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1.概述 利培酮研究始于1980年代末，并于1993年首次在美國(guó)上市，商品名RISPERDAL，原研單位為強(qiáng)生制藥。本品為世界衛(wèi)生組織的基本藥物之一，為基本衛(wèi)生系統(tǒng)的一個(gè)重要藥物。 利培酮片，適應(yīng)癥為1．用于治療急性和慢性精神分裂癥以及其它各種精神病性狀態(tài)的明顯的陽(yáng)性癥狀(如幻覺(jué)、妄想、思維紊亂、敵視、懷疑)和明顯的陰性癥狀(如反應(yīng)遲鈍、情緒淡漠及社交淡漠、少語(yǔ))。也可減輕與精神分裂癥有關(guān)的情感癥狀(如：抑郁、負(fù)罪感、焦慮)。對(duì)于急性期治療有效的患者，在維持期治療中，本品可繼續(xù)發(fā)揮其臨床療效。2．可用于治療雙相情感障礙的躁狂發(fā)作，其表現(xiàn)為情緒高漲、夸大或易激惹、自我評(píng)價(jià)過(guò)高、睡眠要求減少、語(yǔ)速加快、思維奔逸、注意力分散或判斷力低下(包括紊亂或過(guò)激行為)。 1．藥理作用 利培酮是一種選擇性的單胺能拮抗劑，對(duì)5HT2受體、D2受體、α1及α2受體和H1受體親和力高。對(duì)其它受體亦有拮抗作用，但較弱。對(duì)5HT1C，5HT1D和5HT1A有低到中度的親和力，對(duì)D1及氟哌啶醇敏感的σ受體親和力弱，對(duì)M受體或β1及β2受體沒(méi)有親和作用。 與其它治療精神分裂癥的藥物一樣，利培酮治療精神分裂癥的機(jī)制尚不清楚。據(jù)認(rèn)為其治療作用是對(duì)D2受體及5HT2受體拮抗聯(lián)合效應(yīng)的結(jié)果。對(duì)D2及5HT2以外其它受體的拮抗作用可能與利培酮的其它作用有關(guān)。 2．毒理研究 長(zhǎng)期毒性：在一項(xiàng)幼年大鼠毒性研究中，發(fā)現(xiàn)死亡率有所增高并且身體發(fā)育遲緩。在一項(xiàng)幼年犬的40周研究中，發(fā)現(xiàn)其性成熟遲緩。使用接近人的最大給藥量（6mg/天）不會(huì)對(duì)青少年的骨發(fā)育造成影響；只有在4倍（以AUC計(jì)算）或7倍（以每平方米毫克計(jì)算）的人的最大給藥劑量時(shí)才會(huì)觀察到影響。 遺傳毒性：Ames逆向突變?cè)囼?yàn)、小鼠淋巴細(xì)胞畸變?cè)囼?yàn)、體外大鼠肝細(xì)胞DNA修復(fù)試驗(yàn)、小鼠體內(nèi)微核試驗(yàn)、果蠅性別相關(guān)隱性致死試驗(yàn)、人淋巴細(xì)胞或中國(guó)倉(cāng)鼠細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)均未發(fā)現(xiàn)利培酮有潛在致突變性。 生殖毒性：在Wistar大鼠的生殖毒性研究中，利培酮0.16～5mg/kg(以mg/m[sup]2[/sup]計(jì)，為人最大推薦劑量的0.16～4.9倍，人用最大推薦劑量為10mg/日，見(jiàn)用法用量部分)降低交配次數(shù)，但不影響生育力。該影響只發(fā)生在雌性大鼠上，在只給予雄性大鼠藥物處理的一般生殖毒性試驗(yàn)中未觀察到交配行為受影響。Beagle犬的亞慢性研究中，利培酮?jiǎng)┝繛?.31～5mg/kg(以mg/m[sup]2[/sup]計(jì)，為人最大推薦劑量的1.0～16.2倍)時(shí)，精子活力及濃度下降，相同劑量下血清睪酮水平劑量相關(guān)性降低。停藥后，血清睪酮水平及精子參數(shù)可部分恢復(fù)，但仍處于低水平。大鼠或犬均沒(méi)有觀察到無(wú)影響劑量。 在SD及Wistar大鼠和新西蘭家兔上進(jìn)行了利培酮?jiǎng)┝糠謩e為0.63～10mg/kg，0.31～5mg/kg(以mg/m[sup]2[/sup]計(jì)，分別為人最大推薦劑量的0.6～6倍和0.4～6倍)的致畸作用研究。與對(duì)照組比較，未觀察到畸形發(fā)生率增加。劑量在0.16～5mg/kg(以mg/m[sup]2[/sup]計(jì)，分別為人最大推薦劑量的0.16～4.9倍)時(shí)，大鼠哺乳期前4天幼仔死亡增加。尚不知這些死亡是由于對(duì)胎仔或幼仔的直接作用，還是對(duì)母鼠的影響造成。 沒(méi)有觀察到引發(fā)大鼠幼仔死亡率增加的無(wú)影響劑量。一項(xiàng)圍產(chǎn)期生殖毒性研究中，2.5mg/kg(以mg/m[sup]2[/sup]計(jì)，人最大推薦劑量的2.4倍)時(shí)，大鼠幼仔死產(chǎn)增加。在一項(xiàng)大鼠交叉撫養(yǎng)研究中．對(duì)胎仔或幼仔的毒性作用表現(xiàn)為出生時(shí)活幼仔數(shù)減少、死幼仔數(shù)增加、與母鼠給藥量相關(guān)的幼仔出生體重降低。此外，還有與母鼠給藥量相關(guān)的幼仔出生第一天死亡增加，無(wú)論幼仔是否交叉撫養(yǎng)。利培酮對(duì)母體行為可能有損害，由對(duì)照動(dòng)物生產(chǎn)而由給藥母鼠撫養(yǎng)幼仔的體重增加量和生存率降低(哺乳第1～4天)。這些作用均在5mg/kg(以mg/m[sup]2[/sup]計(jì)，人最大推薦劑量的4.9倍)劑量組中觀察到。 利培酮可通過(guò)胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)至大鼠幼仔體內(nèi)。 致癌性：小鼠、大鼠摻食法分別給予利培酮0.63、2.5和10mg/kg(以mg/kg計(jì)，分別為人最大推薦劑量的3.8、15、60倍，小鼠以mg/m[sup]2[/sup]計(jì)，分別為人最大推薦劑量的0.3、1.2、4.9倍，大鼠以mg/m[sup]2[/sup]計(jì)，分別為人最大推薦劑量的0.6、2.4、9.8倍)，給藥周期分別為18個(gè)月和25個(gè)月。雄性小鼠未達(dá)最大耐受劑量。結(jié)果顯示，垂體腺瘤、內(nèi)分泌性胰腺腺瘤和乳腺腺癌出現(xiàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著增加?？咕癫∷幬锟墒箛X類動(dòng)物催乳素水平長(zhǎng)期升高。在利培酮致癌性試驗(yàn)中沒(méi)有測(cè)定催乳素水平，但在亞慢性毒性研究中的測(cè)定結(jié)果顯示，與致癌性試驗(yàn)中相同的利培酮?jiǎng)┝靠墒剐∈蠛痛笫蟮拇呷樗厮缴?到6倍。其它抗精神病藥物長(zhǎng)期給藥時(shí)，在嚙齒類動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)乳腺、垂體及胰腺腫瘤發(fā)生增加，并認(rèn)為是由催乳素介導(dǎo)。尚不清楚在嚙齒類動(dòng)物上催乳素介導(dǎo)的內(nèi)分泌腫瘤的發(fā)生與人用風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性。 利培酮經(jīng)口服后可被完全吸收，并在1～2小時(shí)內(nèi)達(dá)到血藥濃度峰值，其吸收不受食物影響，因此可單獨(dú)服用或與食物同服。在體內(nèi)，利培酮經(jīng)CYP2D6代謝成9-羥基利培酮，后者與利培酮有相似的藥理作用。利培酮與9-羥基利培酮共同構(gòu)成本品抗精神病有效成份，利培酮在體內(nèi)的另外一個(gè)代謝途徑為N-脫烴作用。利培酮的消除半衰期為3小時(shí)左右，9-羥基利培酮及其它活性代謝物消除半衰期均為24小時(shí)。大多數(shù)病人在1天內(nèi)達(dá)到利培酮的穩(wěn)態(tài)，經(jīng)過(guò)4～5天達(dá)到9-羥基利培酮的穩(wěn)態(tài)，在治療劑量范圍內(nèi)，利培酮的血藥濃度與給藥劑量成正比。用藥一周后，70%的藥物經(jīng)尿液排泄，14%的藥物經(jīng)糞便排出，經(jīng)尿排泄的部分中，35～45%為利培酮和9-羥基利培酮，其余為非活性代謝物。一項(xiàng)單劑量研究顯示，老年患者和腎功能不全患者的本品活性成份血漿濃度較高，活性成份的清除率在老年患者體內(nèi)下降30%，在腎功能不全患者體內(nèi)下降60%。利培酮血漿濃度在肝功能不全患者中正常，但是血漿中利培酮未結(jié)合部分平均增加約35％。利培酮、9-羥基利培酮及其它活性代謝物在兒童體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)與成人相似。 原料藥性質(zhì) 解離常數(shù)（25℃）：pKa1= 3.11（針對(duì)吡啶環(huán)、采用滴定法測(cè)定） pKa2 =8.24（針對(duì)苯噁唑、采用滴定法測(cè)定） 在各溶出介質(zhì)中的溶解度（37℃）： pH1.2：16.0mg/ml pH4.0：12.0mg/ml pH 6.8：0.90mg/ml 水：0.23mg/ml 在各溶出介質(zhì)中的穩(wěn)定性： 水：在水的混懸液（pH值約為8.5）中，100℃/12小時(shí)、降解1.1%。 在各pH值溶出介質(zhì)中： 在1mol/L鹽酸液中、100℃/5天穩(wěn)定。 在1mol/L氫氧化鈉試液中、100℃/24小時(shí)，降解0.4%。 光：固體粉末在光強(qiáng)17000Lux?hr下、7天穩(wěn)定。 其他：在30%過(guò)氧化氫中，60℃/1小時(shí)，生成1.6%的cis-N氧化物和0.4%的trans-N氧化物。 BCS分類：Ⅱ類 2.上市情況 國(guó)內(nèi)利培酮片有10個(gè)文號(hào)，規(guī)格有1mg、2mg、3mg。 有進(jìn)口藥品，為諾華(孟加拉）公司的利培酮片，規(guī)格1mg。 有進(jìn)口本地化產(chǎn)品上市為西安楊森的維思通，規(guī)格1mg和2mg。 目前本品在美國(guó)、歐盟和日本均有上市。國(guó)外上市規(guī)格包括1mg、2mg、3mg、4mg、5mg。 3.原研情況 FDA的參比制劑為JANSSEN 制藥公司1mg的利培酮片，商品名RISPERDAL。 利培酮的原研制劑已在中國(guó)本地化生產(chǎn)(西安楊森的維思通)，可作為參比制劑。 利培酮 106266-06-2 描述：Risperidone 是一種多靶點(diǎn)的拮抗劑，作用于dopamine, serotonin, adrenergic and histamine receptors，用于治療精神分裂癥以及抑郁狂躁型憂郁癥 利培酮雜質(zhì) A 691007-09-7 利培酮雜質(zhì) B 132961-05-8 利培酮雜質(zhì) C 144598-75-4 利培酮雜質(zhì) D 1199589-74-6 利培酮雜質(zhì) E 1346602-28-5 利培酮雜質(zhì) F 1346603-86-8 利培酮雜質(zhì) H 158697-67-7 利培酮雜質(zhì) K 106266-09-5 利培酮雜質(zhì) L 63234-80-0 利培酮雜質(zhì) M 84163-77-9 前瞻藥物雜質(zhì)實(shí)驗(yàn)室 郵件：zazhi2017@126.com 網(wǎng)址：http://www./saler/10832.html
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