醫(yī)院獲得性肺炎（HAP）或呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎（VAP）常由多重耐藥菌感染引起，臨床治療難度較大。為了提高療效，臨床會(huì)在全身性應(yīng)用抗菌藥物的同時(shí)輔以局部霧化吸入抗菌藥物，在 2016 版 HAP/VAP 指南中也有提及。那么抗菌藥物霧化吸入在 HAP/VAP 管理中的地位究竟如何？目前存在哪些問(wèn)題？我們又該注意哪些問(wèn)題呢？本文在近期 Clin Infect Dis 雜志上的討論基礎(chǔ)上整理而成。

抗菌藥物霧化吸入的地位

近年來(lái)，許多臨床研究結(jié)果顯示抗菌藥物霧化吸入可以有效降低死亡率，改善患者臨床預(yù)后。為此，2016 年 IDSA/ATS 發(fā)布的成人 HAP/VAP 管理指南推薦由僅對(duì)氨基糖苷類(lèi)或多粘菌素敏感的 G- 桿菌感染引起的 VAP 或不能耐受靜脈輸注患者給予抗菌藥物霧化吸入治療。對(duì)由僅對(duì)多粘菌素敏感的鮑曼不動(dòng)桿菌感染引起的 HAP/VAP，指南建議在靜脈給予多粘菌素的同時(shí)輔以多粘菌素霧化吸入。

與注射給藥比較，霧化吸入因藥物直接作用于靶器官，具有起效迅速、療效佳、全身不良反應(yīng)少、不需要患者刻意配合等優(yōu)勢(shì)。對(duì)于單一靜脈輸注抗菌藥物無(wú)效的患者，輔以霧化吸入可能是最后的治療手段。當(dāng)前細(xì)菌耐藥形勢(shì)日趨嚴(yán)重，可以預(yù)見(jiàn)抗菌藥物霧化吸入在臨床應(yīng)用將越來(lái)越頻繁，其在 HAP/VAP 治療管理中的地位將不斷提升。

目前存在問(wèn)題和注意事項(xiàng)

1. 專(zhuān)供霧化吸入的抗菌藥物制劑缺乏

臨床上有在霧化吸入給藥的抗菌藥物主要有阿米卡星、慶大霉素、妥布霉素、氨曲南、頭孢他啶、多粘菌素、兩性霉素等。但是專(zhuān)供霧化吸入的抗菌藥物制劑缺乏很大程度上限制了抗菌藥物霧化吸入在臨床中的使用。

目前，美國(guó)食品藥品監(jiān)督（FDA）僅批準(zhǔn)了吸入用氨曲南溶液、吸入用妥布霉素溶液、妥布霉素粉霧劑等 3 個(gè)供霧化吸入的品種，歐洲藥品管理局（EMA）批準(zhǔn)了甲磺酸粘菌素干粉吸入劑，見(jiàn)表 1。這些獲批的藥物主要用于治療由銅綠假單胞菌感染引起的肺囊性纖維化，并沒(méi)有 HAP/VAP 的相關(guān)適應(yīng)癥。因此，抗菌藥物霧化吸入治療 HAP/VAP  目前仍屬超說(shuō)明書(shū)用藥。

我國(guó)尚無(wú)供霧化吸入的抗菌藥物制劑，臨床大多將靜脈抗菌藥物制劑替代霧化制劑使用。這種用法存在較大安全隱患，如靜脈注射用氨曲南含有精氨酸，將其霧化吸入可降低患者肺功能；許多靜脈抗菌藥物制劑含防腐劑，吸入給藥會(huì)刺激呼吸道。2016 年發(fā)布的《霧化吸入療法在呼吸疾病中的應(yīng)用專(zhuān)家共識(shí)》不推薦將靜脈抗菌藥物制劑用于霧化吸入。

2. 抗菌藥物霧化吸入的不良反應(yīng)

與全身性給藥比較，霧化吸入給藥的不良反應(yīng)相對(duì)較小。其最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為支氣管痙攣，在治療前給予沙丁胺醇可預(yù)防或減少支氣管痙攣的發(fā)生。抗菌藥物霧化吸入腎毒性發(fā)生率較少，大多出現(xiàn)在有腎臟基礎(chǔ)疾病或同時(shí)使用全身性腎毒性抗菌藥物的患者。此外，霧化吸入多粘菌素還需關(guān)注可能出現(xiàn)低血壓。

有文獻(xiàn)報(bào)道一患者在霧化吸入多粘菌素后出現(xiàn)急性呼吸窘迫綜合征最終死亡，該患者所使用的霧化液在使用前已混合并放置了數(shù)天。還有一肺囊性纖維化患者霧化吸入預(yù)混的多粘菌素后出現(xiàn)死亡。因此，F(xiàn)DA 建議多粘菌素霧化吸入宜現(xiàn)配現(xiàn)用。

3. 抗菌藥物環(huán)境暴露風(fēng)險(xiǎn)

抗菌藥物霧化吸入可能會(huì)使部分抗菌藥物暴露在周?chē)h(huán)境中。周?chē)h(huán)境中殘存的霧狀抗菌藥物可導(dǎo)致健康人群在吸入后出現(xiàn)支氣管痙攣。另外，臨床用于霧化吸入的抗菌藥物多為氨基糖苷類(lèi)和多粘菌素，這些藥物是治療多重耐藥菌感染的重要藥物，這些藥物暴露在周?chē)h(huán)境中可導(dǎo)致菌群構(gòu)成改變和細(xì)菌耐藥基因傳播。

綜上，當(dāng)前細(xì)菌耐藥形勢(shì)日趨嚴(yán)重，越來(lái)越多的 HAP/VAP 患者可能需要給予抗菌藥物霧化吸入治療。由于供霧化吸入抗菌藥物制劑缺乏，目前臨床普遍將靜脈抗菌藥物制劑替代霧化吸入制劑使用，存在較大安全隱患，加快相關(guān)制劑研發(fā)迫在眉睫。此外，臨床需關(guān)注抗菌藥物霧化吸入的不良反應(yīng)及藥物外泄帶來(lái)的環(huán)境暴露風(fēng)險(xiǎn)。

表 1   批準(zhǔn)上市的霧化吸入用抗菌藥物制劑

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