3月23日，Cell雜志上發(fā)表了一篇題為“Targeted Apoptosis of Senescent Cells Restores Tissue Homeostasis in Response to Chemotoxicity and Aging”的抗衰老突破進(jìn)展。來(lái)自荷蘭的一個(gè)科學(xué)家小組發(fā)現(xiàn)，定期注射一種肽分子能夠選擇性地找到并摧毀衰老細(xì)胞（senescent cell）。這一結(jié)果為改善自然衰老小鼠以及基因工程改造后快速衰老的小鼠的健康壽命（healthspan）提供了新的證據(jù)。

具體來(lái)說(shuō)，該研究證明，這一對(duì)抗衰老細(xì)胞的分子能夠逆轉(zhuǎn)衰老相關(guān)的皮毛損失、腎功能受損以及虛弱（frailty）。研究中使用的這一分子的作用機(jī)制是：阻斷了衰老相關(guān)蛋白FOXO4的一種能力，即告知另一種稱為p53蛋白，不要讓衰老細(xì)胞自我毀滅。通過(guò)干擾FOXO4-p53之間的作用，該肽分子能夠引發(fā)衰老細(xì)胞凋亡或者自殺。

該研究的通訊作者Peter L.J. de Keizer說(shuō)：“這一肽只有在衰老細(xì)胞中會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞死亡。我們連續(xù)用這一分子處理小鼠超過(guò)10個(gè)月的時(shí)間，每周注射3次，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)任何明顯的副作用。FOXO4在非衰老細(xì)胞中幾乎不表達(dá)?！?/p>

在處理的不同時(shí)期，研究人員觀察到了不同的結(jié)果：1）處理10天后，快速衰老（Fast-aging）的小鼠開始修復(fù)它們的皮毛；2） 處理約3周后，健康益處開始顯現(xiàn)，接受處理的年老小鼠跑步的距離是未接受處理的對(duì)照組小鼠的兩倍；3）處理一個(gè)月后，衰老小鼠中指示健康腎功能的標(biāo)記增加了。

該研究發(fā)表后，Science、BBC等網(wǎng)站均對(duì)其進(jìn)行了報(bào)道?！犊茖W(xué)》網(wǎng)站題為“Molecule kills elderly cells, reduces signs of aging in mice”的報(bào)道稱，這一化合物使得年老的小鼠行動(dòng)和表現(xiàn)上更加年輕，有望在人類中帶來(lái)相同的作用。

隨著年齡的增長(zhǎng)，衰老細(xì)胞會(huì)在我們的組織中積累，研究者們認(rèn)為，這些衰老細(xì)胞造成了心臟病、關(guān)節(jié)炎、糖尿病等疾病。迄今為止，科學(xué)家們已經(jīng)報(bào)道了至少7個(gè)稱為senolytics的化合物。它們的作用是殺死衰老細(xì)胞。據(jù)悉，目前有一個(gè)相關(guān)的臨床試驗(yàn)正在腎病患者中測(cè)試其中的2個(gè)藥物。

然而，目前這些senolytic化合物，許多是屬于抗癌藥物，有一些缺點(diǎn)。它們能夠殺死健康細(xì)胞或者觸發(fā)副作用，如導(dǎo)致血小板數(shù)量下降。

事實(shí)上，當(dāng)de Keizer帶領(lǐng)的研究小組發(fā)現(xiàn)上述cell論文中所闡述的、不同的攻擊衰老細(xì)胞的分子時(shí)，他們正在調(diào)查這些衰老細(xì)胞是如何“存活”的。理論上說(shuō)，衰老細(xì)胞攜帶著損傷的DNA，應(yīng)該會(huì)激發(fā)保護(hù)性蛋白p53發(fā)揮作用，導(dǎo)致衰老細(xì)胞死亡。但研究人員發(fā)現(xiàn)，一種稱為FOXO4的蛋白能夠阻止p53發(fā)揮它的作用。

接著，科學(xué)家們?cè)O(shè)計(jì)了一個(gè)肽分子，攜帶了縮短版的FOXO4片段。在體外實(shí)驗(yàn)中（培養(yǎng)皿），這一肽能夠阻止FOXO4和 p53互相作用，促進(jìn)衰老細(xì)胞“自殺”。此外，這一分子還能夠區(qū)分出健康細(xì)胞。

隨后，正如前文所說(shuō)，研究人員將這一分子注射到快速衰老的突變小鼠中。這些小鼠的壽命約是正常小鼠的一半。僅幾個(gè)月大時(shí)，它們的皮毛就開始脫落，腎臟開始出現(xiàn)問(wèn)題，并且會(huì)變得行動(dòng)遲緩。然而，肽分子處理增加了它們的皮毛密度，逆轉(zhuǎn)了腎臟損傷，并延長(zhǎng)了它們能夠在轉(zhuǎn)輪上跑的時(shí)間。此外，當(dāng)研究者們?cè)谡Ｄ昀系男∈笾袦y(cè)試這一分子時(shí)，他們觀察到了相似的畫面：除了改善腎臟和皮毛，用肽處理還增強(qiáng)了小鼠探索周圍環(huán)境的意愿。

加拿大蒙特利爾大學(xué)的分子生物學(xué)家Francis Rodier說(shuō)：“這絕對(duì)抗衰老領(lǐng)域的一個(gè)里程碑進(jìn)展。這是首次有人員證明，我們可以處理衰老細(xì)胞，但不帶來(lái)任何明顯的副作用。”

梅奧診所的糖尿病研究者James Kirkland認(rèn)為，這篇論文為靶向衰老細(xì)胞提供了一種新的可能，但肽這類分子有它們的局限性。因?yàn)橄到y(tǒng)會(huì)破壞它們，所以只能通過(guò)吸入給藥或者注射給藥——你不能只是簡(jiǎn)單地吃顆藥丸。

雖然這一分子并未減少血小板數(shù)量，但殺死大量的衰老細(xì)胞仍可能會(huì)引發(fā)潛在致命的并發(fā)癥。此外，衰老細(xì)胞能夠促進(jìn)傷口愈合，破壞它們可能會(huì)損傷這一能力。這也是為何de Keizer和他的團(tuán)隊(duì)計(jì)劃謹(jǐn)慎地推進(jìn)這一分子的研究。

De Keizer期望能夠基于這些發(fā)現(xiàn)創(chuàng)辦一家公司，但是短期內(nèi)，他們希望能夠確定這一分子在人類中的安全性。他們計(jì)劃先確定這一分子能否殺死與衰老細(xì)胞共享一些相似之處的癌細(xì)胞。具體來(lái)說(shuō)，他們計(jì)劃在惡性膠質(zhì)瘤患者中開展相關(guān)的安全性臨床試驗(yàn)。如果這一化合物被證明是安全的，科學(xué)家們可以考慮測(cè)試這一肽分子對(duì)抗衰老相關(guān)疾病或衰老本身的能力。

參考資料：

Peptide targeting senescent cells restores stamina, fur, and kidney function in old mice

Molecule kills elderly cells, reduces signs of aging in mice

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