目前國內(nèi)使用的益生菌有20余種，主要有雙歧桿菌、乳桿菌、酪酸梭菌、布拉酵母菌、腸球菌、地衣芽孢桿菌和蠟樣芽孢桿菌等，盡管使用的細(xì)菌種類與國外相同，但是菌株絕大多數(shù)與國外不同。菌株（strain）是指來自不同來源的同一菌種的細(xì)菌，也稱為該菌的不同菌株，如青春型雙歧桿菌DM8504株、 長雙歧桿菌NQ-1501株等。與其他藥物的標(biāo)識不同，益生菌的劑量以每個包裝含有的細(xì)菌菌落數(shù)（colony  forming  units，CFU）表示，CFU相當(dāng)于活菌的數(shù)量。國內(nèi)臨床使用的益生菌匯總見表1。

3.1　胃腸道疾病
3.1.1　兒童腹瀉病　急性腹瀉病的主要治療原則是預(yù)防和治療脫水、繼續(xù)進(jìn)食以及合理使用藥物等，使用益生菌可以縮短腹瀉病程，減少住院時間。推薦使用布拉酵母菌散（A）［8-10］、雙歧桿菌三聯(lián)活菌散（A）［11-12］、雙歧桿菌四聯(lián)活菌片（B）［13-14］、枯草桿菌二聯(lián)活菌顆粒（B）［15-16］、酪酸梭菌活菌散劑（B）［17-18］、酪酸梭菌二聯(lián)活菌散（B）［19-20］、地衣芽孢桿菌活菌顆粒（B）［21］、復(fù)合乳酸菌膠囊（B）［22］、雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片（B）［23］和雙歧桿菌三聯(lián)活菌腸溶膠囊（B）［24］。

遷延性及慢性腹瀉病因復(fù)雜，需要積極尋找病因并予去除病因治療。在綜合治療的同時使用益生菌可以減輕癥狀、縮短病程，推薦使用布拉酵母菌散（B）［25-26］、雙歧桿菌三聯(lián)活菌散（B）［27］、雙歧桿菌三聯(lián)活菌腸溶膠囊（B）［28］、雙歧桿菌四聯(lián)活菌片（B）［29］、枯草桿菌二聯(lián)活菌顆粒（B）［30］、酪酸梭菌活菌散劑（B）［31］、雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片（C）［32］和復(fù)合乳酸菌膠囊（C）［33］。
3.1.2　抗生素相關(guān)性腹瀉（AAD）的預(yù)防　AAD的發(fā)生與使用的抗生素種類及療程，患者的年齡、住院時間以及并發(fā)癥等因素有關(guān)，在使用抗生素的同時使用益生菌能夠明顯減少AAD的發(fā)生率，并且減輕AAD的程度［34-35］。推薦使用布拉酵母菌（A）［35-36］、酪酸梭菌二聯(lián)活菌散（A）［37］、雙歧桿菌三聯(lián)活菌散/膠囊（A）［38］、雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片（A）［39］、酪酸梭菌活菌散劑（B）［40］、枯草桿菌二聯(lián)活菌顆粒（B）［41］和地衣芽孢桿菌（B）［42］。

艱難梭菌相關(guān)性腹瀉是AAD的一種嚴(yán)重類型，推薦使用布拉酵母菌（A）［36，43］。
3.1.3　化療相關(guān)性腹瀉（CID）的防治　CID是腫瘤患兒接受化療過程中最常見的并發(fā)癥之一，其發(fā)生率和嚴(yán)重程度因個體差異和接受的化療方案不同而不同［44-45］，在使用化療藥物的同時使用益生菌能夠明顯減少CID的發(fā)生率。推薦酪酸梭菌二聯(lián)活菌散（B）［46］、雙歧桿菌四聯(lián)活菌片（B）［46］、雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片（B）［47］和地衣芽孢桿菌活菌顆粒（B）［48］。
3.1.4　炎癥性腸?。↖BD）的治療　目前沒有符合納入標(biāo)準(zhǔn)的益生菌在兒童IBD中應(yīng)用的RCT研究， 難以形成推薦意見。國內(nèi)益生菌主要用于成人輕、 中度活動期潰瘍性結(jié)腸炎（UC）的輔助治療。降低成人UC內(nèi)鏡下評分的益生菌， 推薦雙歧桿菌活菌散/膠囊（D）［49］、 雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片（D）［50］和枯草桿菌二聯(lián)活菌腸溶膠囊（D）［49］。

降低Sutherland疾病活動性指數(shù)的益生菌， 推薦枯草桿菌二聯(lián)活菌腸溶膠囊（B）［49］和雙歧桿菌活菌散/膠囊（D）［49］。提高UC臨床療效的益生菌， 推薦雙歧桿菌三聯(lián)活菌散/膠囊（B）［51］、 雙歧桿菌四聯(lián)活菌片（B）［52］、 枯草桿菌二聯(lián)活菌腸溶膠囊（B）［53］、 雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片（C）［54］和雙歧桿菌活菌膠囊（D）［55］。益生菌在成人的治療經(jīng)驗可供兒童參考。
3.1.5　腸易激綜合征（IBS）的治療　目前缺乏國內(nèi)益生菌在兒童IBS中應(yīng)用的報道，難以形成推薦意見。成人研究表明，在IBS常規(guī)對癥治療基礎(chǔ)上添加益生菌可以提高臨床療效。推薦使用雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊（B）［56-57］、枯草桿菌二聯(lián)活菌腸溶膠囊（B）［58-59］、雙歧桿菌四聯(lián)活菌片（C）［60］和酪酸梭菌活菌膠囊（D）［61］。益生菌在成人IBS中的應(yīng)用可以為兒童IBS的研究提供依據(jù)。
3.1.6　乳糖不耐受的治療　益生菌輔助治療嬰幼兒乳糖不耐受，可明顯縮短療程和住院時間。推薦雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片（B）［62-64］、枯草桿菌二聯(lián)活菌顆粒（B）［64-65］、雙歧桿菌三聯(lián)活菌散（B）［66］和酪酸梭菌二聯(lián)活菌散（B）［67-69］。
3.1.7　功能性便秘　對于兒童功能性便秘，益生菌可縮短糞便腸道運輸時間，增強腸道的運動頻率，使排便次數(shù)和糞便黏稠度明顯改善，并且可以緩解排便疼痛和困難癥狀，降低功能性便秘的復(fù)發(fā)率。推薦使用雙歧桿菌三聯(lián)活菌散（A）［70］、雙歧桿菌三聯(lián)活菌腸溶膠囊（C）［71］、雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片（C）［72］、枯草桿菌二聯(lián)活菌顆粒（C）［73］、酪酸梭菌二聯(lián)活菌散（C）［74］、布拉酵母菌（C）［75］和地衣芽孢桿菌（C）［76］。
3.1.8　幽門螺桿菌（Hp）感染的治療　質(zhì)子泵抑制劑為基礎(chǔ)的三聯(lián)療法聯(lián)合益生菌治療能夠提高兒童Hp根除率，降低不良反應(yīng)發(fā)生率。推薦使用布拉酵母菌（B）［77-78］、雙歧桿菌四聯(lián)活菌片（C）［79］、酪酸梭菌二聯(lián)活菌膠囊（C）［80］、枯草桿菌二聯(lián)活菌顆粒（C）［81］、雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片（C）［82］和雙歧桿菌三聯(lián)活菌散/膠囊/腸溶膠囊（C）［83］。
3.2　肝膽疾病  
3.2.1　膽汁淤積性肝病的治療　遺傳代謝因素、感染因素、 膽道發(fā)育異常、 圍生期等因素均可導(dǎo)致兒童膽汁淤積性肝病， 膽汁淤積性肝病的治療以護(hù)肝、 利膽退黃及病因治療為主。益生菌作為輔助治療， 有助于預(yù)防腸道菌群紊亂及細(xì)菌和內(nèi)毒素移位、 修復(fù)腸黏膜屏障、 促進(jìn)膽汁排泄等作用［84］。但文獻(xiàn)報道較少［85-87］， 難以形成推薦意見。
3.2.2　肝硬化的治療　肝硬化常為各種肝病進(jìn)展的結(jié)果，肝硬化患者存在腸道菌群紊亂、移位，可伴發(fā)腸源性內(nèi)毒素血癥、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎，甚至肝性腦病。益生菌治療肝硬化及其并發(fā)癥的研究主要集中在成人［88-89］或動物實驗，難以形成兒童的推薦意見。
3.3　新生兒疾病
3.3.1　新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎（NEC）　NEC是導(dǎo)致早產(chǎn)兒死亡最常見的原因，由多種因素引起，需要綜合治療。大量研究顯示，益生菌有益于NEC的預(yù)防及治療，可降低早產(chǎn)兒NEC的發(fā)生率及病死率、NEC的嚴(yán)重程度，而針對NEC患兒，益生菌可縮短其病程及腹脹時間［90-93］。推薦雙歧桿菌三聯(lián)活菌散（B）［94-95］、雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片（B）［96］、酪酸梭菌活菌散劑（B）［97］、布拉酵母菌（B）［98-100］、酪酸梭菌二聯(lián)活菌散（C）［101］、枯草桿菌二聯(lián)活菌顆粒（C）［102］和雙歧桿菌四聯(lián)活菌片（C）［103-104］。
3.3.2　新生兒黃疸　新生兒黃疸又稱新生兒高膽紅素血癥，是新生兒膽紅素代謝異常，引起血中膽紅素升高而出現(xiàn)皮膚、鞏膜及黏膜黃染。引起新生兒黃疸原因很多，在綜合治療基礎(chǔ)上輔助益生菌治療可降低膽紅素濃度，縮短黃疸持續(xù)時間。推薦枯草桿菌二聯(lián)活菌顆粒（A）［105］、雙歧桿菌三聯(lián)活菌散/膠囊（A）［106］、地衣芽孢桿菌活菌顆粒（B）［107］、布拉酵母菌（B）［108］、雙歧桿菌四聯(lián)活菌片（B）［109］、雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片（B）［110］和酪酸梭菌二聯(lián)活菌散（B）［111］。
3.3.3　早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受　益生菌可降低早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受的發(fā)生率，促進(jìn)患兒體重增長，能減少早產(chǎn)兒喂養(yǎng)過程中嘔吐、胃潴留、腹脹的發(fā)生，縮短其達(dá)全胃腸道營養(yǎng)的時間，節(jié)省住院時間，減少靜脈營養(yǎng)的不良反應(yīng)。添加益生菌的早產(chǎn)兒大便性狀更接近母乳喂養(yǎng)兒。推薦雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片（B）［112-116］、雙歧桿菌三聯(lián)活菌散（B）［115，117-120］，雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊/腸溶膠囊（B）［121-123］、枯草桿菌二聯(lián)活菌顆粒（B）［112，115］、酪酸梭菌活菌散（B）［115，124］、布拉酵母菌散（B）［115，125］、酪酸梭菌二聯(lián)活菌散（B）［126］和雙歧桿菌活菌膠囊（B）［127］。
3.4　過敏性疾病
3.4.1　過敏性疾病的治療　對于嬰幼兒濕疹，除了局部治療以外，益生菌作為全身輔助治療，能夠明顯改善濕疹評分，提高療效，降低復(fù)發(fā)率。推薦使用雙歧桿菌三聯(lián)活菌散（C）［128］、雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片（C）［129］、雙歧桿菌四聯(lián)活菌片（C）［130］、酪酸梭菌活菌散劑（C）［131］、枯草桿菌二聯(lián)活菌顆粒（C）［132］、凝結(jié)芽孢桿菌活菌片（C）［133］、布拉酵母菌散（C）［134］和酪酸梭菌二聯(lián)活菌散（C）［135］。療程一般為1個月。

對于食物過敏、過敏性鼻炎和哮喘的輔助治療，國內(nèi)僅有個別報道［136-138］，無法形成推薦意見。
3.4.2　過敏性疾病的預(yù)防　國內(nèi)使用的益生菌僅有個別報道［139］。國際上指南推薦使用益生菌預(yù)防嬰兒過敏，特別是對于發(fā)生過敏性疾病高風(fēng)險的嬰兒，推薦母親在妊娠后期和哺乳期及出生以后嬰兒使用益生菌［140-143］。
3.5　健康促進(jìn)作用
3.5.1　反復(fù)呼吸道感染的預(yù)防　益生菌可以明顯減少呼吸道感染發(fā)生次數(shù)、發(fā)熱時間、咳嗽及喘息時間和抗生素使用時間。推薦使用口服酪酸梭菌活菌散劑（A）［144］、酪酸梭菌活菌散劑（C）［145］、酪酸梭菌二聯(lián)活菌散（C）［146］和雙歧桿菌三聯(lián)活菌散（C）［147］，療程2～3個月。
3.5.2　腹瀉病的預(yù)防　益生菌對于兒童腹瀉病，包括社區(qū)獲得性腹瀉病和醫(yī)院獲得性腹瀉病的預(yù)防作用研究很少，僅有雙歧桿菌三聯(lián)活菌散預(yù)防醫(yī)院獲得性腹瀉病的報道，目前暫不能形成推薦意見。

4.1　菌株特異性和劑量依賴性　益生菌的作用具有明顯的菌株特異性和劑量依賴性，即某一菌株的治療作用并不代表本屬或種的益生菌均具有這一作用。不同的菌株發(fā)揮作用所需的劑量不同，甚至同一菌株針對不同的疾病所需的劑量也可能不同，需要進(jìn)一步的實驗和臨床評價。
4.2　多種菌聯(lián)合用藥與單一菌的評價　由于各種益生菌使用的菌株和劑量不同， 目前很難評價多種菌與單一菌制劑的優(yōu)劣； 目前尚無證據(jù)證明多種益生菌聯(lián)合使用較單一藥物有更好的臨床療效。
4.3　與抗生素合用問題　益生菌為活的微生物，應(yīng)避免與抗生素同時服用。若需同時應(yīng)用抗生素，應(yīng)加大益生菌劑量或錯開服藥時間，最好間隔2～3 h以上。布拉酵母菌、酪酸梭菌和芽胞桿菌制劑對抗生素不敏感，可以與抗生素同時使用。
4.4　個體化　腸道菌群紊亂的程度和方式存在個體差異，不同患者對同一藥物同一劑量的效果可能出現(xiàn)差異，選擇使用時應(yīng)該個體化。

對益生菌安全性的擔(dān)心目前主要集中在所使用菌株能否引起潛在感染和是否能攜帶和傳遞耐藥性，但是迄今為止，全球范圍內(nèi)沒有益生菌引起嚴(yán)重毒副反應(yīng)的報道，國內(nèi)未見到使用益生菌引起感染和傳播耐藥的報道。

益生菌主要使用的菌種如乳桿菌、雙歧桿菌、酪酸梭菌和腸球菌，主要分離自健康人腸道，作為人體的一部分，這些菌是人類進(jìn)化過程中形成的，且有些菌株作為發(fā)酵菌種應(yīng)用已經(jīng)有上百年的歷史。來自人體腸道以外的菌株如布拉酵母菌、地衣芽孢桿菌和蠟樣芽孢桿菌也在臨床應(yīng)用了幾十年，益生菌的安全性得到了時間的驗證［148］。國外有報道與乳桿菌相關(guān)聯(lián)的心內(nèi)膜炎、肺炎和腦膜炎個別病例的報道，均為免疫功能受損的患者［149］。國外個別報道在免疫功能受損或有基礎(chǔ)疾病的患者可以發(fā)生布拉酵母菌或枯草桿菌菌血癥，因此，對特殊人群使用這些菌株時應(yīng)引起重視［150］。腸球菌是條件致病菌，已成為醫(yī)院內(nèi)感染的重要病菌之一，其對萬古霉素耐藥菌株日益增多，已經(jīng)引起密切關(guān)注。但是益生菌的安全性也存在菌株特異性，研究證實，屎腸球菌R0026株沒有攜帶耐藥和毒力基因［151］。

關(guān)于益生菌對新生兒特別是早產(chǎn)低體重兒的安全性， 國內(nèi)文獻(xiàn)（28～36周，體重1000～2400 g）幾乎沒有明確提及副反應(yīng)，國外對此意見不一，歐洲兒童胃腸及營養(yǎng)協(xié)會認(rèn)為，沒有足夠證據(jù)支持在早產(chǎn)兒使用益生菌是安全的［152］，但西班牙腸道喂養(yǎng)實踐指南則指出，益生菌對極低出生體重早產(chǎn)兒（32周，出生體重1150 g）不僅有療效而且是安全的［153］。

此外，部分益生菌輔劑中含有牛奶成分，對于牛奶過敏的患兒則會發(fā)生過敏癥狀；有的益生菌中含有能誘發(fā)炎癥的麩質(zhì)蛋白，可能會加重乳糜瀉患者的病情［154］。

6.1　提高益生菌在兒科臨床研究的設(shè)計水平　盡管益生菌在我國兒科臨床應(yīng)用研究的文章很多，但是在研究的設(shè)計等方面與國外研究比較仍然存在一定的差距，表現(xiàn)在許多研究雖然標(biāo)明是RCT，而隨機的方法沒有詳細(xì)描述，對照絕大多數(shù)是空白對照；幾乎缺乏雙盲安慰劑對照的臨床研究。這些都大大降低了臨床研究證據(jù)的效力。研究所發(fā)表的文章均是中文，幾乎沒有在國際雜志上發(fā)表。因此，建議各個單位在將來開展益生菌兒童臨床應(yīng)用研究時，最好采用多中心、RCT或隨機雙盲安慰劑對照設(shè)計。此外，還應(yīng)關(guān)注益生菌在特定疾病的最佳療程，同一種益生菌的不同劑量或不同疾病不同劑量、多種益生菌聯(lián)合使用或交替使用的效果評價，以及對市場上益生菌的安全性監(jiān)測。
6.2　拓展益生菌在兒科臨床應(yīng)用的適應(yīng)證　目前國內(nèi)使用的益生菌臨床研究大多數(shù)集中在急性腹瀉病、AAD、新生兒及嬰兒黃疸、NEC等方面。在對正常嬰幼兒的健康促進(jìn)方面研究不多，在過敏性疾病高危兒童的預(yù)防和治療，如嬰兒濕疹、食物過敏、過敏性鼻炎和持續(xù)性喘息等，研究的文章更少，這些與國外存在比較大的差距。另外在IBD和IBS等方面，與成人的研究也存在較大的差距。

應(yīng)加強對牛奶蛋白過敏患兒益生菌臨床應(yīng)用研究。隨著對牛奶蛋白過敏的不斷認(rèn)識，牛奶蛋白過敏的病例越來越多，益生菌的應(yīng)用也越來越得到重視，但許多益生菌中可能添加了牛奶作為佐劑，患兒服用后可影響牛奶蛋白過敏患兒的治療效果，因此，在開展這方面應(yīng)用和研究時，應(yīng)該清楚使用的益生菌是否含有牛奶成分。

值得強調(diào)的是，本指南中對某一疾病沒有評價和推薦的益生菌，并不代表這種益生菌沒有效果，只是目前還沒有這方面的臨床應(yīng)用研究或僅有個別報道，難以形成推薦建議，提示將來需要在這些疾病開展進(jìn)一步研究。
6.3　加強益生菌在兒科臨床應(yīng)用的基礎(chǔ)研究　盡管益生菌的臨床應(yīng)用日益廣泛， 但是關(guān)于益生菌對特定疾病的作用機制， 特別是對免疫調(diào)節(jié)和對代謝的作用仍然不完全清楚。益生菌作為藥物，口服或灌腸進(jìn)入胃腸道以后的體內(nèi)過程， 包括存留時間、 在體內(nèi)定植和繁殖、 對原有菌群的影響、不同益生菌之間的相互作用等， 均須深入地研究。

正常人腸道菌群受食物成分、飲食及生活習(xí)慣等因素的影響，不同來源的菌株研制的益生菌，如來源于不同地域人群、人體還是環(huán)境中等，對人體的作用有無區(qū)別，也是值得研究的方面。

本指南的制定與任何企業(yè)無關(guān)聯(lián)，無潛在的利益獲取和利益沖突。

參考文獻(xiàn)（略）

（2016-10-30收稿）