抗癌療法和免疫系統(tǒng)間的關(guān)系可追溯到抗癌療法產(chǎn)生的時(shí)候。研究者對(duì)曾經(jīng)暴露在第一次世界大戰(zhàn)戰(zhàn)壕內(nèi)的芥子氣中的士兵進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)部分士兵的骨髓細(xì)胞和淋巴結(jié)細(xì)胞嚴(yán)重減少了。該發(fā)現(xiàn)促成了“芥子氣的抗增殖能力或許也可以減緩腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)速度”這一理念的誕生。隨后，研究者在淋巴瘤移植小鼠身上對(duì)該理念進(jìn)行試驗(yàn)，結(jié)果足以證明芥子氣可以治療淋巴瘤患者，這些研究開(kāi)啟了腫瘤患者的標(biāo)準(zhǔn)化化療征程。

傳統(tǒng)抗癌療法如化療、放療和靶向治療，都只是殺死腫瘤細(xì)胞。然而，抗癌療法的治療效果不僅僅取決于對(duì)腫瘤細(xì)胞的直接殺傷作用，還取決于人體免疫系統(tǒng)的免疫介導(dǎo)作用。細(xì)胞毒性療法會(huì)引起免疫相關(guān)特征的改變，包括免疫細(xì)胞的組成、表型和功能。

100年后的今天，免疫細(xì)胞對(duì)腫瘤進(jìn)展、轉(zhuǎn)移的影響作用已經(jīng)得到了大眾的認(rèn)可，與此同時(shí)，免疫系統(tǒng)對(duì)傳統(tǒng)抗癌療法的貢獻(xiàn)也與日俱增。最近的重大進(jìn)展預(yù)示了免疫細(xì)胞可以促進(jìn)多種抗癌療法的產(chǎn)生，例如，免疫細(xì)胞和它們的分子介質(zhì)參與了腫瘤患者的治療靶點(diǎn)的調(diào)控過(guò)程。免疫療法領(lǐng)域的最新突破是研究者發(fā)現(xiàn)了如何抑制免疫抑制性調(diào)節(jié)路徑，例如抗CTLA-4和抗PD-1已經(jīng)讓腫瘤治療領(lǐng)域邁上了新臺(tái)階。與此同時(shí)，研究者正在腫瘤患者身上進(jìn)行關(guān)于如何抑制免疫細(xì)胞的促腫瘤效應(yīng)的試驗(yàn)。免疫細(xì)胞也像可靠的生物標(biāo)記物，它們的豐富程度和激活狀態(tài)常常預(yù)示著患者對(duì)某種治療方法的敏感度。通過(guò)回顧這些試驗(yàn)和臨床新見(jiàn)解，可以突顯協(xié)同療法在治療原發(fā)性腫瘤，尤其是轉(zhuǎn)移性腫瘤中的潛在意義。

 圖1.抗癌療法對(duì)免疫細(xì)胞的影響

免疫系統(tǒng)是人體對(duì)抗癌療法是應(yīng)答還是耐受的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，但是由于免疫細(xì)胞對(duì)特定的抗癌療法的反應(yīng)機(jī)制是極其復(fù)雜多樣的，所以尚未總結(jié)出一個(gè)言之有據(jù)的定論?？梢源_定的一個(gè)原理是，免疫細(xì)胞在抗癌過(guò)程中的作用機(jī)制主要取決于腫瘤類型、突變特征、腫瘤模型和腫瘤位置（例如原位與皮下）（表1）。最近的一項(xiàng)研究證實(shí)了該原理，該研究直接將免疫療法在三種原位腫瘤和相應(yīng)皮下瘤的治療效果進(jìn)行比較。研究結(jié)果顯示，這兩類腫瘤除了在免疫細(xì)胞外形和血管分布的微環(huán)境方面有所差異，原位腫瘤比皮下瘤具有更強(qiáng)的免疫抑制力，對(duì)免疫療法的敏感度較低。傳統(tǒng)抗癌療法會(huì)直接或間接影響免疫系統(tǒng)（圖1）。目前，我們對(duì)免疫細(xì)胞在化療、放療和靶向治療中所起的作用已經(jīng)有了一定的了解，但是在其它抗癌療法（例如激素療法）中所起的作用尚知之甚少。因此，未來(lái)的研究將大大拓展我們?cè)谶@個(gè)領(lǐng)域的視野。

（表1）

現(xiàn)在，由于免疫監(jiān)測(cè)點(diǎn)抑制藥物已經(jīng)在晚期患者中取得了成功，這為如何聯(lián)合靶向腫瘤細(xì)胞的內(nèi)在和外在活動(dòng)過(guò)程創(chuàng)造了良好條件。為了能將免疫療法更好地應(yīng)用于臨床，需要解決以下幾個(gè)問(wèn)題：

1、在不同的組織/腫瘤類型中，促使免疫細(xì)胞對(duì)治療產(chǎn)生應(yīng)答的決定因素是什么？

2、較罕見(jiàn)的免疫細(xì)胞，如肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和固有淋巴細(xì)胞，它們?cè)诳拱?yīng)答和耐受過(guò)程中扮演了什么角色？

3、哪種腫瘤對(duì)免疫療法和/或?qū)γ庖哒{(diào)節(jié)藥物最敏感？?jī)?nèi)在機(jī)制是什么？

4、如何設(shè)計(jì)最佳的聯(lián)合治療以用于個(gè)體化治療？

5、人體對(duì)免疫療法和免疫調(diào)節(jié)藥物的內(nèi)在耐受機(jī)制是什么？如何預(yù)防甚至阻止？

6、基于免疫機(jī)制的治療方法對(duì)于轉(zhuǎn)移性腫瘤患者和非轉(zhuǎn)移性腫瘤患者，有哪些異同？

7、如何優(yōu)化遺傳工程小鼠模型(GEMMs)，提高人體對(duì)抗癌療法的敏感度？

首先，免疫療法和/或免疫調(diào)節(jié)藥物需要和傳統(tǒng)療法完美結(jié)合，使得臨床治療效果最大化。在聯(lián)合治療過(guò)程中，如何選擇恰當(dāng)?shù)闹委煏r(shí)機(jī)是至關(guān)重要的。與此同時(shí)，治療前也要考慮腫瘤的個(gè)體化特征，包括腫瘤類型、突變狀態(tài)以及瘤內(nèi)免疫狀況。然后，探尋限制傳統(tǒng)抗癌療法和免疫療法的臨床治療效果的免疫耐受機(jī)制。由于免疫細(xì)胞的功能很廣且可塑性強(qiáng)，能迅速適應(yīng)不同的環(huán)境，因此在免疫系統(tǒng)出現(xiàn)變化時(shí)，耐受的出現(xiàn)就不可避免了。最后，要加強(qiáng)對(duì)轉(zhuǎn)移性腫瘤的研究力度。轉(zhuǎn)移性腫瘤而非原發(fā)性腫瘤是腫瘤相關(guān)死亡的主要原因，因此，當(dāng)下的首要任務(wù)是有效地控制轉(zhuǎn)移性腫瘤。

在早期臨床試驗(yàn)中，抗癌藥物對(duì)實(shí)驗(yàn)性腫瘤和轉(zhuǎn)移性腫瘤患者所產(chǎn)生的臨床效果是有差異的，這或許解釋了為什么85%的新藥會(huì)以失敗告終。因此，正確選擇那些能準(zhǔn)確地反應(yīng)腫瘤轉(zhuǎn)移級(jí)聯(lián)反應(yīng)的臨床前模型，對(duì)于理解轉(zhuǎn)移性腫瘤形成的生物機(jī)制是至關(guān)重要的，進(jìn)而靶向治療轉(zhuǎn)移性腫瘤。此外，同時(shí)靶向治療腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞或許是阻止轉(zhuǎn)移性腫瘤形成的關(guān)鍵。

圖2.免疫細(xì)胞參與了原發(fā)性腫瘤的轉(zhuǎn)移過(guò)程