特別聲明：本人翻譯此指南，純屬個人愛好，因本人英文水平有限，難免不出現(xiàn)瑕疵，如果你是一個嚴謹?shù)目茖W(xué)工作者，本文可能無法滿足你的需求，請自行閱讀原文，原文見文章后附圖，謝謝 （ 2016 年 10 月 ， 許昌 ）

譯者：鳳凰重生 許昌市公療醫(yī)院放射科

Paget骨病診斷和治療臨床實踐指南

國外骨科相關(guān)專家小組

Christian Muschitz · Xaver Feichtinger · Judith Haschka · Roland Kocijan

摘要：Paget’s?。?/span>osteitis deformans畸形性骨炎）是加速骨骼重建的良性局灶性病癥。單骨（單骨）或多骨（多骨）可以受到影響。懷疑Paget’s病的患者，建議X-線攝片來檢查骨骼的可疑區(qū)域。患者的初始生化評估應(yīng)使用血清總ALP（堿性磷酸酶）或使用更特異性的骨標記物進行。

形成：PINP（I型前膠原氨基端前肽）或CTX（膠原C端肽）。對于大多數(shù)患有活動性Paget’s病，且有進一步的骨骼和骨骼外并發(fā)癥的風險的患者，建議使用二膦酸鹽治療。單劑量5mg i.v.唑來膦酸鹽作為在沒有禁忌的患者中的選擇的治療。與唑來膦酸鹽相比，口服二膦酸鹽的效力較低。與形成標志物相比，用抗吸收劑治療誘導(dǎo)吸收標志物中的更快速的降解。當骨轉(zhuǎn)換將顯示顯著下降時，在6至12周時測量總ALP或其它基線疾病活動標記物（例如CTX）是可接受的有效成本的選擇。最大抑制高骨轉(zhuǎn)換可能需要在給藥后6個月進行測量。在骨轉(zhuǎn)換增加的患者中，建議使用生物化學(xué)隨訪作為更復(fù)雜的客觀指標，而不是癥狀。唑來膦酸鹽治療后的延長反應(yīng)，應(yīng)在正常骨轉(zhuǎn)換后每1-2年評估一次。使用效力較低的藥物，每6至12個月是合適的。

關(guān)鍵詞：Paget病·診斷·成像·生物化學(xué)·雙膦酸鹽

Method of development of evidence-basedguide-lines for clinical practice

以證據(jù)為基礎(chǔ)的準則發(fā)展為臨床實踐的方法

本評論文章遵循推薦級別、評估、開發(fā)和評估（GRADE）組的方法建議，該組是一個在循證指南實施方面具有專長的國際組織。 推薦和證據(jù)質(zhì)量，強推薦使用短語“推薦”和數(shù)字“1”，弱推薦使用短語“建議/建議”和數(shù)字“2”。交叉表示證據(jù)的質(zhì)量， “+”表示非常低的證據(jù)質(zhì)量，“++”低質(zhì)量，“+++”中等質(zhì)量和“++++”高質(zhì)量[4-6]。

Clinical signs, symptoms, and complications

臨床體征，癥狀和并發(fā)癥

許多患有Paget’s骨病的患者是無癥狀的; 因此，當對另一種臨床適應(yīng)癥進行放射照相和/或骨掃描時，發(fā)現(xiàn)該疾病。在多相篩選中，化驗室的血清總堿性磷酸酶（ALP）水平升高通常是第一個指標。 準確的臨床檢查和病史是診斷該病的兩個必要步驟，其中包括涉及及肌肉骨骼系統(tǒng)并檢查內(nèi)分泌和代謝障礙，神經(jīng)和心血管并發(fā)癥的診斷。在多種臨床檢查中發(fā)現(xiàn)的癥狀和并發(fā)癥的詳細總結(jié) 列于表1 [7]。

表1： Paget病的骨的癥狀和并發(fā)癥

Diagnosis—imaging診斷成像(影像學(xué)診斷)

在懷疑Paget’s骨病的患者中，推薦骨骼可疑區(qū)域的平片拍攝 - 1 / ++++。

Paget’s 病的X-線片（放射性）變化的演變，反映了隨時間演變的病理變化，并且通過可以通過X射線（表現(xiàn)）進行充分評價和證明。最早的病變是溶骨性的，并且在顱骨和長骨中最佳觀察到，一般具有8mm /年的進展，直到增加的成骨細胞活性將以前的溶骨性病變轉(zhuǎn)化為具有混合性骨質(zhì)溶解-硬化外觀的骨組織。在最后階段，硬化是主要特征，溶骨性病變則變?yōu)榇我卣鳌＝?jīng)過幾十年的未經(jīng)治療的疾病，受影響的骨骼可能會增加大小，外側(cè)和前弓彎的可能，主要見于下肢長骨。偶爾，在這些解剖部位可能發(fā)生完全橫向骨折。一般來說，根據(jù)放射科醫(yī)師的經(jīng)驗 - 由Paget’s病引起的損傷可以通過放射學(xué)檢查來區(qū)分。很少有必要進行骨活檢以做出明確的診斷[8,9]。

其它放射學(xué)檢查，諸如計算機斷層掃描（CT掃描），磁共振成像（MRI）和正電子發(fā)射斷層掃描（PET）可以用在患者的診斷中，特別是懷疑腫瘤的骨變形部位。但上述方法都沒有在Paget’s病的常規(guī)評價中使用[10]。在診斷為Paget’s的患者中，建議進行放射性核素掃描，以確定疾病的程度，并鑒定可能的無癥狀部位 - 2 / +++。 由于大多數(shù)病變無癥狀，骨骼的放射性核素成像，而不是一般的X射線檢查已成為診斷和記錄Paget病的骨骼侵犯的程度的標準手段。這是用于檢測局部增加的骨細胞活性的最靈敏的檢查，并且可以在X射線圖像上清楚地看到損傷之前檢測損傷。不建議重復(fù)放射性核素成像，但如果給予治療，則病變的放射性核素攝取通常減少[11,12]。

Diagnosis—biochemistry生物化學(xué)診斷

Paget’s病的放射性診斷之后，患者的初始生化估值應(yīng)用血清總堿性磷酸酶（ALP）進行或者與使用的骨形成（適當時）的更具體的標記 - 1 / ++++。

在具有佩吉特病的放射學(xué)證據(jù)的患者中，確定病癥的代謝活性的最便宜的生化測試是測量總血清ALP。雖然這種骨形成標記的增加是繼發(fā)于骨吸收的變化，但它與通過放射照片或閃爍照相評估的骨骼侵犯的程度良好相關(guān)。ALP值反映了通過例如有效的二膦酸鹽的藥理學(xué)干預(yù)的功效[13]。

使用總ALP篩選佩吉特氏病的代謝活性的建議是基于在初級和二級護理中該測試的低成本和普遍可用性。對比與這些經(jīng)濟優(yōu)勢，更高的特異性的診斷方法，預(yù)示著更高的成本，那么在醫(yī)療保健保險報銷時候可能受限制，這是需要權(quán)衡的。

被推薦的測量骨形成或吸收的特定標志物在患有Paget’s病和異常肝或膽道功能的患者中，以評估對未治療患者的治療反應(yīng)或隨著疾病的發(fā)展與轉(zhuǎn)歸- 1 / +++。

一般來說，可用的血清生物標志物與通過閃爍掃描術(shù)來評估疾病的活性，及顯示良好的相關(guān)性[14]。反映骨形成/成骨細胞活性的血清PINP（完整的N-末端1型原膠原前肽）被認為是最佳選擇，如果考慮成本、報銷、或可用性，阻止使用這種標記，那么應(yīng)用再吸收標記物如血清CTX（交聯(lián)C-端肽）或尿NTX可以提供骨基本代謝的活性、和對Paget’s病患者的治療反應(yīng)的準確評估。

總ALP的缺點是其與來自肝臟的ALP的重疊。 如果肝臟測試是異常的（例如，升高的肝酶），則前膠原N端肽(PINP)的測量提供了測試骨形成活性的精確性，但此替代方案更昂貴。骨形成的其他標記物例如BSAP（骨特異性堿性磷酸酶）或骨鈣蛋白比PIMP更少應(yīng)用。.肝臟ALP與骨ALP的抗體可能有高達20％的交叉反應(yīng)性，并且骨鈣蛋白已被證明是Paget病中疾病活動的不敏感標記[15,16]。

在未治療的Paget’s中，αCTX（含有as-partyl-甘氨酸）比βCTX（從自發(fā)異天冬氨酰基形成，如骨齡對治療的反應(yīng)影響）成比例地增加，但不能獲得關(guān)于αCTX的商業(yè)測定。因此，由于異構(gòu)化現(xiàn)象， 在響應(yīng)非?；钴S的疾病的治療過程中，βCTX的量可能被輕微低估。尿NTX在治療期間也顯示出大量的減少，但是當直接與骨形成標志物相比時，個體反應(yīng)的可變性可以導(dǎo)致較少的差別。端肽檢測優(yōu)于骨形成檢測的優(yōu)點，表現(xiàn)為骨吸收的最大減少比治療后骨形成的更快的顯示。骨轉(zhuǎn)換的特異性標志物也可用于放射線照相術(shù)或閃爍掃描證據(jù)證據(jù)不足的Paget’s 病患者，以及正常ALP水平的患者[17]。

Treatment of Paget’s disease 治療 Paget’s 病

建議對大多數(shù)有活動性Paget病的患者使用二膦酸鹽治療，這些患者有進一步骨骼和骨骼外并發(fā)癥的風險 - 1 / +++。

雙膦酸鹽的臨床效力通過其對羥基磷灰石的親和力（其決定骨骼攝?。┖推湟种?/span>法呢基焦磷酸合酶（FPP）的效力來確定。在骨吸收期間，雙磷酸鹽通過破骨細胞摻入，其中它們抑制FPP，是甲羥戊酸途徑中的關(guān)鍵步驟，其導(dǎo)致膽固醇的合成以及對于細胞內(nèi)蛋白的異戊烯化的關(guān)鍵的香葉基香葉醇的生產(chǎn)。這個該途徑的破壞不利地影響破骨細胞細胞骨架，并導(dǎo)致繼發(fā)性細胞凋亡[18，19]。

有共識認為，應(yīng)該對有癥狀或有未來并發(fā)癥的重大風險的活動性疾病患者提供藥物治療。已經(jīng)建議在手術(shù)之前涉及到變形性骨炎的活動性疾病患者的治療，認為由此導(dǎo)致的骨血管的減少降低圍手術(shù)期的失血[20]。

      用唑來膦酸鹽治療的患者，在長期隨訪中觀察到，對疾病控制優(yōu)勢的增加，表明對治療適應(yīng)癥的重新評價是適當?shù)摹；谟行У目诜⑺猁}或較低效力的靜脈內(nèi)（i.v.）例如帕米膦酸鹽的治療方案通常產(chǎn)生持續(xù)1-3年的生物化學(xué)緩解。.因此，接受治療的患者的定期隨訪間隔為6個月。即使在沒有接受治療但具有活動性疾病的患者中，也需要有可比性的頻率進行定期監(jiān)測。Paget’s病的藥理學(xué)管理主要基于使用減少骨轉(zhuǎn)換的藥物，特別是破骨細胞的骨吸收。 因此，建議單劑量5mg i.v. 唑來膦酸鹽作為沒有禁忌的患者的選擇 - 2 / +++。

 在兩個臨床試驗中，將唑來膦酸鹽的劑量單次5mg i.v.與利塞膦酸鹽30mg /天比較2個月，核心研究是6個月的持續(xù)時間，96％的患者被隨機分配到唑來膦酸鹽顯示出治療反應(yīng)，而74％的患者被隨機分配給利塞膦酸鹽顯示出治療效果（p <>）。唑來膦酸鹽組中89％的患者中ALP水平正?；⑺猁}組中58％（p <>）。 唑來膦酸顯示出更快的起效，對生命質(zhì)量，包括骨疼痛緩解，具有優(yōu)異的效果。在核心研究中具有治療反應(yīng)的患者進入隨訪研究，比較這兩種治療緩解的持續(xù)時間。在藥物給藥2年后，接受唑來膦酸鹽的98％和利塞膦酸鹽的57％的患者能夠維持治療反應(yīng)。在5?6年的隨訪中，這些數(shù)字分別為87％和38％[18,21,22]。

 雖然唑來膦酸鹽組通過隨訪，平均PINP值保持在正常范圍內(nèi)，但觀察到利塞膦酸鹽組的PIMP值逐漸增加。在用唑來膦酸鹽治療6個月后，PIMP <>μg/ l或總ALP <80iu>的患者在隨訪期間發(fā)現(xiàn)沒有復(fù)發(fā)的可能性> 90％[22]。 唑來膦酸鹽具有令人滿意的安全性;最常見的不良事件是流感樣癥狀，其發(fā)生在約2.5％的患者中。這些反應(yīng)可以預(yù)防性使用非甾體抗炎藥物，使頻率和嚴重程度減少約一半的。作為急性期的一部分，很少（<>％）可以觀察到眼睛中的葡萄膜炎和其他炎癥性改變。唑來膦酸鹽可能是腎毒性的;不建議腎小球濾過率<35 ml="">的患者給藥?？煽紤]這些患者的較低劑量或較長輸注時間，但不被管理機構(gòu)批準。在嚴重的維生素D缺乏（25-OH維生素D <10ng>或<25nmol>）的情況下，由于施用有效的二膦酸鹽，可能出現(xiàn)低鈣血癥的癥狀[23]。

在開放的研究中，用利塞片劑（2-3個月30毫克/天），并與依替隨機對照試驗進行了評價。雖然ALP水平有73％的正?；?，并有緩解疼痛的證據(jù)，但是相對高劑量的口服雙磷酸鹽會引起顯著的上消化道副作用[24-26]。雖然已經(jīng)顯示出對Paget’s 病能夠有效的短期的控制，但它并沒有被積極推動用于該適應(yīng)癥[27]。

在兩個隨機試驗中研究阿侖膦酸鹽，一個將該二膦酸鹽與安慰劑進行比較，另一個將其與依替膦酸鹽進行比較。使用40 mg /天阿侖膦酸鹽6個月的ALP在60-70％的溶解性放射性病變愈合的患者中正?；?。骨活檢證實正常的椎板骨組織學(xué)恢復(fù)[28,29]。

帕米膦酸顯示通過一周的口服給藥使骨吸收正常化，盡管骨形成的正?；掷m(xù)3-6個月。類似地，據(jù)報道帕米膦酸在治療Paget’s病方面有效，但在與生物化學(xué)標記物減少方面的唑來膦酸相比較時，程度較低[30]。

表2抗分解代謝藥物用于治療骨的佩吉特病的給藥方案的建議[6,27,31-33]

關(guān)于denosumab，RANKL抗體阻斷破骨細胞的成熟和活化的數(shù)據(jù)較少。病例報告顯示在皮下施用60mg后（復(fù)發(fā)）給藥4-8個月后ALP水平正常化，癥狀改善和閃爍照相改善。由于denosumab（狄迪諾塞麥）的藥理學(xué)持續(xù)時間，需要重復(fù)注射以維持骨轉(zhuǎn)換標志物的正常血清值和緩解的臨床體征[31-33]。

表2中給出了用于治療Paget’s 病的不同藥物的給藥和施用間隔的概述。盡管Paget’s 的特定治療是施用雙磷酸鹽，疾病并發(fā)癥也可能需要外科手術(shù)，例如關(guān)節(jié)置換，截骨術(shù)、畸形或手術(shù)治療骨折。在麻醉患者中，外科手術(shù)的適應(yīng)癥與非疼痛患者相似。與Paget’s 病相關(guān)的截癱病例中，用雙磷酸鹽治療而不是手術(shù)時，似乎更好[18,34,35]。

Monitoring treatment監(jiān)測治療

與形成標志物相比，用抗吸收劑的治療誘導(dǎo)吸收標志物的更快速降低。 對于大多數(shù)患者，當骨轉(zhuǎn)換將顯示顯著下降時，在6至12周時測量總ALP或其它基線疾病活動標記物（例如CTX）是可接受的和成本有效的選擇。 最大抑制高骨轉(zhuǎn)換可能需要在6個月進行測量[6]。

患有由Paget’s病引起的溶骨性損傷的患者在放射性診斷后大約1年進行重復(fù)的X射線檢查，以確定在治療中是否有改善或在沒有治療的情況下惡化。 在骨轉(zhuǎn)換的生化標志物的持續(xù)升高或骨痛的存在的情況下建議隨后的X射線確定何時有病變的分辨率-2 / ++。

為了最大化緩解的持續(xù)時間，骨轉(zhuǎn)換標記應(yīng)該降低到所選擇的監(jiān)測骨轉(zhuǎn)換標記的參考范圍的中點以下-2 / ++。

大多數(shù)患者的預(yù)測性骨轉(zhuǎn)換的正常水平是未知的，通常的目的是將周轉(zhuǎn)值降低到參考范圍的下半部分，因為這增加了已經(jīng)實現(xiàn)個體病人正常值的概率。

在用唑來膦酸鹽治療后，達到正常范圍下半部分的ALP水平與6年失去治療反應(yīng)的風險<>％相關(guān)[7,22]。

由于生化緩解的持續(xù)時間強烈地由治療達到的最低值決定，長期并發(fā)癥如骨折，畸形和退行性關(guān)節(jié)疾病可以通過長期的骨轉(zhuǎn)換正?；瘉眍A(yù)防或減少[6,36]。

.建議對PINP或AP / BSAP（骨特異性AP）和CTX或NTX的測量用于評估未治療的單純佩吉特病的活性，雖然當疾病活動的證據(jù)仍然清楚地顯示時這些值可能是正常的 - 2 / ++。

Relapse and retreatment復(fù)發(fā)和再治療

在骨轉(zhuǎn)換增加的患者中，推薦使用生化跟蹤作為更復(fù)雜的客觀指標，而不是的癥狀-1 / +++。

生化監(jiān)測的頻率取決于所應(yīng)用的治療劑。唑來膦酸鹽治療后的延長反應(yīng)應(yīng)在正常骨轉(zhuǎn)換后每1-2年評估一次。使用較弱的藥物，每6至12個月是合適的[15,22,36]。

在不存在骨轉(zhuǎn)換增加的情況下復(fù)發(fā)骨痛癥狀，因為它可能是由于其他原因，如退行性關(guān)節(jié)疾病，所以不作為復(fù)發(fā)的敏感指標。

Management of complications并發(fā)癥的管理

Hearing loss聽力損失

聽力損失可能與Paget’s病相關(guān)，建議使用雙磷酸鹽治療 - 2 / ++。

到現(xiàn)在為止，沒有一項隨機的、用安慰劑和 antipagetic therapy對照的臨床的實驗，來針對因為paget’s病而引起顳骨受損的聽力損失的評估。通常，已經(jīng)治療的患者看起來沒有進一步快速的聽力惡化，但是大部分聽力損失是不可逆的。在這個患者人群中耳蝸植入物的功效較少且沒有很多的數(shù)據(jù)[37]。

Osteoarthritis骨關(guān)節(jié)炎

使用止痛藥作為輔助治療，治療由于paget’s病引起的鄰近關(guān)節(jié)的治療輕、中度關(guān)節(jié)疼痛的患者 - 2 / ++。

對于因Paget’s病引起的嚴重骨關(guān)節(jié)炎的患者，在接受選擇性全關(guān)節(jié)置換術(shù)前，先行用二磷酸鹽治療，建議防止術(shù)中出血和假體術(shù)后松動 - 2 / ++。

當相鄰的骨受到Paget’s病影響時，承重關(guān)節(jié)（例如髖或膝蓋）的骨關(guān)節(jié)炎是的相對常見的并發(fā)癥。由于活動性疾病區(qū)域血流量增加，術(shù)前治療應(yīng)減少血流量并減少出血的可能性。降低破骨細胞活性還應(yīng)當減少假體松動的機會并防止疾病的更快速進展。異位骨形成是手術(shù)后一種罕見的并發(fā)癥，可能需要具體干預(yù)。如果確定需要手術(shù)， 那么二膦酸鹽應(yīng)在手術(shù)前1至2個月施用。如果手術(shù)可以延遲3至4個月，可以考慮口服二膦酸鹽。

在這種情況下不應(yīng)使用高劑量的依替膦酸鹽，因為它可能導(dǎo)致骨折風險的增加，和由于骨鹽沉積紊亂而治愈不良[38,39]。

Bowing of lower extremity下肢骨弓形變

在選擇性手術(shù)前用有效的二膦酸鹽治療的建議，用于需要截骨術(shù)來矯正與可移動受損和/或嚴重關(guān)節(jié)疼痛相關(guān)的下肢的嚴重彎曲的患者--2 / ++。

雖然沒有臨床對照試驗，但是減少需要矯正的脛骨/股骨的血流可能會改善手術(shù)結(jié)局。這將減少連續(xù)骨不連的可能性，并防止未經(jīng)治療的患者的paget’s病的活動加速[40]。

Paralysis麻痹

如果截癱與脊柱的Paget’s病相關(guān)，應(yīng)立即用有效的i.v. 雙膦酸鹽，同時咨詢神經(jīng)外科的建議 - 2 / ++。

大多數(shù)脊髓麻痹患者僅在治療后恢復(fù)良好，可能是由于血管栓塞引起的缺血的影響。 在嚴重的結(jié)構(gòu)損傷的情況下，手術(shù)也是必要的[41]。

Neoplasms腫瘤

骨肉瘤或巨細胞腫瘤患者應(yīng)由骨科醫(yī)生進行評估。如果計劃手術(shù)，建議用有效的雙膦酸鹽預(yù)處理以減少相鄰的paget’s病的骨的出血 - 2 / ++。

骨肉瘤是由于成骨細胞增殖而可能在皮骨中產(chǎn)生的罕見并發(fā)癥。巨細胞腫瘤，通常是良性的，在少量患有Paget’s病的患者中描述。盡管對放射治療有良好的反應(yīng)，它們通常通過手術(shù)治療。 Denosumab能夠在沒有paget’s病的患者中收縮巨細胞腫瘤，如果腫瘤不可切除，或手術(shù)操作可能導(dǎo)致嚴重發(fā)病的患者，可以每四周皮下用120mg的denosumab治療[42]。

Summary of recommendations  and quality of evidence建議摘要和證據(jù)質(zhì)量

A summary of recommendations and the respective quality of evidence is given in Table 3.建議摘要和相應(yīng)的證據(jù)質(zhì)量在表3中給出。

表3建議的強度和證據(jù)質(zhì)量的總結(jié)[4-6]

Conflict of interest    C. Muschitz has received speaker and/or consultancy honoraria from Amgen, Novartis, Servier, Eli Lilly, Nycomed Pharma/Takeda, Kwizda Pharma, Boehringer Ingelheim, Actavis, Alexion, and Daiichi-Sankyo. C. Muschitz has received educational grants/research support from the Austrian Society for Bone and Mineral Research, Roche Austria, Eli Lilly Austria, Eli Lilly International, and Amgen Austria. He has nothing to disclose concerning this manuscript.

R. Kocijan has received speaker honoraria from Eli Lilly. He Has nothing to disclose concerning this manuscript. X. Feichtinger and J. Haschka declare that they have no competing interests.利益沖突  C. Muschitz從Amgen，Novartis，Servier，Eli Lilly，Nycomed Pharma / Takeda，Kwizda Pharma，Boehringer Ingelheim，Actavis，Alexion和Daiichi-Sankyo獲得演講者和/或顧問酬金。 C. Muschitz從奧地利骨和礦物研究協(xié)會，奧地利羅氏，奧地利禮來國際，禮來國際和奧地利安根獲得教育補助金/研究支持。 他沒有什么可以披露這份手稿。R. Kocijan從禮來公司獲得演講者酬金。 他對這份手稿沒有任何透露。 Feichtinger和J. Haschka聲明他們沒有競爭的利益。

Funding source   This review article was not supported by any grant or pharmaceutical company.

資金來源   本評論文章不受任何授權(quán)或制藥公司支持。

索引  略