一、抗體藥物發(fā)展歷程

抗體、融合蛋白是藥物發(fā)展歷史上的里程碑，顛覆了傳統(tǒng)藥物發(fā)展的格局。今年是FDA批準第一個治療性抗體藥物的三十周年。本文中，我們將梳理抗體藥物產(chǎn)業(yè)發(fā)展的歷史脈絡(luò)，我們從生物藥物的發(fā)展過程中積累的重要經(jīng)驗；同時討論現(xiàn)有抗體藥物的作用機制和適應(yīng)癥方面取得的進展。

抗體藥物的發(fā)展歷經(jīng)了四代進化：第一代為鼠源抗體；第二代為人鼠嵌合抗體；第三代為人源化抗體，第四代為全人源抗體。

抗體藥物基礎(chǔ)上進行修飾改造，得到具有特定性質(zhì)的抗體藥物：放射性標記的診斷抗體、ADC、PEG化抗體及經(jīng)過結(jié)構(gòu)改造的新型抗體藥物（如Nanobody、minibody、probody、scFv、Fab、雙特異性抗體等）。PEG化修飾的抗體可以進一步延長半衰期，由于其不能穿過胎盤，理論上可以用于孕婦而不影響胎兒發(fā)育。實際上Certolizumab Pegol已經(jīng)用于一例孕婦而沒有對胎兒產(chǎn)生任何不良影響。

二、抗體藥物靶點和作用機制

抗體藥物作用機制比較復(fù)雜，但一般可歸結(jié)為以下5類：細胞毒性藥物、抑制細胞增殖、調(diào)節(jié)細胞的激活和相互作用、調(diào)節(jié)人自身免疫系統(tǒng)、中和抗原。

2.1 細胞毒性

癌癥、自身免疫疾病的一個首要目標就是殺死異常細胞，抗體可以通過各種機制誘導(dǎo)細胞的死亡。ADC藥物通過細胞毒素殺死細胞，抗體藥物均可以通過ADCC、ADCP、CDC作用殺死細胞。

2.2 調(diào)節(jié)細胞激活和相互間作用

如上圖A中，T細胞的激活需要2種信號通路的協(xié)同作用：抗原呈遞細胞（APC）上的MHC與T細胞上的TCR（其中一個亞基為CD3）結(jié)合、APC上的CD80/86與T細胞上的CD28結(jié)合。FDA歷史上第一個抗體藥物Muromomab就是靶向CD3的，近年來雙特異性抗體的一個核心發(fā)展方向也是結(jié)合其他靶標與CD3，達到募集T細胞與靶細胞的作用，2014年，FDA批準了雙特異性抗體Blincyto（靶向CD19/CD3）。阿巴西普、貝拉西普則靶向CD80/CD86。這些抗體藥物的目的都是阻止T細胞的激活，從而治療自身免疫病或者器官移植后的排斥反應(yīng)。

還可以通過靶向T細胞上其他蛋白（如阿法賽特靶向CD2）、相關(guān)炎癥調(diào)節(jié)因子的受體（如巴利昔單抗、達利珠單抗靶向CD25）來阻止T細胞的激活。

在針對癌癥適應(yīng)癥的時候，則需要激活內(nèi)源免疫系統(tǒng)來殺滅癌細胞。如伊匹單抗靶向CTLA4、納武單抗和派姆單抗靶向PD-1、阿替珠單抗（Atezolizumab）靶向PD-L1，即所謂的免疫檢點抑制劑，通過解除癌細胞對免疫細胞的抑制作用，殺傷癌細胞。

某些情況下，阻止細胞間相互作用也是一種成功的治療策略。如狄諾塞麥靶向成骨細胞上的RANKL，阻止RANKL與前破骨細胞上的RANKL受體相互作用，從而阻斷了破骨細胞的形成。狄諾塞麥用于治療骨質(zhì)疏松已經(jīng)于2010年獲得FDA批準上市。

某些抗體藥物應(yīng)用阻止循環(huán)系統(tǒng)的細胞進入組織中的策略，在治療某些疾病中取得了成功。如那他珠單抗靶向α4、維多珠單抗靶向α4β7，通過阻止異常的淋巴細胞進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)治療多發(fā)性硬化癥或者進入胃腸道治療克羅恩病。再如阿昔單抗靶向糖蛋白IIb/IIIa，調(diào)節(jié)血小板的聚集，用于冠狀動脈手術(shù)中的抗凝血藥物。

2.3 抑制細胞的生長和增殖

某些抗體藥物可以抑制細胞的生長和增殖，可以用來治療癌癥。如西妥昔單抗、Necitumumab、帕尼單抗靶向EGFR，用來治療頭頸癌和非小細胞癌等。帕妥珠單抗、曲妥珠單抗和ado-trastuzumab靶向HER2（EGFR family），用于治療乳腺癌。

VEGF靶點與血管增生有關(guān)，癌細胞的增殖需要大量能量，通常伴隨血管增生。如阿柏西普、雷莫蘆單抗、雷珠單抗、貝伐珠單抗、康柏西普等，可用來治療癌癥和wet-AMD等。

2.4 調(diào)節(jié)人自身免疫系統(tǒng)

自身免疫疾病從抗體藥物的發(fā)展中獲益巨大，如TNF-α抗體是迄今最為成功的藥物靶點。依那西普、英夫利昔單抗、阿達木單抗，都是年銷售額80億美元以上的重磅炸彈藥物，阿達木單抗更是繼立普妥之后坐穩(wěn)藥王寶座，2015年銷售額143億美元，2016年上半年即銷售77億美元。

除了TNF-α，還有多個涉及調(diào)節(jié)炎癥性反應(yīng)的細胞因子靶點，如IL-1、IL-5、IL-6/L-6R、IL-12、IL-17A、IL-23、BCMA等。

補體系統(tǒng)同樣發(fā)揮重要作用，如在系統(tǒng)性紅斑狼瘡、特應(yīng)性皮炎等疾病進展中發(fā)揮作用。迄今為止上市的靶向補體系統(tǒng)因子的藥物不多，最成功的當(dāng)屬亞力兄的Soliris（依庫組單抗），靶向C5，用于治療陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿（PNH）。更多信息可參見前文：補體系統(tǒng)藥物研發(fā)格局研究報告。

此外，自身抗體同樣重要，人自身的IgA、IgD、IgE、IgG、IgM，可能在某些疾病進展中起作用。奧馬珠單抗是第一個靶向自身抗體IgE的抗體藥物，用于治療哮喘。

2.5 中和外源分子

FDA批準的第一個此類抗體藥物是怕利珠單抗，靶向RSV病毒F蛋白。瑞西巴庫單抗、obiltoxaximab是FDA批準的另外兩個抗毒素抗體，均用于避免炭疽桿菌的感染。

2015年，FDA批準了Idarucizumab，用于中和達比加群酯，主要用于逆轉(zhuǎn)達比加群酯的抗凝作用，使得后者的使用更有保險。

三、適應(yīng)癥拓展

近年來，抗體藥物的適應(yīng)癥從癌癥、自身免疫病快速拓展到更多領(lǐng)域：諸如眼科疾病、高血脂、骨質(zhì)疏松、哮喘、多發(fā)性硬化癥等。

更多信息可參見前文：

1.61個已上市抗體藥物全景報告；

2.抗體/融合蛋白藥物研究報告；

3.63個已上市抗體藥物表達載體統(tǒng)計；

4.114個雙特異性抗體藥物統(tǒng)計；

5.2015年全球處方藥市場研究報告；

6.2010-2016 WHO收錄的199個通用名抗體藥物研究報告；