【014-5】Cell Report：IgE/FcεRI介導的抗原交叉提呈可增強抗腫瘤免疫反應---...

藍調(diào)閑人 2017-05-15

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IgE/FcεRI介導的抗原交叉提呈可增強抗腫瘤免疫反應

IgE/FcεRI-Mediated Antigen Cross-Presentation by Dendritic Cells Enhances Anti-Tumor Immune Responses

腫瘤免疫療法的一個核心思路是喚起體內(nèi)具有腫瘤抗原特異性的細胞毒性T細胞（即CD8陽性T細胞）反應，起到殺傷腫瘤的作用。目前很火的anti-CTLA4，anti-PD-1中和抗體無外乎是為了最終達到這一目的。而CD8 T細胞的激活又涉及非常復雜的調(diào)控步驟，抗原的交叉提呈便是其中一種。

什么是交叉呈遞？

早期我們認為樹突狀細胞（DC，抗原呈遞細胞的一種）的主要作用是激活CD4 T細胞。CD4 T細胞作為一類輔助性的免疫細胞，在后天免疫的許多方面具有非常重要的作用。但后來的一系列研究逐漸揭示了DC也具有直接激活CD8 T細胞的能力（即交叉呈遞 cross-presentation）。

簡單介紹一下兩類T細胞分別被激活的機制：CD4 的激活需要受到抗原呈遞細胞表面MHC-II-抗原復合體的刺激。它的生成依賴于DC等抗原呈遞細胞對外界抗原物質(zhì)的吞噬與消化，并且在內(nèi)涵體中與空載的MHC-II分子組裝，形成成熟的復合體運送到分子表面；CD8 的激活依賴于MHC-I-抗原復合體的刺激，MHC-I在各類細胞中均有表達，而且一般情況下在外界抗原物質(zhì)通過'主動'的方式進入胞漿中，進而進行一系列消化與處理，最終在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中與空載的MHC-I進行組裝，最終運送到細胞表面。

那么正常邏輯告訴我們：DC在激活CD8 方面并不比其它細胞類型更具優(yōu)勢。一方面MHC-I的表達不具有細胞特異性，另一方面MHC-I抗原復合體的成熟也不依賴于吞噬作用。而交叉呈遞的發(fā)現(xiàn)打破了這一觀念。

關(guān)于交叉呈遞的分子機理，目前較為成熟的有兩種理論：1，DC通過內(nèi)吞作用將抗原物質(zhì)吞噬進入胞內(nèi)體中，之后通過'某種方式'流出到胞漿內(nèi)，在這里與經(jīng)典的MHC-I抗原復合體形成路徑合流；2，DC通過內(nèi)吞將抗原物質(zhì)吞噬進入胞內(nèi)體中，之后通過膜泡融合的方式與攜帶空載MHC-I的胞內(nèi)體融合進行直接的組裝與上膜。而不論采用哪種方式，內(nèi)吞作用都是DC完成交叉呈遞的起點。

交叉呈遞與FcR介導的內(nèi)吞作用又有什么關(guān)系？

內(nèi)吞作用依賴于許多不同類型的受體，其中不得不提的就是抗體Fc受體。Fc受體表達于具有吞噬能力的細胞表面（例如巨噬細胞，DC等），交叉呈遞的發(fā)現(xiàn)讓研究者們開始考慮Fc受體介導的細胞內(nèi)吞對DC交叉呈遞激活CD8 T細胞的影響。

之前已經(jīng)有研究表明：IgG的受體FcγR1能夠促進DC的交叉呈遞。體內(nèi)游離的抗原與IgG結(jié)合后會形成抗原-抗體復合物，這一復合體能夠被DC表面的 FcγR1識別而發(fā)生結(jié)合。與經(jīng)典的FcR功能相似。這種結(jié)合導致了DC對抗原-抗體復合體的內(nèi)吞作用，并最終促進了特遠特異性的交叉呈遞反應。最近哈佛大學醫(yī)學院兒童醫(yī)院的ShannonJ. Turley研究組在Cellreport雜志發(fā)表了他們對于另外一類免疫球蛋白-IgE及其受體FcεR1對交叉呈遞的作用以及這一作用對抑制腫瘤方面的影響。

在人的DC表面，FcεR1常以異源三聚體的形式存在（FcεR α鏈，common FcγR dimer）而在其它類型的細胞上FcεR1是以異源四聚體的形式存在的（FcεRα、β鏈，common FcγR dimer）。鑒于小鼠DC不具備這樣的特性，Turley等人將人DC的FcεR轉(zhuǎn)入小鼠DC內(nèi)部，構(gòu)建成人源化的小鼠模型。

首先，作者對轉(zhuǎn)基因的小鼠DC加以OVA刺激，并在此基礎上加入OVA特異性IgE或?qū)φ仗幚?。結(jié)果顯示：在加入IgE的實驗組，DC吞噬OVA的能力相比對照組得到了很大的提升。之后，作者構(gòu)建了半抗原化的OVA以及半抗原特異性IgE。體內(nèi)實驗表明IgE可以促進OVA特異性CD8 T細胞的增殖與殺傷能力。體外培養(yǎng)實驗也驗證了上述結(jié)果。之后，作者利用半抗原化的BSA代替OVA，并且加入未修飾的OVA進行刺激，并在此基礎上分別加入半抗原特異性 IgE進行處理。結(jié)果顯示，處理組與對照組在激活OVA特異性CD8 T細胞方面并沒有區(qū)別。這一結(jié)果排除了FcεR1間接促進其它交叉呈遞作用的可能。而且，作者通過實驗發(fā)現(xiàn)IgE能夠快速結(jié)合在細胞表面，并且能夠識別游離的低濃度的抗原，而IgG只能通過形成免疫復合體的方式起作用。

之后，作者發(fā)現(xiàn)IgE激活CD8 T細胞的能力能夠被膜泡運輸?shù)囊种苿┧钄?，再次驗證了這一效應依賴于交叉呈遞。另一方面，這一效應又不依賴于先天免疫的關(guān)鍵信號分子：MyD88或者IL-12。

進一步，作者發(fā)現(xiàn)了主導這一過程的DC亞群是人體的CD1a DC，在小鼠中的同源細胞是CD8-DC。另外，這一效應能夠被IL-4所阻斷。

最后，作者通過體內(nèi)實驗證明了IgE/FcεR1所引導的交叉呈遞能夠有效抑制腫瘤的發(fā)生以及延長小鼠患腫瘤后的壽命?？傊髡咴?/span>IgG之外有找到了一類新的引起交叉呈遞的免疫球蛋白-IgE。

FcR引導的交叉呈遞的發(fā)現(xiàn)對腫瘤的免疫療法有什么實質(zhì)性的幫助？

目前的腫瘤免疫療法的最終目的都是激活患者體內(nèi)腫瘤抗原特異性的免疫反應。理論上治療效果的好壞取決于兩點：1. 抗原特異性。由于腫瘤細胞也是從自身細胞突變而來的，其本身的抗原成分與自體正常細胞十分相似，因此能夠殺傷腫瘤的T細胞很有可能會同時引起嚴重的自身免疫疾病。那么如何找到特異性高的腫瘤抗原成為了這一療法的瓶頸所在。2.CTL的反應強度。細胞毒性T細胞的反應強度決定了抗原特異性T細胞殺傷腫瘤的能力。目前上市的anti-PD-1，anti-CTLA-4就是這個道理。由于研究發(fā)現(xiàn)在腫瘤微環(huán)境中T細胞表面高度表達PD-1與CTLA-4受體，而這兩種受體起到了抑制T細胞激活的功能。所以人為地抑制PD-1或 CTLA-4的活性就能反過來解除這一抑制功能，釋放T細胞的活性。交叉呈遞本質(zhì)上也是增強細胞毒性T細胞的活性，然而不同于以上兩類藥物在T細胞效應期起作用，交叉呈遞影響了T細胞激活的必要條件，即DC裝載MHC-I-抗原復合物的能力。作者的這一發(fā)現(xiàn)為腫瘤免疫治療的設計打開了另一扇窗。