日前，天士力制藥集團股份有限公司（以下簡稱“公司”、“本公司”）在中國已上市的獨家產(chǎn)品復方丹參滴丸為申報美國FDA（Food and Drug Administration，美國食品藥品監(jiān)督管理局）在美國新藥上市批準進行的全球多中心隨機雙盲大樣本Ⅲ期臨床試驗，經(jīng)過一系列數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計分析工作，形成了《臨床試驗頂層分析總結(jié)報告（Topline Analysis Report）》（以下簡稱“《報告》”）。根據(jù)上海證券交易所《上市公司行業(yè)信息披露指引第七號——醫(yī)藥制造》有關規(guī)定，現(xiàn)將有關內(nèi)容進行公告。

一、臨床試驗總結(jié)性結(jié)論 

“復方丹參滴丸（T89）治療慢性穩(wěn)定性心絞痛國際多中心Ⅲ期臨床研究 (T89-07-CAESA)”試驗主要臨床終點的頂層統(tǒng)計分析（Top-line Analysis）近期完成?，F(xiàn)特將采用標準布魯斯平板運動試驗條件下最大運動耐受時間（TED，Total Exercise Duration）改變作為主要臨床終點指標的大樣本、隨機雙盲、全球9個國家/地區(qū)的127個中心的Ⅲ期臨床研究結(jié)果公告如下:

1. 復方丹參滴丸在主要臨床終點上具有顯著的量效關系、增加TED的作用明顯優(yōu)于安慰劑對照組和三七冰片拆方組。排除由于不可抗力（如國家戰(zhàn)爭、中心倒閉）導致研究數(shù)據(jù)不可采用的個別病例，對多種類型心電圖異常的較嚴重穩(wěn)定性心絞痛病人，在臨床研究的前四周治療期間，復方丹參滴丸高、低劑量增加TED的作用類似；隨后至第六周，高劑量組隨服藥時間而繼續(xù)增加TED的速率保持不變，低劑量組的增速相對有所放緩，但均具統(tǒng)計學顯著意義（p<0.001）且顯著優(yōu)于安慰劑對照組及三七冰片拆方組（p<0.05）；第六周試驗治療結(jié)束時的點對點比較顯示，高劑量組的作用高于低劑量組，且兩組均顯著優(yōu)于安慰劑對照組和三七冰片拆方組（p<0.05）。

   
   

   
   

2.  次要療效觀察終點指標佐證主要臨床終點指標，療效證據(jù)成鏈。在4周治療期后，復方丹參滴丸高、低劑量組相對于安慰劑組可減少每雙周硝酸甘油使用量25%，同比安慰劑組在此期間大約增加了硝酸甘油使用量9%。復方丹參滴丸高、低劑量組相對于安慰劑組還可顯著降低每雙周心絞痛發(fā)作次數(shù)27%，同比安慰劑組僅減少心絞痛發(fā)作次數(shù)0.001%。

   
   

   
   

3. 本試驗首次采用大規(guī)模隨機雙盲國際多中心Ⅲ期臨床試驗的方法，通過復方丹參滴丸高劑量組的療效明顯優(yōu)于與其相當劑量的三七冰片拆方組的頭對頭比較，用臨床研究解讀了復方丹參滴丸的組方基礎，滿足了對復方中藥研發(fā)需進行拆方研究的藥政管理要求。

   
   

   
   

4. 鑒于試驗用不同生產(chǎn)批次的復方丹參滴丸在本試驗的療效上沒有可見的差異，因此用于Ⅲ期臨床的三個批次生產(chǎn)樣品中的有效物質(zhì)控制范圍可作為上市產(chǎn)品質(zhì)量標準依據(jù)。

   
   

   
   

5. 本次試驗再次證明了復方丹參滴丸的臨床安全性。整個試驗期間沒有發(fā)生任何與試驗方案或復方丹參滴丸相關的嚴重不良事件。所有其他一般不良事件均低頻率、較輕微、可自愈，不同研究組之間的不良事件發(fā)生率沒有區(qū)別。在已獲得的臨床前實驗動物急毒、長毒等安全性證據(jù)和健康志愿者劑量爬坡臨床安全藥理證據(jù)之上，驗證了復方丹參滴丸在本試驗使用的高劑量條件下臨床使用安全。 復方丹參滴丸治療慢性穩(wěn)定性心絞痛的美國FDAⅡ期臨床試驗的安全性、有效性結(jié)果得到進一步驗證。

二、復方丹參滴丸藥品研發(fā)及相關情況

復方丹參滴丸是由本公司獨家開發(fā)研制的一種治療心血管疾病的藥品，于1993年獲得國家新藥證書和生產(chǎn)批件，1995年投放市場，是國家醫(yī)保品種、國家基本藥物目錄品種、國家基藥低價藥品目錄品種。作為現(xiàn)代中藥知名品牌，每年有大量消費者使用并受益。 1998年9月29日，復方丹參滴丸以藥品身份正式通過美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的臨床用藥(IND)申請。

2006年公司重新向FDA申請了新的IND，確定了預防和治療慢性穩(wěn)定型心絞痛的臨床適應癥，臨床研究所用復方丹參滴丸藥品代碼為T89。Ⅱ期臨床試驗研究自2007年2月開始準備，自2008年11月第一組病例入組，在美國佛羅里達、德克薩斯等十一個州的臨床中心進行了多劑量、隨機雙盲、多中心平行對照等涉及多方面內(nèi)容的臨床試驗。 2010年初，Ⅱ期臨床試驗完成，2010年8月7日，根據(jù)復方丹參滴丸(T89)《美國Ⅱ期臨床試驗報告》,公司發(fā)布了《關于公布復方丹參滴丸美國Ⅱ期臨床試驗結(jié)果的提示性公告》。

在經(jīng)歷了兩年的準備期之后，復方丹參滴丸(T89)FDAⅢ期臨床試驗研究自2012年8月正式開始。T89的Ⅲ期臨床研究被設計成一個雙盲、隨機、多國、多中心、安慰劑和拆方組雙對照的大樣本臨床研究，旨在評估復方丹參滴丸（T89）在慢性穩(wěn)定型心絞痛患者中的安全性和有效性。（摘自美國臨床試驗注冊網(wǎng)站Clinical Trial注冊資料庫https://www.）并以臨床研究的批次差異和量效關系等證據(jù)支持建立大生產(chǎn)上市產(chǎn)品質(zhì)量控制的參照標準。Ⅲ期臨床試驗項目在美國、加拿大、俄羅斯、烏克蘭、格魯吉亞、白俄羅斯、墨西哥、巴西及中國臺灣9個國家/地區(qū)的127個臨床中心展開，于2016年3月完成臨床工作，后進入COV (臨床中心關閉訪查)、數(shù)據(jù)庫鎖定階段，隨后開展研究數(shù)據(jù)的頂層分析工作，并于近日完成了《報告》。 鑒于復方丹參滴丸(T89)是全球首例復方中藥在海外研發(fā)并完成三期臨床研究，具有眾多前沿性和創(chuàng)新性，尤其是滴丸劑型在國際新藥申報中的原創(chuàng)性，將仍然需要在FDA指導下完善。按照FDA在近期面對面會議上的提示，在向美國FDA遞交上市申請前，還需要進行詳細的對三期臨床研究的治療時間、劑量、背景用藥、服藥情況等因素的分層統(tǒng)計分析工作，并同F(xiàn)DA進行后續(xù)的書面和面對面討論。 復方丹參滴丸(T89) FDA-NDA（New Drug Application,新藥申報）項目累計研發(fā)投入待歸集整理統(tǒng)計后適時披露。 

三、美國同類藥品市場情況

心絞痛(angina pectoris)是由于心肌急劇的、暫時的供氧和需氧不平衡所引起的臨床綜合征。其臨床特征為陣發(fā)性前胸壓榨樣疼痛感覺，主要位于胸骨后部，可放射至心前區(qū)、左上肢、頸部、左肩部和后背部，常發(fā)生于勞累或情緒激動時，持續(xù)時間為數(shù)分鐘，休息或用硝酸酯制劑后上述癥狀迅速消失。臨床上將心絞痛分為穩(wěn)定心絞痛、不穩(wěn)定性心絞痛和變異性心絞痛三種臨床類型。其穩(wěn)定性包含兩方面的含義：其一是指病情穩(wěn)定；其二是指冠狀動脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定，無潰瘍破裂夾層及血栓形成等不穩(wěn)定因素。穩(wěn)定性心絞痛的病理基礎是冠狀動脈粥樣硬化斑塊所致的固定性狹窄。慢性穩(wěn)定性心絞痛是指心絞痛發(fā)作的程度、頻度、性質(zhì)及誘發(fā)因素在數(shù)周內(nèi)無顯著變化的患者。 美國2012年慢性心絞痛病人約820萬人，占該國人口總數(shù)的2.6%，且每年新增確診病人約56.5萬人。

四、與同類產(chǎn)品臨床試驗結(jié)論的對比情況 

復方丹參滴丸（T89）經(jīng)過近20年的面向美國FDA新藥申報而進行的研究工作，經(jīng)受了世界上嚴格臨床試驗的考驗，是全球首例完成美國FDAⅢ期隨機、雙盲、國際多中心大規(guī)模臨床試驗的復方中藥制劑。目前美國慢性心絞痛市場均為化學藥產(chǎn)品，無同類產(chǎn)品可比較。