端粒是真核生物染色體線性DNA分子末端的結(jié)構(gòu)，形態(tài)學(xué)上，染色體DNA末端膨大成粒狀，像兩頂帽子那樣蓋在染色體兩端，因而得名。20世紀(jì)80年代中期，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了端粒酶。當(dāng)細(xì)胞DNA復(fù)制終止時(shí)，在端粒酶的作用下，DNA可以通過端粒依賴模版的復(fù)制，補(bǔ)償由去除引物引起的末端縮短，因此在端粒的保持過程中，端粒酶至關(guān)重要。隨著細(xì)胞分裂次數(shù)的增加，端粒的長度逐漸縮短，當(dāng)端粒變得不能再短時(shí)，細(xì)胞就不再分裂而會(huì)死亡。

科學(xué)家們認(rèn)為，端粒的縮短和很多疾病的發(fā)病直接相關(guān)。而且有許多研究表明，基因突變、腫瘤形成時(shí)，人體的端粒可表現(xiàn)出缺失、融合或序列縮短等現(xiàn)象；在一些癌細(xì)胞中，端粒酶的活性會(huì)增加，其與端粒之間有著某種聯(lián)系，因此這些癌細(xì)胞可以分裂很多次。在某些特定的癌細(xì)胞中，如果阻斷端粒酶的功能的話，端粒就會(huì)變短，癌細(xì)胞就會(huì)死亡，所以深入研究端粒和端粒酶的變化，是目前腫瘤研究的一個(gè)新領(lǐng)域。

本文生物谷小編盤點(diǎn)了多篇亮點(diǎn)文章來解析端粒與癌癥的關(guān)聯(lián)，與各位一起學(xué)習(xí)！

【1】The EMBO J：深度解讀：端粒與癌癥的那些事！

doi：10.15252/embj.201490070

當(dāng)機(jī)體細(xì)胞分裂時(shí)，子代細(xì)胞通常會(huì)接收來自母體細(xì)胞基因組的相同拷貝，然而在細(xì)胞分裂過程中偶然性的錯(cuò)誤往往會(huì)產(chǎn)生引發(fā)癌癥的基因突變；為了避免有害基因?qū)τ袡C(jī)體的不利影響，產(chǎn)生偏離正常染色體數(shù)量的突變細(xì)胞就會(huì)被細(xì)胞的保護(hù)性機(jī)制所清除；近日，來自德國弗里茨—李普曼研究所（ Fritz Lipmann Institute， FLI）的研究人員通過研究揭示了端粒的關(guān)鍵角色，其可以“感知”攜帶錯(cuò)誤染色體數(shù)量的細(xì)胞，相關(guān)研究刊登于國際雜志The EMBO Journal上。

端粒會(huì)通過產(chǎn)生壓力信號來抑制非整倍體細(xì)胞的增值進(jìn)而對非整倍性作出反應(yīng)，然而合成端粒的端粒酶或許可以通過減緩端粒所誘導(dǎo)的壓力信號來間接促進(jìn)非整倍體細(xì)胞的存活，進(jìn)而促進(jìn)機(jī)體致癌作用的發(fā)生。

端粒是線性染色體的末端結(jié)構(gòu)，其由重復(fù)性的DNA序列和特殊的端粒結(jié)合蛋白所組成，端?？梢栽诰€性染色體末端形成一種保護(hù)性的“帽子”來抑制染色體不穩(wěn)定；為了完成端粒DNA的復(fù)制及端粒功能的發(fā)揮，就需要一種特殊的端粒酶，過去20年的研究表明，端粒和端粒酶在抑制和促進(jìn)腫瘤發(fā)生上扮演著雙重的功能。

【2】端粒太長易患癌？

據(jù)美國加州大學(xué)舊金山分校（UCSF）科學(xué)家領(lǐng)導(dǎo)的最新基因組研究揭示，兩個(gè)普通的基因變異會(huì)使染色體端粒變得更長，但也會(huì)大大增加患神經(jīng)膠質(zhì)瘤腦癌的風(fēng)險(xiǎn)。此前許多科學(xué)家認(rèn)為，端粒的功能只是防止細(xì)胞老化，保持細(xì)胞健康。相關(guān)論文在線發(fā)表于最近的《自然—遺傳學(xué)》網(wǎng)站上。

據(jù)物理學(xué)家組織網(wǎng)6月8日報(bào)道，這兩個(gè)基因變異是TERT（端粒逆轉(zhuǎn)錄酶）和TERC（端粒酶），51%的人攜帶TERT變異，72%的人攜帶TERC變異。這兩個(gè)基因都有調(diào)節(jié)端粒行為的功能，是維持端粒長度的酶，這種由大部分人所攜帶的風(fēng)險(xiǎn)基因變異還比較罕見。研究人員認(rèn)為，這些變異基因攜帶者的染色體端粒更長，所以全體細(xì)胞更加強(qiáng)健，但也增加了患高等級神經(jīng)膠質(zhì)瘤（high-grade gliomas）的風(fēng)險(xiǎn)。

“真要發(fā)展成神經(jīng)膠質(zhì)瘤，還有很高‘門檻’，可能因?yàn)槲覀兊拇竽X還有其他特殊保護(hù)機(jī)制?！闭撐母呒壸髡?、UCSF腦腫瘤研究所的瑪格麗特·蘭斯徹說，“由此而被診出患神經(jīng)膠質(zhì)瘤的人很少見，起碼我從未見過?！?/p>

【3】新技術(shù)可準(zhǔn)確檢測端粒長度助力癌癥和衰老研究

doi： 10.2144/000114427

來自美國西南醫(yī)學(xué)中心的細(xì)胞生物學(xué)家們最近找到一種確定端粒長度的新方法，該研究將對癌癥進(jìn)展和衰老研究產(chǎn)生影響。

寬泛地說，端粒能夠幫助確定細(xì)胞是否進(jìn)行了準(zhǔn)確的復(fù)制。隨著細(xì)胞分裂端粒會(huì)逐漸降解變短，引起細(xì)胞衰老，有研究認(rèn)為端粒的降解可能會(huì)對人類衰老產(chǎn)生一些影響。西南醫(yī)學(xué)中心的科學(xué)家們希望利用對端粒的了解延緩或者阻止細(xì)胞衰老，還有可能通過癌細(xì)胞端粒幫助控制癌細(xì)胞生長。

找到最好最靈敏的端粒測量方法是幫助科學(xué)家最終找到促進(jìn)健康細(xì)胞生長，限制或阻止癌細(xì)胞生長方法的重要一步。

端粒位于染色體末端，隨著細(xì)胞分裂過程，端粒能夠幫助維持染色體攜帶的遺傳信息的穩(wěn)定，防止染色體融合。但是端粒會(huì)越變越短，最終觸發(fā)DNA損傷與其他因素一起導(dǎo)致衰老進(jìn)展，增加癌癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

【4】Cell：阻斷端粒酶能殺死癌細(xì)胞 卻會(huì)產(chǎn)生耐藥

doi：10.1016/j.cell.2011.12.028

刊登在Cell上的一篇研究報(bào)道中，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，抑制通過延伸染色體兩端的保護(hù)帽從破壞中搶救惡性細(xì)胞的端粒酶，殺死腫瘤細(xì)胞但也觸發(fā)引起癌癥存活和傳播的耐藥性通路。

端粒酶在許多晚期癌癥中過度表達(dá)，但是評價(jià)它作為治療靶標(biāo)的潛力要求我們理解它做什么且它如何做。

我們利用小鼠的實(shí)驗(yàn)性優(yōu)點(diǎn)來造模，并更精確地研究在癌癥發(fā)育、進(jìn)展和治療中的端粒危機(jī)、端粒酶復(fù)活和端粒酶消除。這個(gè)精巧的模型揭示了兩種機(jī)制，包括一種被癌細(xì)胞用于適應(yīng)端粒酶喪失的意料之外的代謝通路。

這些發(fā)現(xiàn)讓我們預(yù)期腫瘤細(xì)胞可能對端粒酶抑制怎樣反應(yīng)，突出開發(fā)靶向端粒酶和這些適應(yīng)性耐藥機(jī)制的藥物聯(lián)合的需要。

研究人員用實(shí)驗(yàn)對端粒酶作為治療靶標(biāo)進(jìn)行了評估。在正常細(xì)胞中，端粒酶活性性或缺失，正常細(xì)胞在染色體末端有細(xì)胞分裂期間保護(hù)DNA穩(wěn)定性的稱為調(diào)聚物的重復(fù)核苷酸片段。

【5】Nat Cell Biol：端粒酶是癌癥患者發(fā)生慢性炎癥的一個(gè)主要促動(dòng)因素

doi：10.1038/ncb2621

近日，科學(xué)家們確定端粒酶是癌癥患者發(fā)生慢性炎癥的一個(gè)主要促動(dòng)因素。

慢性炎癥是目前公認(rèn)的許多類型癌癥、自身免疫性疾病、神經(jīng)退行性疾病以及代謝性疾病如糖尿病的根本誘因。這項(xiàng)新研究發(fā)現(xiàn)負(fù)責(zé)調(diào)控癌細(xì)胞無休止分裂的這種酶能快速啟動(dòng)和維持慢性炎癥。

研究結(jié)果刊登在了Nature Cell Biology雜志上。該研究小組發(fā)現(xiàn)端粒酶直接調(diào)節(jié)炎癥分子，這些分子對于癌癥相關(guān)的炎癥反應(yīng)發(fā)生發(fā)展是至關(guān)重要的。科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，通過抑制患者樣本中獲得的原代腫瘤細(xì)胞的端粒酶活性，在人類癌癥中起關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)作用的炎癥分子IL-6的表達(dá)水平減少。

【6】Cancer Discov.：端粒長度可作為前列腺癌預(yù)后指標(biāo)

doi： 10.1158/2159-8290.CD-13-0135

就像鞋帶兩頭的塑料套一樣，端粒保護(hù)這染色體內(nèi)部的基因。癌細(xì)胞的端粒會(huì)變短，但是端粒長度與癌癥發(fā)展的關(guān)系卻是未知的，近期約翰霍普金斯大學(xué)科學(xué)家解決了該問題。

約翰霍普金斯大學(xué)病理學(xué)教授Alan Meeker稱，由于現(xiàn)在常用的預(yù)測前列腺病人階段的格里森氏分級和PSA都不精確，所以醫(yī)生一直在尋找能夠更準(zhǔn)確預(yù)測前列腺癌病人進(jìn)程的方法。端粒縮短現(xiàn)象在癌癥中很常見，但是每個(gè)病人每個(gè)癌細(xì)胞中的端粒縮短程度都不一樣，這種端?？s短多態(tài)性表明了前列腺癌細(xì)胞存在差異。

Meeker博士領(lǐng)導(dǎo)的科學(xué)家研究了596位前列腺癌患者手術(shù)切除的組織樣本，并長期跟蹤研究了病人的健康情況。相關(guān)報(bào)道發(fā)表在近期的Cancer Discovery雜志上。

科學(xué)家采用他們開發(fā)想新技術(shù)端粒特異熒光原位雜交技術(shù)（telomere-specific fluorescent in situ hybridization ，TELI-FISH）分析了癌細(xì)胞和癌細(xì)胞周圍基質(zhì)細(xì)胞的端粒長度。端粒特異的熒光探針結(jié)合到端粒區(qū)域，使得科學(xué)家能夠識別端粒位置并通過測量熒光水平檢測端粒長度。

【7】Cancer Epidem Biomarker：端粒長度越短患胰腺癌風(fēng)險(xiǎn)越高

doi：10.1158/1055-9965.EPI-12-0671

近日，一項(xiàng)新的研究揭示了一種胰腺癌新的血液標(biāo)記物，相關(guān)研究論文發(fā)表在10月23日的Cancer Epidemiol Biomarkers Prev雜志上。

論文第一作者威斯康辛大學(xué)醫(yī)學(xué)與公共衛(wèi)生助理教授Halcyon Skinner博士說，這項(xiàng)研究第一次證實(shí)胰腺癌的發(fā)病率與血細(xì)胞中端粒的長度不同相關(guān)。

教授Halcyon Skinner與梅奧診所的同事檢測了超過1500人的血液樣本，其中499名被診斷為胰腺癌，963名正常健康人群作為對照。具體來說，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)端粒越短，一個(gè)人就越有可能患胰腺癌。

端粒能維持基因的穩(wěn)定性，這是已知的，隨著年齡的增長而縮短。相同實(shí)際年齡的人的端粒長度可以有很大的不同。換句話說，一些人的長度可以比其他同年齡人的端粒更長。

Skinner解釋說：我們知道，有許多經(jīng)典的不健康因素包括生活壓力、暴露于慢性炎癥、血糖控制不良或抽煙往往會(huì)加快端?？s短，并可以導(dǎo)致遺傳性損傷。該研究中，血液中的端?？s短與其他類型的癌癥包括結(jié)腸癌等都有關(guān)。

【8】Nat Struct  Mol Biol：科學(xué)家揭示改變?nèi)旧w端粒長度影響細(xì)胞衰老的分子機(jī)制

doi：10.1038/nsmb.2662

近日，來自海德堡大學(xué)的研究者通過研究發(fā)生在染色質(zhì)末端的生物過程，他們解開了細(xì)胞衰老的重要分子機(jī)制，研究者將研究焦點(diǎn)集中在染色體末端的長度上，即一種稱為端粒的結(jié)構(gòu)上，相關(guān)研究成果刊登于國際著名雜志Nature Structural & Molecular Biology上，該研究為開發(fā)和細(xì)胞衰老相關(guān)的器官衰竭和組織缺失技術(shù)提供了一定的思路，同時(shí)對開發(fā)癌癥的療法非常重要。

每一個(gè)細(xì)胞都包含有一系列染色體，染色體上就包含這編碼很多遺傳信息的DNA分子，這些遺傳信息必須得到有效保護(hù)才能確保細(xì)胞的正常功能；為了保護(hù)染色體的正常功能，端粒就扮演了重要的角色，我們可以想象一下，端粒就好比是套在鞋帶上的塑料帽，沒有了塑料帽的保護(hù)作用，染色體就好像鞋帶一樣，功能就會(huì)發(fā)生紊亂。

文章中，研究者揭示了端粒保護(hù)DNA的分子機(jī)制，眾所周知當(dāng)細(xì)胞分裂一次，染色體的端粒就會(huì)縮短，最終端粒會(huì)變得足夠短而不能保護(hù)染色體，最終染色體末端就會(huì)發(fā)出信號阻斷細(xì)胞繼續(xù)分裂，此時(shí)細(xì)胞就進(jìn)入衰老階段；隨著我們年齡增長，細(xì)胞衰老會(huì)頻繁發(fā)生，最終就會(huì)引起組織缺失以及器官衰竭。

【9】PNAS：端粒酶的遺傳脆弱性

doi：10.1073/pnas.1411370111

近日，耶魯大學(xué)癌癥中心研究人員發(fā)現(xiàn)表達(dá)端粒酶的癌癥細(xì)胞新的遺傳脆弱性（端粒酶是驅(qū)動(dòng)癌細(xì)胞盲目增長的酶）。新的研究同時(shí)表明表達(dá)端粒酶的癌細(xì)胞的生存依賴于基因p21。

研究人員發(fā)現(xiàn)，同時(shí)抑制端粒酶和p21能抑制小鼠腫瘤生長。端粒酶在90％以上的人類癌癥中都過度表達(dá)，但在正常細(xì)胞中不過表達(dá)。對于促發(fā)腫瘤生長，端粒酶的表達(dá)是必要的。

在這項(xiàng)研究中，耶魯大學(xué)隊(duì)Romi Gupta帶領(lǐng)的研究小組揭示了一種新的藥物組合同時(shí)抑制端粒酶和p21，誘導(dǎo)端粒酶表達(dá)的癌細(xì)胞死亡。

最后，作者還表明，如果端粒酶和p21的抑制與恢復(fù)p53抑癌基因活性的藥理方法結(jié)合，那么他們的方法也適用于p53基因突變的癌癥。這項(xiàng)研究目前已經(jīng)發(fā)表在PNAS雜志上。

【10】Geron端粒酶抑制劑類抗癌新藥臨床二期現(xiàn)曙光

藥物開發(fā)公司Geron最近公布了其抗腫瘤新藥imetelstat的臨床二期研究的積極研究數(shù)據(jù)。而憑借此研究數(shù)據(jù)，曾經(jīng)深陷麻煩的Geron或?qū)⒂瓉磙D(zhuǎn)機(jī)。

公司此前進(jìn)行了兩項(xiàng)小型臨床二期研究以評價(jià)imetelstat在骨髓纖維化（MF）和原發(fā)性血小板增多癥疾病方面的療效，結(jié)果令人振奮。

在MF研究中，33名患者中有21%的患者病情出現(xiàn)完全或部分消退，而某些特定基因型突變的患者對這一藥物的反應(yīng)率更高；而ET研究結(jié)果則更令人吃驚，全部18名參與治療的患者都對這一療法響應(yīng)，其中16名患者血細(xì)胞數(shù)恢復(fù)到了正常水平。

這兩項(xiàng)研究結(jié)果無疑增添了Geron公司繼續(xù)開發(fā)imetelstat的底氣。

Imetelstat是一種端粒酶抑制劑類藥物，這類藥物的研發(fā)過程一直是命途多舛。此前由于安全性問題考慮，F(xiàn)DA一直對這一藥物的臨床研究顧慮重重，因此Geron公司被迫暫停了這一藥物的臨床研究。就在去年11月，事情峰回路轉(zhuǎn)，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了Geron公司繼續(xù)開發(fā)這一類藥物，且制藥巨頭強(qiáng)生公司也以9億3千5百萬美元的價(jià)格加入到了這一藥物研發(fā)過程中。Geron公司可謂是揚(yáng)眉吐氣，公司股價(jià)也應(yīng)聲上揚(yáng)13%之多。

【11】諾獎(jiǎng)得主Cell子刊又一力作 發(fā)現(xiàn)促進(jìn)端粒長度關(guān)鍵酶

doi：10.1016/j.celrep.2015.10.035

自從諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)?lì)C給1984年科學(xué)家發(fā)現(xiàn)的端粒酶以來，鑒別可以延長或縮短染色體保護(hù)性末端的其它生物學(xué)分子的相關(guān)研究一直進(jìn)展緩慢；近日一項(xiàng)刊登于國際雜志Cell Reports上的研究論文中，來自約翰霍普金斯大學(xué)的研究人員通過研究發(fā)現(xiàn)了一種對端粒長度非常關(guān)鍵的酶類，這種用于尋找關(guān)鍵酶類的新方法或可加速科學(xué)家們尋找確定端粒長度的蛋白及機(jī)制的道路。

研究者Carol Greider教授指出，長期以來我們都知道端粒酶并不能夠幫助解釋為何染色體的端粒具有一定的長度，但利用其它工具似乎也很難尋找負(fù)責(zé)端粒酶正常工作的蛋白質(zhì)，Greider因發(fā)現(xiàn)端粒酶于2009年獲得諾貝爾生理學(xué)及醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。確定如何延長端粒的長度或?qū)⒔o人類健康帶來巨大的影響，研究者表示，由于端粒的縮短會(huì)引發(fā)機(jī)體老化及多種疾病，然而端粒過長往往也和癌癥發(fā)生直接相關(guān)。

【12】JBC：揭示抑癌基因抑制端粒酶表達(dá)的機(jī)制

doi：10.1074/jbc.M111.319236

在癌細(xì)胞中，p53失活和端粒酶的重新激活是兩個(gè)最要的生物事件。研究發(fā)現(xiàn)，端粒酶催化亞基(TERT)的啟動(dòng)子受到嚴(yán)謹(jǐn)調(diào)控，并在體細(xì)胞中保持抑制狀態(tài)，以確保生命體有限的壽命，并抑制腫瘤的發(fā)生。

最近，美國堪薩斯大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的研究人員發(fā)現(xiàn)，hTERT啟動(dòng)子被p53、p63及p73強(qiáng)烈的抑制。他們發(fā)現(xiàn)，在人類及老鼠細(xì)胞中，p53介導(dǎo)的抑制作用是不同的，它們分別是通過p53介導(dǎo)的c-Myc的轉(zhuǎn)錄抑制或者是通過E-box/E2F通路。

實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)p63TAα通過Sp1介導(dǎo)抑制時(shí)，p63TAy也通過E2F信號介導(dǎo)了抑制作用的發(fā)生。最后，p73α及p73β通過NF-YB2也介導(dǎo)了對基因抑制作用。