高血壓患者中，有3%~30%為難治性高血壓，這類患者心血管事件和腎臟事件發(fā)生率均較高。難治性高血壓的治療原則是什么？哪些藥物可用于難治性高血壓？在6月9日的東北心血管病論壇（NCF2017）上，大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院姜一農(nóng)教授介紹了目前頑固性高血壓的藥物治療情況。

圖1 姜一農(nóng)教授報(bào)告現(xiàn)場(chǎng)

頑固性高血壓又稱難治性高血壓，指在改善患者生活方式基礎(chǔ)上，按照合理的聯(lián)合用藥配伍和足量的劑量，三種降壓藥（其中一種為利尿劑）仍不能將血壓降至目標(biāo)值（140/90 mmHg）。

一、頑固性高血壓治療原則

1、去除導(dǎo)致頑固性高血壓的原因。如合并用藥導(dǎo)致降壓治療不理想等。

2、治療繼發(fā)性高血壓：肺動(dòng)脈狹窄、呼吸睡眠暫停綜合征等等繼發(fā)因素需要積極治療。

3、改善生活方式：生活方式對(duì)血壓的影響也較大，有研究顯示，限鹽可影響頑固性高血壓患者的動(dòng)態(tài)血壓，對(duì)鹽敏感高血壓患者來說，限鹽可能帶來更好的降壓效果。

4、合理的聯(lián)合治療。降壓藥物應(yīng)用不合理約占頑固性高血壓原因的1/2，主要有：

1）采用谷/峰比值較差的降壓藥物。

2）不合理的聯(lián)合用藥，包括未使用利尿劑。我國(guó)高血壓患者利尿劑的應(yīng)用率較低（＜10%）。

3）降壓藥物未達(dá)有效劑量，或應(yīng)用副作用大的降壓藥物，無法達(dá)到有效降壓效果。

4）患者依從性差。研究顯示，在接受治療1年后，有50%的患者在隨后的兩年停止治療。降壓藥物治療依從性對(duì)治療效果有較大影響，研究顯示，依從性越好，治療效果越明顯。

5、推測(cè)可能的機(jī)制選擇藥物。

圖2 頑固性高血壓治療流程

二、藥物選擇的循證證據(jù)——醛固酮受體拮抗劑

PATHWAY-2研究將螺內(nèi)酯治療頑固性高血壓與安慰劑、比索洛爾和多沙唑嗪進(jìn)行比較，結(jié)果顯示螺內(nèi)酯組60%頑固性高血壓患者血壓達(dá)標(biāo)。提示腎素-血管緊張素醛固酮受體抑制劑（ACEI） 鈣通道阻滯劑（CCB） 利尿劑 螺內(nèi)酯聯(lián)合治療難治性高血壓，螺內(nèi)酯是第4個(gè)降壓藥物的首選。甚至PATHWAY之后有重新定義頑固性高血壓為加醛固酮受體拮抗劑螺內(nèi)酯后仍不達(dá)標(biāo)的趨勢(shì)，不過目前尚未得到全面認(rèn)可。

1、醛固酮受體拮抗劑的分類

醛固酮的生理學(xué)作用50年前已被證實(shí)，醛固酮受體拮抗劑在整個(gè)腎素血管緊張素系統(tǒng)中的作用也已被證實(shí)（圖3）。

圖3

螺內(nèi)酯為非選擇性醛固酮受體拮抗劑，與醛固酮結(jié)構(gòu)相似，可阻滯醛固酮保鈉排鉀和水潴留作用，從而起到保鉀利尿作用。但其兼有抗性激素作用，引起男性乳房女性化、勃起功能障礙、女性乳腺疼痛、毛發(fā)加重、月經(jīng)失調(diào)等。

依普利酮為選擇性醛固酮受體拮抗劑，作用機(jī)制與螺內(nèi)酯相似，但抗性激素作用減弱。缺點(diǎn)是半衰期較短。

2、醛固酮受體拮抗劑的降壓機(jī)制

1）利尿、排泄尿鈉；2）利尿外作用：減少交感神經(jīng)張力、調(diào)節(jié)血管張力、減輕動(dòng)脈僵硬度。

3、相關(guān)研究

最早的是ASCOT研究，亞組分析顯示聯(lián)合螺內(nèi)酯有較好的降壓效果。

隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照ASPIRANT研究，評(píng)價(jià)螺內(nèi)酯單獨(dú)用于頑固性高血壓的降壓療效，證實(shí)螺內(nèi)酯可有效降低頑固性高血壓患者的收縮壓。提示作為一個(gè)經(jīng)濟(jì)且廣泛應(yīng)用的藥物，其在降壓方面的應(yīng)用有望改善目前的血壓控制情況，但其是否能降低舒張壓，降壓后是否帶能帶來心血管事件和死亡率下降尚需進(jìn)一步研究。

4、指南推薦

ASPIRANT研究后，歐洲高血壓指南將醛固酮受體拮抗劑作為頑固性高血壓的治療藥物（圖4），日本高血壓指南也推薦作為聯(lián)合治療的第4種藥物（圖5）。

圖4

圖5

5、依普利酮與螺內(nèi)酯比較

一項(xiàng)小樣本量研究比較了依普利酮和螺內(nèi)酯的降壓效果。研究將依普利酮和螺內(nèi)酯分別滴定至300 mg和225 mg，結(jié)果顯示，兩組患者血壓均下降，螺內(nèi)酯的降壓效果較好，但副作用較多。

6、醛固酮受體拮抗劑的優(yōu)勢(shì)

1）用于治療難治性高血壓；2）更適用于低腎素性高血壓；3）具有心血管靶器官保護(hù)作用，抑制左室肥厚；4）用于心梗后心衰；5）用于收縮性心衰；6）與ACEI或ARB聯(lián)用可進(jìn)一步降低蛋白尿。

7、與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用

醛固酮受體拮抗劑常與CCB、利尿劑和β受體阻滯劑聯(lián)合應(yīng)用。對(duì)心衰患者，醛固酮受體拮抗劑可與ACEI或ARB、β受體阻滯劑和利尿劑聯(lián)用。當(dāng)醛固酮受體拮抗劑與ACEI或ARB聯(lián)用時(shí)，應(yīng)監(jiān)測(cè)腎功能和血鉀水平。當(dāng)3種降壓藥物（CCB、ACEI或ARB加利尿劑）聯(lián)用血壓仍未達(dá)標(biāo)時(shí)，可加用醛固酮受體拮抗劑。

最后，姜一農(nóng)教授對(duì)難治性高血壓的治療進(jìn)行總結(jié)（圖6）。

圖6 難治性高血壓的治療

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編輯 許慧┆美編 柴明霞┆制版 崔鳳娟

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