降鈣素原在感染性疾病診斷和監(jiān)測(cè)中的應(yīng)用

胡 堯

（復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院檢驗(yàn)科，上海 200040）

摘要：C反應(yīng)蛋白（CRP）、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、紅細(xì)胞沉降率以及臨床體征和癥狀是傳統(tǒng)診斷炎癥的指標(biāo)，但這些指標(biāo)對(duì)指導(dǎo)臨床的鑒別診斷和用藥缺乏敏感性和特異性。降鈣素原（PCT）是大量病原菌入侵組織器官后，由細(xì)菌的內(nèi)毒素或機(jī)體釋放的炎癥因子誘導(dǎo)相應(yīng)的組織細(xì)胞而合成的。大量的臨床研究數(shù)據(jù)支持將PCT作為感染性疾病診斷標(biāo)志物的觀點(diǎn)，其有助于感染源的控制以及指導(dǎo)抗菌藥物的使用。文章對(duì)PCT在不同感染性疾病中的臨床應(yīng)用進(jìn)行了綜述。

關(guān)鍵詞：降鈣素原；感染；膿毒癥；全身炎癥反應(yīng)綜合征；抗菌藥物用藥管理

早在1993年，ASSICOT等[1]的研究中就得出了可將降鈣素原（procalcitonin，PCT）作為膿毒癥和感染診斷的生物標(biāo)志物的結(jié)論。近年來(lái)，PCT的臨床應(yīng)用更為廣泛，對(duì)用于治療全身性感染的抗菌藥物管理具有指導(dǎo)意義[2-3]。但對(duì)于不同種類的感染性疾病，PCT的臨床決定水平及其意義目前還不明確，因此本文總結(jié)了PCT在不同感染性疾病的臨床應(yīng)用情況，討論其優(yōu)點(diǎn)和局限性，并總結(jié)了PCT指導(dǎo)抗菌藥物管理的可靠性。

1 PCT

PCT是由甲狀腺C細(xì)胞、肺K細(xì)胞以及外周單核細(xì)胞降鈣素-Ⅱ基因合成分泌的由116個(gè)氨基酸組成的多肽激素原，相對(duì)分子質(zhì)量約為12 700，雖然是降鈣素的前體，但其在膿毒癥和感染過(guò)程中的調(diào)節(jié)機(jī)制不同于降鈣素[4-5]。主要機(jī)制包括一氧化氮合成酶的誘導(dǎo)、細(xì)胞因子的誘導(dǎo)以及某些干擾調(diào)節(jié)血管緊張和細(xì)胞內(nèi)液肽類激素受體蛋白的誘導(dǎo)[6-7]。在全身性炎癥和細(xì)菌性感染的最初2～4 h內(nèi)，受細(xì)菌內(nèi)毒素以及炎癥細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-1β、IL-6和腫瘤壞死因子α等的誘導(dǎo)，PCT水平可升高5 000倍，其水平與疾病的嚴(yán)重程度顯著相關(guān)[3，8]。

與C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）等其他急性反應(yīng)時(shí)相蛋白相比，PCT具有以下優(yōu)勢(shì)：良好的代謝動(dòng)力學(xué)，生物半衰期為22～26 h，在機(jī)體受到炎癥刺激后2～4 h內(nèi)即可升高[9-10]；PCT可以鑒別感染性和非感染性全身炎癥反應(yīng)綜合征[11-12]；由于病毒感染能刺激機(jī)體產(chǎn)生α干擾素，其能抑制腫瘤壞死因子的生成，因此PCT能鑒別細(xì)菌性和病毒性感染[13-14]，還能提示病毒性伴細(xì)菌性雙重感染[15-16]。

2 PCT的臨床應(yīng)用

PCT的臨床應(yīng)用較為廣泛：（1）PCT能夠預(yù)測(cè)重癥膿毒癥患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)[11]。（2）PCT已用于指導(dǎo)慢性支氣管炎急性加重、社區(qū)獲得性肺炎和膿毒癥的經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療[17]。（3）PCT水平有助于評(píng)估臨床的經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療是否有效[2]，連續(xù)監(jiān)測(cè)PCT水平可以幫助臨床確定是否需要繼續(xù)使用抗菌藥物[18]。

2.1 PCT與膿毒癥

在膿毒癥臨床診斷指標(biāo)中，PCT已被證明是最準(zhǔn)確且優(yōu)于其他常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查，并與細(xì)菌感染及細(xì)菌的侵襲程度相關(guān)的指標(biāo)[19-20]。PCT與感染的程度、病情的嚴(yán)重程度及預(yù)后相關(guān)，能預(yù)測(cè)危重病患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)。相比其他現(xiàn)有的膿毒癥診療指標(biāo)如白細(xì)胞計(jì)數(shù)，PCT能鑒別感染性和非感染性全身炎癥反應(yīng)綜合征（表1）。對(duì)于全身性感染的診斷，PCT的診斷性能優(yōu)于CRP[23-24]。因此，由美國(guó)傳染病學(xué)會(huì)和美國(guó)危重病醫(yī)學(xué)院發(fā)布的指南推薦將PCT作為鑒別膿毒癥與非感染性全身炎癥反應(yīng)綜合征的輔助診斷指標(biāo)[25]。對(duì)多項(xiàng)研究結(jié)果進(jìn)行系統(tǒng)分析，PCT診斷感染壞死性胰腺炎的敏感性和特異性分別為0.80和0.91（表2）。對(duì)于社區(qū)獲得性肺炎和尿路感染患者的診斷，PCT閾值在0.1 ng/mL時(shí)具有很高的敏感性并能排除菌血癥[31-32]。SAKR等[33]和LIN等[34]分別回顧了PCT在發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥中的診斷和預(yù)后判斷價(jià)值。LIN等[35]在1 144例肝炎患者并發(fā)感染診斷的回顧分析中發(fā)現(xiàn)，PCT診斷感染的敏感性為0.79，特異性為0.89，并且相對(duì)于正常肝功能的感染患者，其具有良好的陰、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值。在肝硬化患者中，PCT對(duì)診斷細(xì)菌性感染也具有良好的指示作用[36]。ENGLAND等[37]研究表明，在嬰幼兒感染發(fā)熱的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中，血清PCT＜0.3 ng/mL可作為一個(gè)附加的指標(biāo)，用以鑒別診斷不明原因的兒童發(fā)熱。與其他的生物標(biāo)志物相比，PCT的產(chǎn)生不依賴于白細(xì)胞[38-39]，同時(shí)非甾體類和甾體類抗感染藥物不能明顯降低PCT水平[40-41]。

2.2 PCT與抗菌治療及抗菌藥物管理

PCT水平隨細(xì)菌感染加重而升高、病情緩解而減低，其可用于指導(dǎo)抗菌藥物的使用[5]。對(duì)于社區(qū)獲得性和非社區(qū)獲得性下呼吸道感染的患者，如果在入院后4～6 h內(nèi)2次PCT檢測(cè)呈低水平，則可減少患者經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物的使用，在患者住院治療的最初4 h內(nèi)，低PCT水平具有良好的細(xì)菌感染陰性的預(yù)測(cè)價(jià)值[17]。

最新國(guó)際膿毒癥指南推薦將PCT用于呼吸道感染以及膿毒癥患者抗菌藥物治療停藥的指導(dǎo)[42]。目前，所有發(fā)表的關(guān)于抗菌藥物使用管理的研究都建議根據(jù)PCT水平來(lái)使用或停止抗菌藥物治療。當(dāng)PCT檢測(cè)用于指導(dǎo)感染患者的臨床診斷和治療時(shí)，為了達(dá)到最佳的診斷準(zhǔn)確性和患者的安全性，需要考量PCT檢測(cè)的敏感性和臨床決定水平即閾值范圍。一項(xiàng)對(duì)4 395例患者進(jìn)行的隨機(jī)對(duì)照前瞻性研究，評(píng)估了PCT在抗菌藥物開(kāi)始治療和/或持續(xù)治療中決策性抗菌藥物管理能力[43]。根據(jù)患者PCT的水平，抗菌藥物的使用量可下降11%～74%；同時(shí)，抗菌藥物使用天數(shù)可縮短13%～55%。幾乎所有的研究數(shù)據(jù)均證明，連續(xù)PCT水平監(jiān)測(cè)能減少膿毒癥或肺炎患者的抗菌治療持續(xù)時(shí)間。與常規(guī)流程相比較，采用PCT指導(dǎo)抗菌藥物的管理，可減少約2 d的感染首次抗菌藥物治療的持續(xù)時(shí)間，減少約4 d的總抗菌藥物治療時(shí)間[44]。對(duì)于急診科中度風(fēng)險(xiǎn)的呼吸道感染患者，建議依據(jù)4個(gè)不同的閾值開(kāi)始或停止抗菌藥物治療；對(duì)于重癥監(jiān)護(hù)室高度風(fēng)險(xiǎn)的感染患者，當(dāng)PCT水平下降80%～90%或恢復(fù)正常時(shí)才能停止使用抗菌藥物（表3）[2]。對(duì)于PCT灰區(qū)結(jié)果（0.25～0.5 ng/mL）的患者，同時(shí)結(jié)合其臨床體征，可以安全地縮短抗菌藥物的使用時(shí)間[45]。

表1 PCT與其他感染性標(biāo)志物的比較

參考文獻(xiàn) 感染標(biāo)志物 特異性（%） 敏感性（%） 閾值急診疑似膿毒癥患者PCT、CRP和IL-6水平與感染或敗血癥的相關(guān)性[21]PCT 感染：63～97 感染：68～18 0.1～3.0 ng/mL敗血癥：38～90 敗血癥：91～47 IL-6 感染：67～96 感染：58～14 40～500 pg/mL敗血癥：34～89 敗血癥：90～27 CRP 感染：33～88 感染：90～43 40～100 mg/dL敗血癥：39～88 敗血癥：82～31 78例重癥疑似感染和SIRS患者PCT和IL-6水平與膿毒癥的相關(guān)性[13]PCT 78 97 1.1 ng/mL IL-6 72 67 200 pg/mL急診及感染科診治161例社區(qū)獲得性感染患者的隊(duì)列研究[22]PCT 58 80 0.28 ng/mL白細(xì)胞計(jì)數(shù) 74 64 8.5×109/L

表2 PCT在膿毒癥診療中的應(yīng)用（Meta分析）

參考文獻(xiàn) 特異性（%） 敏感性（%） 閾值（ng/mL） 臨床相關(guān)性住院患者（46例新生兒、638例兒童和702例成年人）PCT和CRP對(duì)診斷細(xì)菌感染準(zhǔn)確性的研究[26]83 85 0.5～6.1 PCT診斷準(zhǔn)確性優(yōu)于CRP PCT對(duì)2 008例急診患者菌血癥診斷準(zhǔn)確性的研究[27]PCT對(duì)3 943例危重成人患者、外傷或手術(shù)患者診斷膿毒癥、嚴(yán)重膿毒癥或感染性休克準(zhǔn)確性的研究[28]70 76 0.4～0.5 PCT對(duì)急診菌血癥診斷性能一般48～100 100～42 0.6～5.0 PCT是良好的生物學(xué)診斷標(biāo)志物且優(yōu)于CRP PCT作為重癥急性胰腺炎及感染壞死性胰腺炎診斷標(biāo)志物的研究[29]＞0.5 PCT可預(yù)測(cè)急性胰腺炎的嚴(yán)重程度和預(yù)估發(fā)生感染性胰腺壞死的風(fēng)險(xiǎn)PCT對(duì)1 959例新生兒的膿毒癥診斷準(zhǔn)確性的研究[30]重癥急性胰腺炎：86感染壞死性胰腺炎：91重癥急性胰腺炎：72感染壞死性胰腺炎：80 79 81 ＞ 0.25 PCT對(duì)新生兒膿毒癥的診斷具有良好的準(zhǔn)確性

表3 PCT在呼吸道感染患者抗菌藥物治療管理中的應(yīng)用

PCT閾值（ng/mL） 臨床診斷 抗菌藥物管理＜ 0.1 非細(xì)菌性感染 不使用抗菌藥物，6～24 h內(nèi)復(fù)測(cè)PCT水平，根據(jù)臨床癥狀與復(fù)檢結(jié)果再進(jìn)行評(píng)估0.1～0.25 細(xì)菌性感染可能性小 不使用抗菌藥物，但出現(xiàn)下列情況時(shí)，考慮使用抗菌藥物：（1）生命體征異常；（2）需要重癥監(jiān)護(hù)；（3）肺氣腫；（4）細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性＞ 0.25～0.5 可能細(xì)菌感染 使用抗菌藥物，并于用藥后第3、5、7天復(fù)查PCT＞ 0.5 細(xì)菌感染可能性大 使用抗菌藥物，治療第3、5、7天復(fù)查PCT，若PCT水平下降80%～90%，則考慮停止使用抗菌藥物；若PCT水平持續(xù)升高，則表明治療失敗

2.3 PCT臨床應(yīng)用的局限性

PCT作為感染和膿毒癥診斷標(biāo)志物的應(yīng)用有其局限性，即非特異性升高。無(wú)細(xì)菌性炎癥如嚴(yán)重創(chuàng)傷及手術(shù)后或心源性休克，患者的PCT水平會(huì)升高[46]，這就是內(nèi)科患者比外科患者用PCT鑒別膿毒癥和無(wú)菌性炎癥準(zhǔn)確性更好的原因。鑒于PCT檢測(cè)的成本遠(yuǎn)高于CRP，不建議對(duì)細(xì)菌感染的患者非選擇性地使用PCT測(cè)試。同時(shí)，考慮到肝硬化患者感染后的死亡率很高，單使用PCT或CRP檢測(cè)來(lái)排除感染的可能性是不夠的[35]。另外，由新生兒產(chǎn)道擠壓傷、分娩應(yīng)激熱休克、急性移植物抗宿主病等引起的非細(xì)菌性炎癥以及不同類型的免疫治療，如輸注粒細(xì)胞、抗淋巴細(xì)胞球蛋白、抗CD3抗體或細(xì)胞因子相關(guān)抗體等，患者的PCT水平均會(huì)非特異性升高[47]。某些自身免疫性疾?。ùㄆ椴』虿煌愋偷难苎祝┖透蹦[瘤綜合征患者PCT水平也會(huì)升高[41]。

PCT對(duì)系統(tǒng)性真菌感染的診斷價(jià)值有待進(jìn)一步研究。念珠菌相關(guān)的嚴(yán)重膿毒癥或感染性休克并不一定引起PCT水平大幅提高。在對(duì)中性粒細(xì)胞缺乏癥患者細(xì)菌性和念珠菌性菌血癥或膿毒癥回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，念珠菌性感染的患者PCT水平明顯低于或接近正常水平[16]。因此，PCT對(duì)真菌性感染和膿毒癥的診斷準(zhǔn)確性較差。

3 PCT測(cè)定方法的評(píng)價(jià)

目前的檢測(cè)方法還無(wú)法測(cè)定全段相對(duì)分子質(zhì)量為116 000的PCT，根據(jù)檢測(cè)的類型，測(cè)試所檢測(cè)到的是其不同的片段。PCT檢測(cè)試劑從第1代半自動(dòng)化學(xué)發(fā)光法到第2代經(jīng)美國(guó)食品藥物管理局批準(zhǔn)的時(shí)間分辨熒光增強(qiáng)發(fā)射免疫檢測(cè)技術(shù)，再到目前的免疫層析法以及電化學(xué)發(fā)光法，檢測(cè)其性能的指標(biāo)不斷被改進(jìn)，檢測(cè)限從之前的0.5 ng/mL到目前的0.02 ng/mL[5]，能夠在1 h或更短的時(shí)間內(nèi)定量測(cè)定血清或血漿中PCT以及PCT氨基末端分子，并且定量檢測(cè)的線性可達(dá)到1 000 ng/mL，都具有可溯源性。

第1代市售的PCT檢測(cè)試劑盒是由德國(guó)BRAHMS公司研發(fā)的，現(xiàn)在國(guó)內(nèi)外多家公司都推出了PCT檢測(cè)系統(tǒng)，但PCT還沒(méi)有國(guó)際認(rèn)可的參考物質(zhì)或參考檢測(cè)方法，這樣的體外診斷產(chǎn)品，按照要求是需要建立自己的參考物質(zhì)或參考檢測(cè)方法的。德國(guó)BRAHMS公司建立了PCT一級(jí)校準(zhǔn)品——PTN47和新的第2代校準(zhǔn)品——PCT115[48]，既有自己的一級(jí)校準(zhǔn)品（參考物質(zhì)），又具有自己的溯源校準(zhǔn)傳遞方法?？伤菰吹腜CT檢測(cè)擁有高質(zhì)量的抗體和獨(dú)特的制備技術(shù)，確保了高的檢測(cè)敏感性和檢測(cè)結(jié)果的可比性。

目前市場(chǎng)上許多PCT檢測(cè)試劑廠商宣稱他們的產(chǎn)品可溯源至BRAHMS PCT。但必須指出，與BRAHMS產(chǎn)品比對(duì)的相關(guān)性并不代表其具有溯源性，因?yàn)檫@僅僅是方法學(xué)上的比較。所以，市場(chǎng)上PCT體外診斷試劑直接引用由BRAHMS公司建立的0.5和2.0 ng/mL作為臨床判斷閾值是偏頗的。需要經(jīng)過(guò)大量的臨床試驗(yàn)驗(yàn)證診斷閾值的可靠性，否則必將在臨床應(yīng)用上產(chǎn)生嚴(yán)重問(wèn)題。

4 總結(jié)

在眾多感染和膿毒癥診斷的生物標(biāo)志物中，PCT是迄今為止應(yīng)用最廣泛的標(biāo)志物。PCT能夠幫助臨床醫(yī)生更早地鑒別細(xì)菌性感染，評(píng)估感染的嚴(yán)重程度并進(jìn)行抗菌藥物用藥管理。但PCT與其他生物標(biāo)志物一樣，在應(yīng)用時(shí)應(yīng)結(jié)合患者病史，考慮到任何可能會(huì)干擾PCT檢測(cè)結(jié)果的因素，考慮到其臨床使用的局限性。同時(shí)，無(wú)論是PCT還是其他感染監(jiān)測(cè)的指標(biāo)，都遠(yuǎn)遠(yuǎn)不是一個(gè)“金標(biāo)準(zhǔn)”測(cè)試，目前以及將來(lái)需要更多的研究來(lái)確定其是否能對(duì)死亡率或并發(fā)癥進(jìn)行準(zhǔn)確的預(yù)判，是否能安全、有效地指導(dǎo)抗菌藥物管理。

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Procalcitonin for the diagnosis and monitoring of infectious diseases

HU Yao.
（Department of Clinical Laboratory，Huashan Hospital，Fudan University，Shanghai200040，China）

Abstract：Traditional biomarkers，including C-reactive protein（CRP），leukocyte，erythrocyte sedimentation rate，clinical signs and symptoms，are not sufficiently sensitive or specific enough to guide treatment decisions in infectious diseases. Procalcitonin （PCT） is synthesized by tissues and organs in response to endotoxin or to mediators released，owing to a large number of pathogenic bacterial infection invasion. A growing body of evidence supports the use of PCT as a biomarker to improve the diagnosis of infectious diseases. The monitoring of PCT may contribute to the source control for infections and antibiotic therapy. The review summarizes the clinical application of PCT in different infection diseases.

Key words：Procalcitonin；Infection；Sepsis；Systemic inflammatory response syndrome；Antibiotic guidance

文章編號(hào)：1673-8640（2017）01-0234-06

中圖分類號(hào)：R446.62

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

DOI：10.3969/j.issn.1673-8640.2017.03.018

（收稿日期：2016-05-13）

（本文編輯：姜 敏）

基金項(xiàng)目：國(guó)家高技術(shù)研究發(fā)展計(jì)劃（863計(jì)劃）項(xiàng)目（2014AA022304）

作者簡(jiǎn)介：胡 堯，男，1982年生，碩士，主管技師，主要從事臨床免疫檢驗(yàn)工作。