕疣的治療目前尚無統(tǒng)一規(guī)范，可根據(jù)病情選用物理治療、手術(shù)治療或者50%三氯醋酸治療。

（4）性伴侶的處理：推薦性伴侶同時進行尖銳濕疣的相關(guān)檢查，并告知患者尖銳濕疣具有傳染性，治愈之前禁止性生活。堅持正確使用避孕套能降低發(fā)生尖銳濕疣的風(fēng)險，但避孕套不能覆蓋的地方仍有HPV感染的可能。

治愈標(biāo)準(zhǔn)：尖銳濕疣的治愈標(biāo)準(zhǔn)是疣體消失，其預(yù)后一般良好，治愈率較高，但各種治療均有復(fù)發(fā)可能，多在治療后的3個月內(nèi)復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為25%。治療后需隨訪，在治療后的3個月內(nèi)每2周隨訪1次。對反復(fù)發(fā)作的頑固性尖銳濕疣，應(yīng)及時取活檢排除惡變。

4.2 宮頸癌前病變的處理 

目前，宮頸癌前病變的處理原則主要依據(jù)病變程度、年齡、細(xì)胞學(xué)結(jié)果、HPV檢測結(jié)果、陰道鏡檢查中轉(zhuǎn)化區(qū)的情況及是否需要保留生育功能等綜合考慮，進而制定出個體化的診療方案。2014年WHO將宮頸癌前病變進行了新的二級分類，CIN1相當(dāng)于LSIL，CIN2和CIN3相當(dāng)于HSIL。

4.2.1 CIN1的處理 CIN1多自然消退，特別是年輕女性及孕婦，CIN1的處理比較保守，需要觀察。僅少數(shù)病例持續(xù)時間較長，需要治療。目前，對于CIN1的處理，除年輕女性及孕婦外，需要結(jié)合之前的細(xì)胞學(xué)及HPV檢查結(jié)果，進行綜合評價。（1）對于細(xì)胞學(xué)檢測為ASC-US、LSIL或HPV檢測為HPV16（陽性）、18（陽性）或持續(xù)HPV感染的CIN1患者：建議12個月時進行聯(lián)合篩查，如果聯(lián)合篩查均陰性，則3年時進行依據(jù)年齡的篩查，3年時篩查再次都為陰性，則回歸常規(guī)篩查。如果細(xì)胞學(xué)病變?yōu)锳SC-US及以上或HPV陽性，則行陰道鏡檢查。（2）對于細(xì)胞學(xué)檢測為高級別鱗狀上皮內(nèi)病變（ASC-H）或HSIL的CIN1患者，如果陰道鏡檢查充分且宮頸管取樣陰性，推薦診斷性錐切或在12、24個月時行聯(lián)合篩查，如聯(lián)合篩查發(fā)現(xiàn)一次HSIL，則轉(zhuǎn)診進行診斷性錐切；如聯(lián)合篩查發(fā)現(xiàn)HPV陽性或者細(xì)胞學(xué)改變未到達HSIL，則行陰道鏡檢查；如聯(lián)合篩查均陰性，則在3年時依據(jù)年齡重新篩查。此外，回顧細(xì)胞學(xué)、組織學(xué)和陰道鏡檢查結(jié)果對于細(xì)胞學(xué)檢測為ASC-H或HSIL的CIN1患者亦可接受，如回顧的結(jié)果需要修改，則按照修改后的結(jié)果進行處理。

21～24歲的年輕女性及孕婦，CIN1的處理相對保守，處理需要個體化。

4.2.2 CIN2、CIN3的處理 CIN3進展為癌的概率非常高，一旦診斷，需積極處理。由于CIN2診斷結(jié)果的一致性及重復(fù)性差，目前對CIN2的處理存有爭議。CIN2中包括腫瘤性病變以及非腫瘤性病變（反應(yīng)性鱗狀上皮化生、萎縮以及上皮修復(fù)性改變等）。為了能更好的區(qū)分腫瘤性的病變，2014年WHO推薦對于診斷有爭議的CIN2，可以采用p16免疫組化染色，以提高宮頸病變組織學(xué)診斷以及病理醫(yī)師之間診斷的一致性，p16陽性的CIN2按照CIN3處理，p16陰性的CIN2按照CIN1處理。另外Ki67免疫組化染色在CIN2的分流中也是比較有潛力的方法。目前有些病理學(xué)家將難以區(qū)分的CIN2和CIN3歸類為CIN2，3。組織學(xué)診斷CIN2、CIN3及CIN2，3的處理，包括初始處理和治療后隨訪。（1）初始處理：除外年輕女性及孕婦，如陰道鏡檢查充分，宮頸錐切或者破壞治療均可。對于復(fù)發(fā)的CIN2、CIN3及CIN2，3，陰道鏡檢查不充分或?qū)m頸管活檢發(fā)現(xiàn)CIN2、CIN3、CIN2，3及不能分級的CIN，均推薦診斷性錐切，不建議破壞治療。另外子宮切除不作為CIN2、CIN3及CIN2，3的首選治療。（2）治療后隨訪：推薦在治療后12個月和24個月時聯(lián)合篩查，如聯(lián)合篩查陰性，3年時重新篩查；如聯(lián)合篩查中任何結(jié)果異常，推薦陰道鏡檢查同時行宮頸管取樣；如所有篩查均陰性，即使年齡超過65歲，仍然需要至少20年才回歸常規(guī)篩查。切緣陽性或?qū)m頸管取樣發(fā)現(xiàn)CIN2、CIN3及CIN2，3者，推薦在治療后4～6個月時行細(xì)胞學(xué)檢查和宮頸管取樣，另外重復(fù)診斷性錐切也可接受，若重復(fù)診斷性錐切不可行，子宮切除也可接受。

21～24歲年輕女性CIN2、CIN3及CIN2，3的處理相對保守，需個體化處理。

4.3 宮頸癌、外陰陰道SIL及外陰癌的處理 

宮頸癌、外陰陰道SIL及外陰癌的處理主要參考中華醫(yī)學(xué)會婦科腫瘤學(xué)分會《常見婦科惡性腫瘤診治指南》，2014年第4版；2015年美國NCCN宮頸癌診治指南，2012年FIGO宮頸癌診治指南。

本共識執(zhí)筆專家：薛鳳霞，劉宏圖，劉朝暉

本共識由中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科分會感染協(xié)作組成員共同討論制定，感染協(xié)作組專家成員名單（按姓氏筆畫排序）：丁巖（新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院）、王惠蘭（河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院）、劉宏偉（四川大學(xué)附屬華西二附院）、劉建華（上海交通大學(xué)附屬第九人民醫(yī)院）、劉朝暉（北京大學(xué)第一醫(yī)院）、安瑞芳（西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院）、狄文（上海交通大學(xué)附屬仁濟醫(yī)院）、楊興升（山東大學(xué)齊魯醫(yī)院）、張岱（北京大學(xué)第一醫(yī)院）、張帝開（中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院）、張淑蘭（中國醫(yī)科大學(xué)盛）、李萍（南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京婦幼保健院）、李淑霞（天津市中心婦產(chǎn)科醫(yī)院）、宋靜慧（內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院）、楊毅（北京協(xié)和醫(yī)院）、宋磊（解放軍總醫(yī)院）、楊慧霞（北京大學(xué)第一醫(yī)院）、周堅紅（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院）、鄭建華（哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院）、范玲（北京市婦產(chǎn)醫(yī)院）、羅新（暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院）、胡麗娜（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院）、郝敏（山西醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院）、洪穎（南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院）、耿力（北京大學(xué)第三醫(yī)院）、隋龍（復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院）、梁旭東（北京大學(xué)人民醫(yī)院）、崔滿華（吉林大學(xué)第二醫(yī)院）、熊正愛（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院）、廖秦平（清華大學(xué)長庚醫(yī)院）、樊尚榮（北京大學(xué)深圳醫(yī)院）、薛鳳霞（天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院）、薛敏（中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院）。