作者:倪韻碧，女，博士，住院醫(yī)師，香港中文大學(xué)威爾斯親王醫(yī)院解剖與細胞病理學(xué)系；

黃雨華，廣東省深圳市第二人民醫(yī)院病理科

謝文杰，男，副顧問醫(yī)師，通訊作者，香港中文大學(xué)威爾斯親王醫(yī)院解剖與細胞病理學(xué)系。

乳腺化生性癌是一組以腫瘤性上皮向鱗狀細胞和(或)間葉成分分化為特征的癌，間葉成分包括梭形細胞、軟骨細胞、骨細胞和橫紋肌細胞?；园┛赏耆苫煞謽?gòu)成，也可由非特殊類型乳腺癌和化生成分混合構(gòu)成?；园┱既拷櫺匀橄侔┑?.2%～5%，其差異性是由不同研究對化生性癌的定義不同造成的。若僅考慮有間葉成分，化生性癌約占浸潤性乳腺癌的1%。乳腺化生性癌的診斷主要需與具有相似形態(tài)學(xué)特征的乳腺葉狀腫瘤、間葉源性腫瘤、皮膚原發(fā)的腫瘤和乳腺轉(zhuǎn)移性腫瘤鑒別，尤其是在組織較少的穿刺標本診斷中。大部分乳腺化生性癌為三陰性(ER、PR和HER-2均陰性)乳腺癌，與其他非特殊類型的三陰性乳腺癌相比，其對化療的反應(yīng)差，除少數(shù)組織學(xué)亞型外，大多預(yù)后差。乳腺化生性癌的遺傳學(xué)特征復(fù)雜，發(fā)病機制目前尚不清楚。本文根據(jù)WHO(2012)乳腺腫瘤組織學(xué)分類標準，對乳腺化生性癌的組織學(xué)亞型、免疫表型和鑒別診斷進行概述，并對其發(fā)病機制、遺傳學(xué)特征和分子分型的研究進行綜述。

1．乳腺化生性癌的組織病理學(xué)

1.1化生性癌的組織學(xué)亞型

根據(jù)WHO(2012)乳腺腫瘤組織學(xué)分類標準，將化生性癌分為低級別腺鱗癌、纖維瘤病樣化生性癌、鱗狀細胞癌、梭形細胞癌、伴間葉分化的癌、肌上皮癌和混合性化生性癌。

1.1.1低級別腺鱗癌

低級別腺鱗癌是一類少見的化生性癌，生物學(xué)行為相對惰性。形態(tài)學(xué)上，在梭形細胞的背景中可見分化較好的腺腔以及鱗狀細胞巢團。腫瘤性成分可浸潤至周圍正常乳腺結(jié)構(gòu)，病灶周邊可見大量淋巴細胞。低級別腺鱗癌可伴導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀病變、腺肌上皮瘤、膠原小球病和復(fù)雜性硬化性病變等，提示其可能與這些病變有相關(guān)性。

1.1.2 纖維瘤病樣化生性癌

纖維瘤病樣化生性癌以波浪狀、交錯束狀排列的梭形細胞為特征。細胞形態(tài)溫和，可形成細胞巢，有時圍繞血管分布或局灶鱗狀化生。間質(zhì)可出現(xiàn)不同程度的膠原化。

1.1.3鱗狀細胞癌

鱗狀細胞癌通常為囊性病變，囊腔襯附有不同程度異型性的鱗狀細胞。腫瘤成分浸潤至周圍間質(zhì)并引起明顯的間質(zhì)反應(yīng)?；憎[狀細胞癌可單獨存在，也可與非特殊性浸潤性癌混合。

1.1.4梭形細胞癌

梭形細胞癌中，非典型的梭形細胞呈多樣性排列，常伴炎細胞浸潤，也可混合有非特殊性浸潤性癌或鱗狀細胞癌。梭形細胞癌形態(tài)譜系的一端可能是梭形鱗狀細胞癌，另一端是惡性肌上皮瘤(即肌上皮癌)。腫瘤中有時可見導(dǎo)管原位癌成分。

1.1.5伴間葉分化的癌

伴間葉分化的癌通常由間葉成分和癌混合構(gòu)成，間葉成分包括軟骨、骨、橫紋肌或神經(jīng)膠質(zhì)等，分化良好時僅見輕微的異型性，分化差時異型性顯著，呈肉瘤樣。癌性區(qū)域可見腺管形成、實性癌巢或鱗狀分化。

1.2化生性癌的免疫表型特點

大部分乳腺化生性癌是三陰性乳腺癌，少數(shù)可表達激素受體和(或)HER-2。激素受體陽性率［ER和(或)PR陽性］可達12%，HER-2的陽性率為15%，約2%的化生性癌為三陽性(ER、PR及HER-2均陽性)。確認腫瘤性上皮成分對診斷化生性癌非常重要，除形態(tài)學(xué)外，常使用高分子量細胞角蛋白和廣譜角蛋白的免疫組化染色輔助診斷，常用的標志物有CK5/6、CK14、CK34βE12和CK(AE1 /AE3)。p63屬于p53家族的一員，是其重要的標志物，參與細胞分化并在正常乳腺導(dǎo)管周圍的肌上皮細胞中表達。研究發(fā)現(xiàn)p63可在化生性癌的所有梭形細胞和(或)鱗狀細胞成分中表達，在部分軟骨分化成分中表達。αβ-Crystallin是哺乳動物小熱休克蛋白家族中的一員，參與凋亡抑制，抑制Caspase-3途徑，阻止促凋亡的BCL-2蛋白Bax和BCL-xs的翻譯后轉(zhuǎn)運。αβ-Crystallin陽性的乳腺癌患者易出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，對化療的敏感性低，生存期短。αβ-Crystallin在化生性癌中的陽性率為68%。

1.3化生性癌的鑒別診斷

乳腺化生性癌的鑒別診斷可分為高級別和低級別兩類腫瘤進行分析。

1.3.1高級別化生性癌

高級別化生性癌包括梭形細胞癌(肌上皮癌)、伴間葉分化的癌和鱗狀細胞癌，主要需與乳腺葉狀腫瘤、肉瘤和乳腺轉(zhuǎn)移性腫瘤鑒別。

梭形細胞癌需與乳腺葉狀腫瘤(尤其是惡性葉狀腫瘤)鑒別，主要方法是廣泛取材發(fā)現(xiàn)具有診斷意義的組織學(xué)特點：葉狀構(gòu)象、間質(zhì)被覆良性上皮提示為葉狀腫瘤；若存在惡性上皮成分(如浸潤性癌或原位癌)則提示為化生性癌。對于缺乏惡性上皮成分的單相性梭形細胞癌，或在穿刺組織診斷時由于取材量有限而不易發(fā)現(xiàn)惡性上皮成分，應(yīng)聯(lián)合使用免疫組化標志物用于輔助診斷。常用的標志物包括高分子量細胞角蛋白(CK5/6、CK14和CK34βE12)，廣譜角蛋白［CK(AE1/AE3)］和p63，上述標志物在梭形細胞癌中表達，在葉狀腫瘤中通常不表達。但近來有文獻報道細胞角蛋白也可在葉狀腫瘤中表達，惡性葉狀腫瘤也可見p63表達，但其多為局灶性表達。

伴間葉分化的化生性癌需與伴異源性成分的葉狀腫瘤和肉瘤鑒別，通過廣泛取材和免疫組化檢測來識別腫瘤中的惡性上皮成分是鑒別的要點。葉狀腫瘤中出現(xiàn)異源性成分并不少見，包括良性的脂肪化生、軟骨化生和骨化生等，也可見脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、骨肉瘤和軟骨肉瘤等成分。若見葉狀構(gòu)象、良性的上皮成分、腫瘤成分中上皮標記和p63均陰性，則符合葉狀腫瘤的診斷。除了血管肉瘤(原發(fā)或繼發(fā)于手術(shù)或放療)，乳腺原發(fā)的肉瘤極為罕見，診斷乳腺肉瘤時要充分排除化生性癌和伴異源性成分的葉狀腫瘤。有學(xué)者認為單純的乳腺骨肉瘤和軟骨肉瘤并不存在。迄今為止，文獻報道的乳腺肉瘤中，有些同時伴原位癌，有些在原發(fā)灶或轉(zhuǎn)移灶中局灶性表達高分子量細胞角蛋白，有些病例并未廣泛取材或未聯(lián)合使用免疫組化標志物以排除腫瘤性上皮成分，上述病例尚未充分排除化生性癌的可能性。

診斷乳腺鱗狀細胞癌時，需注意排除乳腺部位皮膚原發(fā)的鱗狀細胞癌。棘層松解型鱗狀細胞癌以不規(guī)則的管腔被覆異型的鱗狀細胞為特點，顯示假血管瘤樣的組織學(xué)特點，需與血管肉瘤鑒別。

轉(zhuǎn)移性黑色素瘤與乳腺轉(zhuǎn)移性腫瘤需重點鑒別，特別是以梭形細胞為主的黑色素瘤。除了色素顆粒、核內(nèi)包涵體等形態(tài)學(xué)特點，詢問病史和使用免疫組化標志物(包括S-100、HMB-45和Melan-A等)有助于鑒別。

1.3.2低級別化生性癌

低級別化生性癌包括低級別腺鱗癌和纖維瘤病樣的化生性癌，需與纖維瘤病、假血管瘤樣間質(zhì)增生(pseudoangiomatous stromal hyperplasia，PASH)和其他的皮膚腫瘤相鑒別。

纖維瘤病是浸潤性的纖維母細胞或肌纖維母細胞增生，細胞形態(tài)溫和。病灶中細胞豐富程度不一，有的區(qū)域出現(xiàn)透明樣變和膠原化，有的區(qū)域細胞豐富。纖維瘤病高分子量細胞角蛋白陰性。、

PASH是由間質(zhì)肌纖維母細胞增生形成的良性病變，具有互相吻合、被覆梭形細胞的裂隙樣假血管腔，可分布在乳腺小葉內(nèi)和乳腺小葉之間。PASH中肌纖維母細胞表達vimentin，且不同程度地表達CD34、actin和PR，而細胞角蛋白、VIII因子和ER均呈陰性。

2.乳腺化生性癌的分子病理學(xué)研究進展

2.1化生性癌的發(fā)病機制

乳腺化生性癌的發(fā)病機制尚不明確，目前主要有上皮細胞－間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial to mesenchymaltransition，EMT)學(xué)說、腫瘤干細胞學(xué)說和肌上皮細胞學(xué)說?；园┑幕蜃V顯示EMT的特點。與非特殊類型的浸潤性乳腺癌不同，化生性癌中與細胞運動、遷移和細胞外基質(zhì)產(chǎn)生相關(guān)的基因高表達，而與細胞連接相關(guān)的基因低表達。

上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化的核心標志物(如Snail、Twist、TGF-β和Goosecoid)在化生性癌中的表達上調(diào)，而E-cadherin表達下調(diào)；EMT誘導(dǎo)物ZEB1(ZincfingerE-box binding 1)在化生性癌中表達增加?；蜃V分析及免疫組化分析結(jié)果均顯示在化生性癌的化生性軟骨細胞中Snail陽性而E-cadherin不表達。EMT的另一個標志物moesin，在化生性癌特別是間葉分化成分中高表達，且可被Snail上調(diào)?；园┮诧@示腫瘤干細胞的特點，如腫瘤干細胞標志物CD44+/CD24－、CD29 +CD24－和ALDH1的表達增加。肌上皮細胞學(xué)說認為化生性癌具有肌上皮細胞的組織發(fā)生和分化的特點。基因譜顯示化生性癌高表達p-cadherin、p63和calponin等乳腺肌上皮基因。近期報道也提示化生性癌可能起源于CD10陽性的肌上皮或基底細胞。

2.2化生性癌的遺傳學(xué)特征

除前文提到的αβ-Crystallin外，化生性癌中還有其他信號通路的異常。研究者在47%的化生性癌中檢測出P13K通路異常，提示該通路在化生性癌發(fā)病機制中起重要作用，并有可能作為治療靶點。免疫組化染色顯示在鱗狀細胞癌中檢測到p53的表達；也有研究顯示p53在化生性乳腺癌中的陽性率為61%，高于非特殊性浸潤性乳腺癌的20%～40%。動物模型研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)源性的β-catenin(Wnt通路中的信號分子)突變可導(dǎo)致乳腺上皮的鱗狀化生。大部分的化生性癌中有β-catenin的異常表達，而Wnt通路的活化在EMT中起重要作用。通過原位雜交法在23%～37%的乳腺化生性癌中檢測出EGFR的擴增，但未檢測出外顯子18～21的活化突變(EGFR擴增的主要機制)，故針對該突變的靶向治療——酪氨酸激酶抑制劑在乳腺化生性癌的治療中并不適用。

2.3化生性癌的分子分型

根據(jù)基因譜特點，乳腺癌可分為管腔A型、管腔B型、HER-2型、基底樣型和未分類型等分子亞型。在經(jīng)典的乳腺癌分子分型中，化生性癌屬于基底樣型，但與基底樣型的非特殊性浸潤性乳腺癌不同，化生性癌對化療不敏感?；蛐酒芯堪l(fā)現(xiàn)1385個在化生性癌和基底樣型非特殊性浸潤性乳腺癌之間不同的轉(zhuǎn)錄子，其中與DNA修復(fù)相關(guān)的成分，如BRCA1通路、PTEN(與化療抗性相關(guān))和TOP2A(蒽環(huán)類藥物的靶點)在化生性癌中的表達下調(diào)。上述結(jié)果可部分解釋化生性癌的化療抵抗性。

近期有報道認為化生性癌可能與新發(fā)現(xiàn)的Claudin-low型相關(guān)，Claudin-low型以低表達與細胞連接相關(guān)的基因為特征，與基底樣型相似，Claudin-low也低表達HER-2和管腔基因，但同時高表達與免疫反應(yīng)和間質(zhì)或細胞外基質(zhì)相關(guān)的基因。這種出現(xiàn)間質(zhì)分化和失去上皮分化的特點與EMT相似，并與干細胞特點相關(guān)。對三陰性乳腺癌基因表達譜進行分析，將其進一步分為6個亞型，即基底樣1型、基底樣2型、免疫調(diào)節(jié)型、間質(zhì)型、間質(zhì)干細胞樣型和管腔雄激素受體型。其中間質(zhì)干細胞樣型低表達與細胞連接、增殖相關(guān)的基因，而高表達與干細胞相關(guān)的基因，具有EMT的特點。這些遺傳學(xué)特點與化生性癌相似，提示化生性癌也可能與這一類新發(fā)現(xiàn)的間質(zhì)干細胞樣型相關(guān)。

3．結(jié)論

乳腺化生性癌是一組以腫瘤性上皮向鱗狀細胞和(或)間葉成分(如梭形細胞、軟骨細胞、骨細胞和橫紋肌細胞)分化為特征的癌，包含多種組織學(xué)亞型。大部分化生性癌是三陰性乳腺癌，但與三陰性的非特殊性浸潤性乳腺癌相比，化生性癌對傳統(tǒng)的化療反應(yīng)不明顯，除低級別腺鱗癌和纖維瘤病樣化生性癌外，預(yù)后較差?；园┬枧c乳腺葉狀腫瘤、間葉源性腫瘤、乳腺轉(zhuǎn)移性腫瘤等鑒別。使用免疫組化標志物輔助診斷時，推薦聯(lián)合使用多種高分子量細胞角蛋白和廣譜角蛋白以識別腫瘤中的惡性上皮成分，p63和αβ-Crystallin也是輔助診斷化生性癌的有用標志物。目前，乳腺化生性癌的發(fā)病機制尚不清楚，但發(fā)現(xiàn)有P13K、p53、Wnt、EGFR和αβ-Crystallin等通路的異常。從分子分型看，化生性癌與基底樣型、Claudin-low型和間質(zhì)干細胞樣型相關(guān)。