微循環(huán)障礙是糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)生的重要病理生理基礎(chǔ)之一，早期對(duì)其進(jìn)行干預(yù)有助于防治糖尿病及其血管并發(fā)癥。

糖尿病微循環(huán)障礙在糖尿病腎病、糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病神經(jīng)病變和糖尿病足病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用，是糖尿病慢性并發(fā)癥共同的病因?qū)W機(jī)制之一。

為了進(jìn)一步加深對(duì)糖尿病微循環(huán)障礙的認(rèn)識(shí)，規(guī)范臨床醫(yī)師合理選擇改善糖尿病微循環(huán)障礙的藥物，中國(guó)微循環(huán)學(xué)會(huì)糖尿病與微循環(huán)專(zhuān)業(yè)委員會(huì)制定了本共識(shí)?，F(xiàn)將糖尿病微循環(huán)障礙的藥物治療部分重點(diǎn)摘錄如下：

用藥原則

積極控制血糖、血壓、血脂仍是糖尿病治療的基礎(chǔ)。微循環(huán)障礙貫穿糖尿病病程的始終，改善糖尿病微循環(huán)用藥應(yīng)遵循“早期、個(gè)體化、合理聯(lián)合”的原則。

早期

一旦診斷為糖尿病，需盡早篩查并發(fā)癥，早診斷，考慮盡早使用改善微循環(huán)的藥物。

個(gè)體化

根據(jù)不同患者的臨床表現(xiàn)特點(diǎn)和藥物的作用機(jī)制，針對(duì)性選擇藥物，并給予適當(dāng)療程治療（在醫(yī)師指導(dǎo)下用藥和停藥），兼顧風(fēng)險(xiǎn)與獲益的平衡。

合理聯(lián)合

一般不建議聯(lián)合用藥，如需聯(lián)合，應(yīng)遵循機(jī)制互補(bǔ)的原則，避免作用機(jī)制相同的藥物聯(lián)合，同時(shí)注意藥物間的相互作用，尤其需考慮患者的肝腎功能、年齡等因素。

重視安全

嚴(yán)格掌握藥物的適應(yīng)證與禁忌證，注意藥物的不良反應(yīng)。

改善糖尿病微循環(huán)障礙的藥物

改善糖尿病微循環(huán)障礙的藥物主要包括血管擴(kuò)張藥、影響血液流變學(xué)的藥物、保護(hù)血管內(nèi)皮的藥物以及部分中藥制劑等（改善微循環(huán)障礙藥物的臨床推薦意見(jiàn)見(jiàn)表1，常用改善糖尿病微循環(huán)障礙藥物的簡(jiǎn)要說(shuō)明見(jiàn)表2和藥品說(shuō)明書(shū)）。

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血管擴(kuò)張藥

① 胰激肽原酶（PK）

PK可增加毛細(xì)血管血流量；能激活纖溶酶，降低血液黏度，改善血流變；促使腎髓質(zhì)分泌前列腺素E2，改善組織灌注。臨床PK用于治療各種微循環(huán)障礙性疾病，如糖尿病引起的腎病、周?chē)窠?jīng)病變、視網(wǎng)膜病變。

國(guó)外研究提示，PK可以抑制血管增生，有利于控制糖尿病患者視網(wǎng)膜病變。PK在國(guó)內(nèi)具有多年的臨床使用經(jīng)驗(yàn)，但尚需長(zhǎng)期大樣本及高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照研究驗(yàn)證其療效和安全性。

翟所迪等進(jìn)行的系統(tǒng)性評(píng)價(jià)結(jié)果提示，PK對(duì)糖尿病視網(wǎng)膜病變和糖尿病腎病具有一定的療效。

② 前列地爾：即前列腺素E1（PGE1）

增加血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷（cAMP）含量，舒張血管平滑肌，發(fā)揮強(qiáng)大的擴(kuò)血管作用，尤其對(duì)阻塞部位的血管作用顯著。通過(guò)降低血液黏度，改善紅細(xì)胞變形能力從而改善微循環(huán)。

臨床上用于治療慢性動(dòng)脈閉塞癥引起的四肢潰瘍及微小血管循環(huán)障礙引起的四肢靜息疼痛。薈萃分析顯示，PGE1可以緩解疼痛，增加無(wú)痛行走距離（PFWD）和最大行走距離（MWD）且效果持續(xù)，促進(jìn)潰瘍愈合，降低截肢率。

對(duì)于糖尿病神經(jīng)病變的患者，薈萃分析結(jié)果顯示，PGE1聯(lián)合甲鈷胺對(duì)糖尿病周?chē)窠?jīng)病變癥狀和體征改善的總有效率和對(duì)平均運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度（MNCV）的改善均優(yōu)于單用甲鈷胺。對(duì)于糖尿病合并腎功能不全的患者，薈萃分析結(jié)果顯示，PGE1聯(lián)合常規(guī)治療，可顯著降低尿白蛋白排出率（UAER）。

③ 貝前列素鈉

通過(guò)作用于血小板和血管平滑肌的前列環(huán)素受體，發(fā)揮抗血小板和擴(kuò)張血管作用，從而改善微循環(huán)。臨床上用于改善慢性動(dòng)脈閉塞性疾病引起的潰瘍、間歇性跛行、疼痛和冷感等癥狀。一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、對(duì)照研究顯示，貝前列素鈉治療3～6個(gè)月可以顯著改善間歇性跛行患者的PFWD和MWD。

另一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照研究證實(shí)，慢性糖尿病足潰瘍患者接受貝前列素鈉治療6周后，中位創(chuàng)面愈合率較安慰劑組顯著提高。中國(guó)一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果顯示，前列地爾和前列地爾-貝前列素鈉序貫治療糖尿病腎病患者，均能顯著降低尿微量白蛋白及尿總蛋白水平。

其他血管擴(kuò)張藥，如尼莫地平、桂哌齊特等鈣離子通道阻滯劑，也可改善微血管痙攣和糾正缺血。

影響血液流變學(xué)的藥物

① 抗血小板藥

藥物甚多，其主要作用為抑制血小板功能。

鹽酸沙格雷酯、氯吡格雷和噻氯匹定等藥物是一類(lèi)能抑制二磷酸腺苷介導(dǎo)的血小板活化的新型抗血小板藥。鹽酸沙格雷酯對(duì)血小板以及血管平滑肌的5-羥色胺（5-HT）2受體具有選擇性拮抗作用，從而抑制5-HT2受體介導(dǎo)的血小板凝聚、抑制血管收縮和平滑肌細(xì)胞增殖，改善紅細(xì)胞的變形能力，改善側(cè)支循環(huán)，升高慢性動(dòng)脈閉塞癥患者的經(jīng)皮氧分壓以及以皮膚表面溫度，改善微循環(huán)障礙。

鹽酸沙格雷酯可改善包括糖尿病周?chē)懿∽円鸬奶弁?、冷感、潰瘍等多種癥狀。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究顯示，鹽酸沙格雷酯能有效增加糖尿病下肢血管病變患者的MWD和PFWD，部分改善足背動(dòng)脈和脛后動(dòng)脈的流速、阻力指數(shù)和踝肱指數(shù)（ABI）。

一項(xiàng)納入了9項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究的薈萃分析結(jié)果顯示，鹽酸沙格雷酯治療下肢血管病變，能減小患者潰瘍面積，增加ABI、足背動(dòng)脈血流量和PFWD。另一項(xiàng)研究顯示，鹽酸沙格雷酯可減少早期糖尿病腎病患者蛋白尿，延緩腎病發(fā)展。

其他抗血小板藥包括阿司匹林、雙嘧達(dá)莫（潘生丁）和西洛他唑等。

② 抗凝血藥

包括抗凝血因子、抗血小板因子及新型的Xa因子和Ⅱa抑制劑?？鼓蜃佑址譃榉悄c道用藥及腸道用藥，臨床常用的肝素（多用低分子肝素）為非腸道用藥。新型抗凝血藥指新研發(fā)上市的口服Xa因子和Ⅱa直接抑制劑，前者包括阿哌沙班、利伐沙班、依度沙班等，后者有達(dá)比加群。

③ 促纖溶藥

蚓激酶是由露天紅赤子愛(ài)勝蚓中提取的一種含有纖維蛋白溶酶和纖維蛋白溶酶原激活劑的混合物，可用于缺血性心腦血管疾病和糖尿病性周?chē)荛]塞癥。

保護(hù)血管內(nèi)皮的藥物

1）血管保護(hù)藥

① 羥苯磺酸鈣

通過(guò)抗氧化應(yīng)激作用，減輕炎癥，改善血管內(nèi)皮功能紊亂，減輕微血管滲漏，改善微循環(huán)；減少血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）與受體結(jié)合，抑制新生血管生成。臨床用于治療糖尿病視網(wǎng)膜病變及糖尿病腎病。

一項(xiàng)多中心、隨機(jī)雙盲對(duì)照研究證實(shí)，伴有早期視網(wǎng)膜病變的2型糖尿病患者使用羥苯磺酸鈣治療24個(gè)月，后玻璃體穿透率（PVPR）較基線進(jìn)行性降低（降幅13.2%），且不同血糖控制水平的亞組中PVPR均顯著改善，微動(dòng)脈瘤及出血進(jìn)展平均值均顯著低于安慰劑組。

一項(xiàng)納入221項(xiàng)研究的薈萃分析顯示，羥苯磺酸鈣可顯著改善非增殖期視網(wǎng)膜病變患者微動(dòng)脈瘤、眼底滲出和眼底出血。對(duì)于較晚期的視網(wǎng)膜病變患者，羥苯磺酸鈣可作為激光治療的輔助手段，進(jìn)一步提高激光治療效果。

中國(guó)一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)也顯示，較單純視網(wǎng)膜激光治療組，羥苯磺酸鈣聯(lián)合視網(wǎng)膜激光治療組更顯著地降低糖尿病患者的黃斑中心凹厚度。一項(xiàng)針對(duì)糖尿病腎臟病變的觀察性研究顯示，羥苯磺酸鈣治療3個(gè)月可使90%的糖尿病腎病患者微量蛋白尿下降至正常。

② 遞法明

主要成分為歐洲越橘的花青苷和β-胡蘿卜素?；ㄇ嘬毡徽J(rèn)為具有抗氧化、抗炎、抗?jié)B出和抗出血的作用，促進(jìn)視網(wǎng)膜對(duì)光線強(qiáng)度化的敏感性，改善視力、暗適應(yīng)和視網(wǎng)膜的血液供應(yīng)，因而能夠保護(hù)血管、改善微循環(huán)。在歐洲，遞法明已用于臨床治療視網(wǎng)膜病變多年。中國(guó)一項(xiàng)觀察性研究結(jié)果顯示，遞法明組的單純型糖尿病視網(wǎng)膜病變患者改善情況優(yōu)于常規(guī)組（P＜0.05）。

2）抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子藥

① 雷珠單抗

臨床上用于治療各種原因引起的黃斑水腫、視網(wǎng)膜新生血管、視網(wǎng)膜靜脈阻塞、新生血管性青光眼等疾病。隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果顯示，雷珠單抗可顯著降低糖尿病黃斑水腫患者硬性滲出區(qū)域。此外，存在黃斑水腫、黃斑變性、視網(wǎng)膜內(nèi)囊腫、玻璃體嚴(yán)重增厚眼病的糖尿病患者使用雷珠單抗治療可有效減輕黃斑變性。

② 貝伐單抗

可用于治療視網(wǎng)膜新生血管性疾病。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果顯示，貝伐單抗聯(lián)合視網(wǎng)膜光凝術(shù)治療可顯著降低高風(fēng)險(xiǎn)糖尿病視網(wǎng)膜病變患者的視敏度惡化程度，減少黃斑中心凹厚度及黃斑體積。

中藥制劑

一些具有活血化瘀作用的植物藥及中藥制劑也常被用于治療糖尿病微循環(huán)障礙，如銀杏葉制劑、復(fù)方丹參滴丸、三七制劑等。

1）銀杏葉提取物片（EGb761）

多成分之間具有協(xié)同作用，主要通過(guò)降低血液黏度來(lái)改善血液流變學(xué)，從而改善血液循環(huán)；清除自由基，抑制細(xì)胞膜發(fā)生脂質(zhì)過(guò)氧化；拮抗血小板活化因子（PAF），從而抑制血小板聚集；促進(jìn)突觸重塑，保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞。臨床上銀杏葉提取物片主要用于治療腦動(dòng)脈硬化導(dǎo)致的腦功能障礙、糖尿病性視網(wǎng)膜病變以及周?chē)懿∽儗?dǎo)致的間歇性跛行。

腦部、周?chē)餮h(huán)障礙包括糖尿病引起的視網(wǎng)膜病變及神經(jīng)障礙、老年黃斑變性、間歇性跛行癥等。一項(xiàng)針對(duì)中國(guó)臺(tái)灣地區(qū)居民的研究顯示，銀杏葉提取物片能夠有效改善2型糖尿病視網(wǎng)膜病變患者的視網(wǎng)膜毛細(xì)血管血流量，從而緩解糖尿病視網(wǎng)膜病變。

系統(tǒng)性評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合銀杏葉提取物片可進(jìn)一步降低糖尿病腎病患者的空腹血糖和尿白蛋白排泄率，改善患者血液流變學(xué)。國(guó)內(nèi)研究顯示，銀杏葉提取物片聯(lián)合甲鈷胺治療糖尿病周?chē)窠?jīng)病變，可明顯改善患者的臨床癥狀及神經(jīng)傳導(dǎo)速度，總有效率（顯效和有效）達(dá)88.9%。

2）復(fù)方丹參滴丸

由丹參、三七、冰片等藥物組成，其中丹參的有效成分為水溶性丹參素，可提高機(jī)體抗凝和纖溶活性，抑制血小板聚集和釋放前列環(huán)素類(lèi)物質(zhì)，抗凝血和抑制血栓形成；阻斷羥自由基的產(chǎn)生，阻止脂質(zhì)過(guò)氧化，是一種有效的氧自由基清除劑，臨床上用于治療糖尿病腎病、視網(wǎng)膜病變和神經(jīng)病變。

一項(xiàng)納入19項(xiàng)研究的薈萃分析結(jié)果顯示，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用復(fù)方丹參滴丸，可顯著減少24小時(shí)尿蛋白總量，但對(duì)血肌酐和血糖無(wú)影響。在中國(guó)非增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變患者中進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，24周時(shí)眼底熒光血管造影及眼底檢查結(jié)果均顯示，高劑量和中劑量復(fù)方丹參滴丸組中有效的患者比例顯著高于安慰劑組，且無(wú)臨床不良事件發(fā)生。

此外，復(fù)方丹參滴丸可以改善血瘀型糖尿病周?chē)窠?jīng)病變的血瘀癥狀，提高周?chē)窠?jīng)傳導(dǎo)速度[包括尺神經(jīng)、腓總神經(jīng)、腓腸神經(jīng)和脛后神經(jīng)的運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度（MCV）和感覺(jué)傳導(dǎo)速度（SCV）]，有治療和延緩其發(fā)展的作用。

其他中藥提取物如血塞通注射液、丹紅注射液和津力達(dá)顆粒等也可用于臨床治療糖尿病微循環(huán)障礙疾病，但缺少長(zhǎng)期大樣本數(shù)據(jù)的支持。常用改善糖尿病微循環(huán)障礙藥物的簡(jiǎn)要說(shuō)明見(jiàn)表2和藥品說(shuō)明書(shū)。

總結(jié)與展望

本共識(shí)從微循環(huán)障礙在糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)生中的機(jī)制入手，分析其臨床表現(xiàn)及藥物治療原則，以期幫助臨床醫(yī)師提高對(duì)糖尿病患者微循環(huán)障礙的重視程度，在臨床實(shí)踐中實(shí)現(xiàn)早期識(shí)別、早期診斷、早期預(yù)防和治療，改善糖尿病患者的預(yù)后。

在我國(guó)，許多改善微循環(huán)障礙的藥物仍缺乏足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，今后仍需開(kāi)展相關(guān)大型前瞻性臨床研究，為糖尿病患者微循環(huán)障礙治療的安全性、個(gè)體化用藥提供更多的臨床循證依據(jù)。