感染可發(fā)生在臨床各科，人體任一部位，因此與感染有關的診斷技術和治療手段是所有臨床醫(yī)生均應掌握的基本功之一。為此，小編摘取了《感染相關生物標志物臨床意義解讀專家共識》的重點內(nèi)容，介紹常用的與感染相關的重要生物標志物，以供大家在臨床實踐中參考。

特別謹記：沒有任何一個生物標志物是絕對敏感又絕對特異的，不能單憑某個生物標志物的改變來診斷疾病，只有結(jié)合、參照患者的臨床表現(xiàn)與其他實驗室檢查結(jié)果，才能做出正確的判斷。

一、傳統(tǒng)細菌感染生物標志物

1、外周血白細胞總數(shù)及分類：外周血白細胞是臨床初步鑒別感染與否的最基本、最常用的指標，主要觀察白細胞計數(shù)及分類比例，但因影響因素極多，特異性不高，故需結(jié)合臨床表現(xiàn)及其他實驗室指標綜合判斷。

白細胞升高：

①白細胞升高合并中性粒細胞比例升高，常提示急性細菌性感染，特別是革蘭陽性球菌(如金黃色葡萄球菌、溶血性鏈球菌、肺炎鏈球菌等)感染。少數(shù)病毒感染，如流行性乙型腦炎和流行性出血熱也可有上述表現(xiàn)。此外，血液與實體腫瘤、血管炎、成人Still病及腎上腺皮質(zhì)激素的使用等多種非感染原因，也可引起白細胞及中性粒細胞升高。其生理性增高見于新生兒、月經(jīng)期、妊娠、分娩及情緒變化等。

②白細胞總數(shù)升高合并淋巴細胞比例升高常提示急性病毒感染，如傳染性單核細胞增多癥，若長期持續(xù)升高，需注意與血液系統(tǒng)疾病，如白血病等進行鑒別。

③白細胞升高合并嗜酸粒細胞比例升高常提示寄生蟲感染，也可見于結(jié)核、變態(tài)反應、腫瘤及藥物等原因。

白細胞減少：

①病毒、非典型病原體(如支原體、衣原體、立克次體等)及某些原蟲(如瘧原蟲、黑熱病原蟲)感染可致白細胞減少。

②在細菌感染中白細胞減少常見于沙門菌感染、結(jié)核和布魯菌病；白細胞正?；驕p少同時合并嗜酸粒細胞下降常提示沙門菌感染。應當注意的是，除上述情況外，某些細菌引起的嚴重感染(如膿毒癥)時，白細胞總數(shù)也可顯著減少，常提示病情危重。

2、紅細胞沉降率(ESR)：ESR為炎癥反應的非特異性指標，對鑒別感染、評價感染嚴重程度和預后的臨床意義均不大。

3、中性粒細胞堿性磷酸酶(NAP)積分：NAP是一種細胞內(nèi)水解酶，主要存在于成熟中性粒細胞中。NAP積分也可以作為鑒別細菌性感染和病毒及支原體等非典型病原體感染的指標之一。

①在細菌感染時NAP積分增高明顯；

②而病毒及支原體等非典型病原體感染時變化不明顯或稍增高；

③而NAP積分在類風濕性關節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡及強直性脊柱炎等自身免疫性疾病中與正常對照無明顯差異。

4、C反應蛋白(CRP)：CRP是急性時相反應蛋白之一，是一個敏感的炎癥指標，常于疾病初發(fā)的6～8 h開始升高，24～48 h達到高峰，升高幅度與感染或炎癥嚴重程度呈正相關。

①細菌感染時，血清CRP可呈中等至較高程度升高，80%的患者CRP超過100 mg/L，88%～94%的患者超過50 mg/L。病毒感染時，CRP的水平多正?；蜉p度升高。但CRP的特異性并不高。

②CRP水平與感染范圍和感染嚴重程度有一定關系，當CRP水平為10～99 mg/L時多提示局灶性或淺表性感染，≥100 mg/L時多提示膿毒癥或侵襲性感染。但其對重癥感染及血流感染的預測價值不如降鈣素原(PCT)。

5、內(nèi)毒素：雖然內(nèi)毒素檢測有助于革蘭陰性菌感染的快速診斷，高內(nèi)毒素血癥也常提示革蘭陰性菌感染且病情較重，預后不良，但因特異性較差，在臨床工作中并不常用。

二、近年開始臨床應用的細菌感染生物標志物

1、降鈣素原(PCT)：PCT在細菌感染引起的全身性炎癥反應早期(2～3 h)即可升高，感染后12～24 h達到高峰，PCT濃度與感染嚴重程度呈正相關，感染消失后恢復正常。因此對嚴重細菌感染的早期診斷、判斷病情嚴重程度、預后、評價抗感染療效、指導抗菌藥物應用等方面都具有較高的臨床價值。

①對全身與局部感染的診斷價值：PCT是目前臨床常用的判斷膿毒癥的重要工具。當PCT濃度升至2～10 μg/L時，很可能為膿毒癥、嚴重膿毒癥或膿毒性休克，具有高度器官功能障礙的風險；當PCT濃度超過10 μg/L時，高度提示為嚴重細菌性膿毒癥或膿毒性休克，并常伴有器官功能衰竭，具有高度死亡風險。

②PCT在局灶性細菌感染中往往正常或輕度升高。當PCT濃度在0.05～0.50 μg/L時，患者無或僅有輕度全身炎癥反應，可能為局部炎癥或局部感染；當PCT濃度在0.5～2.0 μg/L時，提示中度全身炎癥反應，可能存在感染，也可能為嚴重創(chuàng)傷、大型手術、心源性休克等所致。

③對判定膿毒癥預后及決定抗感染療程的意義：動態(tài)監(jiān)測PCT有助于判斷膿毒癥患者的預后，經(jīng)過有效的抗感染治療，膿毒癥患者24 h后循環(huán)中PCT水平可降低50%。PCT降低的程度和存活率升高正相關，PCT水平持續(xù)增高或居高不下者提示預后不良。

④除細菌感染的診斷和預后判斷外，PCT也可用來指導抗生素的使用。

⑤PCT對鑒別發(fā)熱患者的病因及病原學有一定的臨床意義。

⑥PCT的檢測結(jié)果可受到某些藥物的干擾：如OKT3、單克隆抗體、多克隆抗體及白細胞介素(IL)等，這些藥物可引起內(nèi)源性細胞因子的急劇改變而導致PCT增高；其他一些藥物如萬古霉素、亞胺培南、頭孢噻肟、去甲腎上腺素、多巴胺、多巴酚丁胺、肝素和呋塞米等，只有在大于常規(guī)治療劑量時才有可能引起PCT的增高。常見可以影響CRP、末梢血白細胞等炎癥指標的藥物如腎上腺皮質(zhì)激素和非甾體類藥物，并不會引起PCT濃度的變化。

PCT是目前臨床常用且參考意義較大的重要細菌感染生物標志物，但僅用PCT來鑒別感染與否并不可靠。目前主要用于全身重癥細菌感染的診斷，也可根據(jù)其動態(tài)變化判斷感染的嚴重程度、治療效果、評估預后并指導抗菌藥物治療的啟動及停用。

2、IL-6：鑒別感染與非感染的特異性不如PCT和CRP。

3、肺炎鏈球菌尿抗原：可作為肺炎鏈球菌肺炎的輔助診斷。既往發(fā)生過肺炎鏈球菌感染者可能出現(xiàn)假陽性，因此不適用于復發(fā)病例的檢測，也較難區(qū)分現(xiàn)癥與既往感染。

4、嗜肺軍團菌尿抗原：軍團菌感染患者的尿液中可排出一種具有熱穩(wěn)定性及抗胰蛋白酶活性的抗原，其在尿液中的濃度是血清中的30～100倍。尿抗原可在發(fā)病1 d內(nèi)即被檢測到，大約可在體內(nèi)持續(xù)存在至有效抗菌治療的數(shù)日或數(shù)周后。因此，可通過測定尿抗原來實現(xiàn)軍團菌感染的快速、早期診斷。

尿抗原檢測法的缺點在于目前僅限于診斷LP1型軍團菌，有文獻報道在用來檢測其他菌種及血清型時其敏感度可下降至29%～31%，可能會導致漏診。此外，部分患者抗原轉(zhuǎn)陰時間過長，不能確定是新近感染還是既往感染。

三、真菌感染相關生物標志物

1、G試驗：即(1，3)-β-D-葡聚糖(BG)檢測。G試驗具有較高的敏感度，陰性結(jié)果可較好排除肺部真菌感染，導致假陽性的各種因素有：輸注白蛋白或球蛋白、血液透析、輸注抗腫瘤的多糖類藥物、使用磺胺類藥物、外科手術后及標本接觸紗布等。

2、GM試驗：對于惡性血液疾病及骨髓造血干細胞移植患者的侵襲性曲霉感染的診斷具有重要價值，但是否同樣適用于非粒細胞缺乏患者，尤其是對合并肺部基礎疾病患者早期診斷的價值仍有較大爭議。

GM試驗可出現(xiàn)假陽性及假陰性現(xiàn)象：

①假陽性可見于靜脈用哌拉西林-他唑巴坦，使用免疫球蛋白、血液制品，高劑量腎上腺皮質(zhì)激素，透析，化療導致嚴重黏膜炎的患者以及兒童和新生兒等。

②假陰性的產(chǎn)生與血中存在高滴度抗體、血液中真菌數(shù)量較少和抗原釋放水平低有關。另外，預防性使用抗真菌藥物可降低GM試驗值導致出現(xiàn)陰性結(jié)果。

3、隱球菌莢膜多糖抗原：目前使用的檢測方法有乳膠凝集法(latex agglutination，LA)、酶聯(lián)免疫法(enzyme immunoassay，EIA)和側(cè)向?qū)游龇?lateral flow assay，LFA)等，其中以LFA法最快速，而臨床實踐中LA法最為常用。LA法目前市售試劑盒可以檢測出最低為10 μg/L的莢膜多糖抗原，文獻報道該方法的敏感度為91.1%～100.0%，特異度為96%～100%。

LA法檢測隱球菌莢膜多糖抗原存在著非特異性干擾，類風濕關節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、結(jié)節(jié)病和結(jié)核等患者血清中的類風濕因子、巨球蛋白會對乳膠凝聚法產(chǎn)生影響，可導致假陽性結(jié)果，某些隱球菌外菌種如絲孢酵母菌感染也可引起假陽性。

四、γ-干擾素釋放試驗(IGRAs)

僅憑IGRAs陽性不能區(qū)分活動性結(jié)核病與LTBI，也不能預測LTBI是否會發(fā)展為活動性結(jié)核病，但IGRAs陰性對排除MTB感染有一定幫助。與PPD試驗相比，IGRAs不受卡介苗接種與否的影響，也較少受NTM感染的影響，如用于HIV感染人群中篩查LTBI，其敏感度會更高。

五、2張重要的總結(jié)表

表1 不同生物標志物在膿毒癥等感染中的應用價值

注：CRP：C-反應蛋白；PCT：降鈣素原；sTREM-1：可溶性髓系細胞表達觸發(fā)受體-1；pro-ADM：腎上腺髓質(zhì)素前體；suPAR：可溶性尿激酶型纖溶酶原激活物受體

表2 不同生物標志物用于區(qū)分感染和非感染的診斷價值

注：CRP：C-反應蛋白；PCT：降鈣素原；IL-6：白細胞介素6；sTREM-1：可溶性髓系細胞表達觸發(fā)受體-1；LBP：脂多糖結(jié)合蛋白；suPAR：可溶性尿激酶型纖溶酶原激活物受體