兒童單純口服咪達(dá)唑侖的藥代動(dòng)力學(xué)侯雪瑩,萬 闊 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院口腔科,北京100730 【關(guān)鍵詞】咪達(dá)唑侖,口服;藥代動(dòng)力學(xué);兒科 咪達(dá)唑侖是一種具有抗焦慮、鎮(zhèn)靜、催眠、中樞性肌肉松弛及順行性遺忘作用的苯二氮卓類藥物,口服給藥便捷有效,小兒更易于接受[1]。國外咪達(dá)唑侖商品主要有Dormicum、Versed等,劑型有注射液、糖漿和片劑;國內(nèi)商品主要為力月西,劑型有注射液和片劑。國外對(duì)兒童單純口服咪達(dá)唑侖的藥代動(dòng)力學(xué)研究較為成熟,主要針對(duì)劑量報(bào)道[2],但有關(guān)兒童口服咪達(dá)唑侖藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)與鎮(zhèn)靜效果關(guān)系的數(shù)據(jù)不多;國內(nèi)對(duì)兒童口服咪達(dá)唑侖藥代動(dòng)力學(xué)鮮有研究,無單純口服研究,復(fù)方口服研究僅有1篇,為2005年我國學(xué)者采用高效液相色譜法測定氯胺酮 (含咪達(dá)唑侖)血藥濃度的報(bào)道[3]。本文主要針對(duì)國外兒童單純口服咪達(dá)唑侖藥代動(dòng)力學(xué)研究進(jìn)行綜述。 兒童口服咪達(dá)唑侖的年齡分布現(xiàn)有兒童口服咪達(dá)唑侖的研究對(duì)象年齡從出生3 d~16歲不等。de Wildt等[4-5]對(duì)早產(chǎn)兒 (妊娠25~35周出生后3~13 d)口服咪達(dá)唑侖注射液進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究,發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)兒每單位時(shí)間中央室藥物清除的表觀容積為0.16 ml/(kg·min),明顯低于兒童及成人[14.0~40.0 ml/(kg·min)]。其他學(xué)者研究對(duì)象的年齡基本在6個(gè)月~16歲之間,其中2~12歲年齡段的研究最多。有學(xué)者認(rèn)為不同年齡段兒童之間存在藥代動(dòng)力學(xué)差異,根據(jù)美國食品和藥物管理局 (Food and Drug Administration,F(xiàn)DA)兒童臨床藥物研究指南[6]將研究對(duì)象分為6個(gè)月~2歲、2~12歲、12~16歲3個(gè)組進(jìn)行研究,結(jié)果發(fā)現(xiàn)2~12歲年齡組藥物代謝率稍高于其他兩組[7],說明年齡可能影響咪達(dá)唑侖藥代動(dòng)力學(xué)。我國王洪允等[8]通過對(duì)成人口服咪達(dá)唑侖研究,認(rèn)為年齡、性別對(duì)咪達(dá)唑侖藥代動(dòng)力學(xué)有一定影響,也印證了年齡確實(shí)可能是咪達(dá)唑侖藥代動(dòng)力學(xué)的影響因素之一。 兒童咪達(dá)唑侖的給藥途徑兒童咪達(dá)唑侖的用藥方式有多種,除口服外,還有靜脈注射、肌肉注射、鼻黏膜滴注、灌腸等。有學(xué)者比較靜脈注射、肌肉注射、灌腸、口服4種途徑給藥的藥代動(dòng)力學(xué),發(fā)現(xiàn)靜脈和肌肉注射達(dá)峰時(shí)間最短而口服達(dá)峰時(shí)間最長,但口服和灌腸的藥物清除率均顯著高于非腸道給藥組[9]。還有學(xué)者比較口服、鼻內(nèi)、灌腸3種給藥途徑的藥代動(dòng)力學(xué),發(fā)現(xiàn)鼻內(nèi)滴注起效時(shí)間短于口服和灌腸,而血藥濃度高于口服和灌腸,雖然鼻內(nèi)給藥效果較口服和灌腸好,但可能存在呼吸抑制的風(fēng)險(xiǎn),且鼻內(nèi)給藥可經(jīng)過嗅神經(jīng)傳入中樞神經(jīng)系統(tǒng),而咪達(dá)唑侖的神經(jīng)毒性目前并未得到驗(yàn)證,故不建議使用,若確需鼻內(nèi)給藥應(yīng)該在呼吸監(jiān)管下使用[1,10]。也有學(xué)者比較口服與靜脈途徑給藥的藥代動(dòng)力學(xué),結(jié)果發(fā)現(xiàn)口服生物利用度顯著低于靜脈途徑,但藥物清除率卻高于靜脈途徑,這些藥代動(dòng)力學(xué)差別很可能是口服藥物的首過消除效應(yīng)所致[7]。顯然口服是一種方便安全的用藥方式,但首過效應(yīng)使藥物在患者體內(nèi)的濃度存在不確定性,可能出現(xiàn)鎮(zhèn)靜過淺或過深,為此需要更多口服途徑的研究為臨床醫(yī)師用藥提供證據(jù)。 兒童口服咪達(dá)唑侖的藥物劑型市場上銷售的咪達(dá)唑侖劑型種類繁多,有片劑、注射液、糖漿等,上述劑型均可用于口服。但因片劑和注射液口感較苦,即使用糖水漱口仍會(huì)有部分兒童不配合,為改善口感,有些學(xué)者將咪達(dá)唑侖制成口味獨(dú)特的棒棒糖 (含阿托品)或在藥物中添加西柚汁供兒童口服,結(jié)果發(fā)現(xiàn)咪達(dá)唑侖血藥濃度和生物利用度均有提高,增加了鎮(zhèn)靜深度,這可能跟西柚汁等甜味劑抑制咪達(dá)唑侖代謝相關(guān)酶有關(guān)[11-12]。有學(xué)者研究商品型咪達(dá)唑侖糖漿與咪達(dá)唑侖注射液混合單純糖漿給藥的藥代動(dòng)力學(xué)差別,結(jié)果顯示同等劑量下混合糖漿的鎮(zhèn)靜效果及血藥濃度水平均高于商品型糖漿,這可能與藥物中加入的甜味劑改變了藥物的pH值等影響吸收的因素有關(guān)[13]。另外有學(xué)者為增強(qiáng)鎮(zhèn)靜效果自行配制復(fù)方口服液 (含阿托品、咪達(dá)唑侖、氯胺酮),發(fā)現(xiàn)雖然峰濃度及達(dá)峰時(shí)間與之前報(bào)道有差異,但鎮(zhèn)靜效果佳[3]。近年來有學(xué)者提出脂質(zhì)包裹咪達(dá)唑侖劑型,以期達(dá)到好的效果,目前正處于實(shí)驗(yàn)室階段[14]。咪達(dá)唑侖口感差遭到患兒拒絕是臨床常見問題,而甜味劑等加入對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)有較大影響,故研制出口感佳且不影響代謝的咪達(dá)唑侖口服制劑對(duì)于臨床應(yīng)用會(huì)有很大幫助。 兒童口服咪達(dá)唑侖的藥物劑量現(xiàn)有研究中除了早產(chǎn)兒給藥劑量為0.1 mg/kg,其他兒童給藥量在0.15~1.0 mg/kg之間。有學(xué)者將研究分為0.15、0.30、0.45和1.0 mg/kg劑量組,發(fā)現(xiàn)0.45與1.0 mg/kg劑量組峰濃度分別為59.5和82.0 ng/ml,相較于其他兩組鎮(zhèn)靜效果佳且不延遲恢復(fù)[9]。也有學(xué)者以0.25、0.5和1.0 mg/kg為3個(gè)劑量組,發(fā)現(xiàn)劑量越大,服藥后達(dá)到鎮(zhèn)靜的滿意度越高,血藥峰濃度 (Cmax)為45、123和185 ng/ml時(shí)曲線下面積 (area under the curve,AUC)分別為137、356和684 ng/(h·ml),咪達(dá)唑侖Cmax和AUC與劑量呈非線性增長關(guān)系[7,15]。顯然給藥劑量會(huì)對(duì)藥物濃度產(chǎn)生最直接的影響。 兒童口服咪達(dá)唑侖血藥濃度測量方法兒童口服咪達(dá)唑侖血藥濃度的測量方法諸多,有氣相液相色譜法、氣相液相電子俘獲法、氣相化學(xué)負(fù)離子色譜法、氣相質(zhì)譜法、高效液相色譜法等,目前高效液相色譜法最為常用。氣相色譜主要利用物質(zhì)沸點(diǎn)的差異實(shí)現(xiàn)混合物分離,而液相色譜主要根據(jù)分子極性的差別實(shí)現(xiàn)混合物的分離[16]。 兒童口服咪達(dá)唑侖的藥物代謝咪達(dá)唑侖的吸收和分布 兒童口服咪達(dá)唑侖,無論何種劑型,因存在肝臟和腸道首過效應(yīng),其生物利用度在15%~49%之間,與靜脈 (100%)、肌肉 (87%)、灌腸 (18%)給藥比較,生物利用度最低,且生物利用度似乎并不隨著劑量的增加而增加,反而呈現(xiàn)微弱的下降趨勢[4,9]。早產(chǎn)兒生物利用度 (49%)相對(duì)于半歲甚至更大兒童的生物利用度 (35%~37%)更高,這可能與低齡兒童肝腸首過機(jī)制相關(guān)組織發(fā)育未成熟有關(guān)[4,15]。兒童口服咪達(dá)唑侖后,除了早產(chǎn)兒在服藥后2 h才能達(dá)到峰濃度,其余年齡段兒童在0.5~0.8 h即可達(dá)到峰濃度且不受劑量影響[3-4,9,15]??诜┝颗c峰濃度呈非線性增長關(guān)系,同等劑量下不同研究所示峰濃度略有差異,考慮與兒童年齡不同、血藥濃度測定方法不同有關(guān)。0.1 mg劑量組是早產(chǎn)兒服用量,其他劑量組(0.15、0.25、0.45、0.5、1.0、5.0 mg)為6個(gè)月~16歲兒童服用量,早產(chǎn)兒作為兒童中的特殊組別,藥物峰濃度與其他年齡段兒童差異大,用藥需特別謹(jǐn)慎[3-4,9,15]。同等0.15 mg劑量給藥,口服AUC低于靜脈和肌肉注射等方法[9];而同等年齡下,AUC隨著劑量的增加呈非線性增長[15]。 咪達(dá)唑侖的代謝和清除 咪達(dá)唑侖主要由肝臟和腸CYP3A4/5酶催化代謝,代謝物與葡糖醛酸結(jié)合成葡糖醛酸苷后經(jīng)腎臟排出體外。兒童口服咪達(dá)唑侖后其藥物清除率顯著高于靜脈和肌肉注射等方式,與灌腸法相似[9]。早產(chǎn)兒藥物半衰期為7.6 h,約為其他年齡段兒童半衰期的兩倍 (3.7~4.8 h),這可能與CYP3A4/5酶發(fā)育不完全有關(guān)[4,15]。6個(gè)月~16歲兒童的藥物半衰期 (3.7~4.8 h)與成年人半衰期 (2.96 h) 無明顯差異[15,17]。 兒童口服咪達(dá)唑侖藥物濃度與鎮(zhèn)靜效果的關(guān)系有學(xué)者采用極簡易量表,即1分清醒,2分昏睡評(píng)估鎮(zhèn)靜效果,發(fā)現(xiàn)咪達(dá)唑侖血藥濃度達(dá)150 ng/ml或者其代謝產(chǎn)物1-羥基咪達(dá)唑侖達(dá)75 ng/ml時(shí),鎮(zhèn)靜效果好,但此評(píng)價(jià)量表過于簡易,缺乏分層[18]。另有學(xué)者采用5分鎮(zhèn)靜量表和4分焦慮量表評(píng)估,結(jié)果發(fā)現(xiàn)咪達(dá)唑侖血漿濃度約大于75 ng/ml時(shí)可以取得穩(wěn)定滿意的鎮(zhèn)靜效果[15]。還有學(xué)者采用國際標(biāo)準(zhǔn)化鎮(zhèn)靜評(píng)分(observer's assessment of alertness/sedation,OAA/S)系統(tǒng),發(fā)現(xiàn)咪達(dá)唑侖血藥濃度大于70 ng/ml時(shí)鎮(zhèn)靜效果穩(wěn)定[13]。不論采用何種量表,均可能出現(xiàn)偏倚,但可以看出的是咪達(dá)唑侖血藥濃度達(dá)到70~75 ng/ml時(shí)便可產(chǎn)生良好穩(wěn)定的鎮(zhèn)靜效果,至150 ng/ml時(shí)鎮(zhèn)靜程度較深。 小結(jié)對(duì)兒童單純口服咪達(dá)唑侖藥物的藥代動(dòng)力學(xué)研究,不能單純使用國外兒童研究數(shù)據(jù)指導(dǎo)國內(nèi)兒童用藥。國內(nèi)兒童單純口服咪達(dá)唑侖的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)空白,需要更多研究為國內(nèi)臨床用藥提供證據(jù)和指導(dǎo)。 參 考 文 獻(xiàn): [1]王燮,譚玲,姚玉笙.咪達(dá)唑侖應(yīng)用于小兒術(shù)前鎮(zhèn)靜的研究進(jìn)展[J].華西醫(yī)學(xué),2014,29:1178-1181. 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