他汀類藥物，即羥甲基戊二酰輔酶 A（HMG-CoA）還原酶抑制劑，通過(guò)抑制體內(nèi)膽固醇的合成，發(fā)揮調(diào)脂作用，同時(shí)還具有穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊、抗炎、改善血管內(nèi)皮細(xì)胞穩(wěn)定性等作用，臨床廣泛用于冠心病、腦卒中等疾病的二級(jí)預(yù)防。

但臨床上，不少應(yīng)用他汀類藥物的患者在治療過(guò)程中出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高，部分患者甚至發(fā)展為藥物性肝炎。那么，出現(xiàn)肝功能異常后，他汀類藥物還能否繼續(xù)使用？此時(shí)，藥物調(diào)整的指征和策略又當(dāng)如何界定？

他汀類藥物引起轉(zhuǎn)氨酶升高的特點(diǎn)

相關(guān)資料顯示，所有他汀類藥物均有可能引起轉(zhuǎn)氨酶升高。在所有接受他汀治療患者中，約 1%～2% 出現(xiàn)肝酶水平升高超過(guò)正常值上限 3 倍。他汀類藥物引起的轉(zhuǎn)氨酶升高，多發(fā)生在開(kāi)始用藥后的 3 個(gè)月內(nèi)，呈劑量依賴性，停藥后肝酶水平即可下降，具體機(jī)制尚不明確。目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，轉(zhuǎn)氨酶短暫性超出正常范圍，是器官適應(yīng)他汀的過(guò)程和膽固醇降低的結(jié)果，并非肝功能損傷的標(biāo)志。

肝功能異常時(shí)，他汀類藥物調(diào)整原則

1. 對(duì)于單純性轉(zhuǎn)氨酶升高的無(wú)癥狀患者（轉(zhuǎn)氨酶 ＜ 3ULN），不需要調(diào)整劑量或中止治療；

2. 用藥過(guò)程中，如果 AST 和（或）ALT ≥ 3ULN，則應(yīng)考慮停藥或減量，同時(shí)每周復(fù)查肝功能，直至恢復(fù)正常；

3. 轉(zhuǎn)氨酶升高同時(shí)伴有肝大、黃疸、直接膽紅素升高或凝血時(shí)間延長(zhǎng)的患者應(yīng)考慮停藥；

4. 肝功能輕度受損的非酒精性脂肪肝（NAFLD）、乙肝（HBV）、丙肝（HCV）和代償期肝硬化患者，使用他汀類藥物安全，其中，攜帶 HBV 和代償期肝硬化患者，應(yīng)加強(qiáng)肝功能監(jiān)測(cè)；

5. 活動(dòng)性肝病、失代償期肝硬化、急性肝衰竭患者禁用他汀類藥物；

6. 瑞舒伐他汀具有親水性，90% 以原形通過(guò)腎臟排泄，肝功能不全的患者宜選用；

7. 阿托伐他汀、辛伐他汀等主要經(jīng)肝臟代謝后由經(jīng)膽汁清除，腎功能不全的患者宜選用。

圖1 肝功能相關(guān)的他汀類藥物應(yīng)用策略

或可替代他汀類的降脂藥物

1. 依折麥布：作為膽固醇吸收抑制劑，依折麥布是當(dāng)前他汀類藥物不耐受或單獨(dú)使用他汀類藥物治療不達(dá)標(biāo)時(shí)的首選二線用藥。在單獨(dú)應(yīng)用依折麥布的臨床對(duì)照研究中，依折麥布與安慰劑造成的轉(zhuǎn)氨酶升高（ALT/AST ≥ 3ULN）發(fā)生率相近。對(duì)于輕度肝功能不全患者（Child-Pugh 評(píng)分 5~6 分），無(wú)需調(diào)整用藥劑量；中、重度肝功能異?；颊卟煌扑]使用依折麥布治療。

2. 膽汁酸螯合劑：為堿性陰離子交換樹(shù)脂，在小腸內(nèi)與膽汁酸結(jié)合阻止其重吸收，促進(jìn)膽固醇在肝內(nèi)合成膽汁酸，從而使肝臟 LDL-C 受體活性增加，去除血漿中 LDL-C?？勺钄嗄c道內(nèi)膽汁酸中膽固醇的重吸收。常見(jiàn)不良反應(yīng)有胃腸道不適、便秘和影響某些藥物的吸收。此類藥物的絕對(duì)禁忌證為膽道完全閉鎖、異常 β 脂蛋白血癥和血清 TG＞4.5 mmol/L（400 mg/dl）。

3. PCSK9 抑制劑

PCSK9 是肝臟合成的分泌型絲氨酸蛋白酶，可與 LDL 受體結(jié)合并使其降解，從而減少 LDL 受體對(duì)血清 LDL-C 的清除。通過(guò)抑制 PCSK9，可阻止 LDL 受體降解，促進(jìn) LDL-C 的清除。研究結(jié)果顯示 PCSK9 抑制劑無(wú)論單獨(dú)應(yīng)用或與他汀類藥物聯(lián)合應(yīng)用均明顯降低血清 LDL-C 水平，同時(shí)可改善其他血脂指標(biāo)。歐盟醫(yī)管局和美國(guó) FDA 已批準(zhǔn) evolocumab 與 alirocumab 兩種注射型 PCSK9 抑制劑上市。初步臨床研究結(jié)果表明，該藥可使 LDL-C 降低 40%～70%，并可減少心血管事件。至今尚無(wú)嚴(yán)重或危及生命的不良反應(yīng)報(bào)道。

編輯|孫紫煙 文|孫國(guó)龍 來(lái)源|心血管時(shí)間

參考資料

1. 中國(guó)成人血脂異常防治指南修訂聯(lián)合委員會(huì). 中國(guó)成人血脂異常防治指南（2016 年修訂版）. 中國(guó)循環(huán)雜志，2016，31（10）：937-953.

2. 血脂異常老年人使用他汀類藥物中國(guó)專家共識(shí)組. 血脂異常老年人使用他汀類藥物中國(guó)專家共識(shí). 中華內(nèi)科雜志，2015，54（5）:467-477.

3. 廖敏輝等. 他汀類藥物引起轉(zhuǎn)氨酶升高的研究進(jìn)展 [J]. 解放軍學(xué)報(bào)，2015，31（2）158-160.

4. 高海洋等. 他汀類藥物導(dǎo)致肝損傷的診斷和監(jiān)測(cè) [J]. 心血管病學(xué)進(jìn)展，2017，38（3）271-276.

5. 瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀、依折麥布等藥品說(shuō)明書.