導(dǎo)語：近年來，在晝夜節(jié)律鐘（生物鐘）研究領(lǐng)域，科學(xué)家們?nèi)〉昧吮姸嗤黄菩缘某晒疚闹?，小編就對相關(guān)研究進行整理，分享給各位！

來源：梅斯醫(yī)學(xué)（生物谷）

北京時間10月2日下午17：30，2017年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎揭曉，來自緬因大學(xué)的研究者Jeffrey C. Hall， 布蘭迪斯大學(xué)的研究者Michael Rosbash和洛克菲勒大學(xué)的研究者Michael W. Young因發(fā)現(xiàn)控制晝夜節(jié)律的分子機制而獲得此獎。

近年來，在晝夜節(jié)律鐘（生物鐘）研究領(lǐng)域，科學(xué)家們?nèi)〉昧吮姸嗤黄菩缘某晒疚闹?，小編就對相關(guān)研究進行整理，分享給各位！

【1】Science：重磅！機體生物鐘能夠同微生物組相互作用來促進機體變胖

DOI：10.1126/science.aan0677

日前，一項刊登在國際雜志Science上的研究報告中，來自德州大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心(UT Southwestern Medical Center)的研究人員通過研究闡明了腸道菌群如何同機體生物鐘相互作用來促進機體脂肪的堆積。在對小鼠的研究中，研究人員表示，相關(guān)研究或有望幫助開發(fā)抵御肥胖的新型療法；研究者發(fā)現(xiàn)，腸道微生物組（腸道菌群）能夠通過侵入腸道內(nèi)壁細胞中改變這些細胞的生物鐘功能來調(diào)節(jié)機體對脂肪的攝入和儲存。

研究者Lora Hooper說道，相關(guān)研究揭示了一種新型機制，即腸道微生物菌群能夠調(diào)節(jié)機體組分，并且能夠建立生物鐘轉(zhuǎn)錄因子NFIL3作為微生物菌群、生物鐘和宿主機體代謝之間的必要分子關(guān)聯(lián)。人類的腸道中聚集著億萬個細菌，這些細菌菌群能夠幫助機體消化食物、保護機體免于感染以及產(chǎn)生特殊的維生素；大量研究證據(jù)表明，腸道中的特定細菌能夠促進機體體重增加，尤其是當(dāng)我們攝入高脂肪、高糖分的西方模式飲食時。

腸道微生物組被認為是一種環(huán)境因素，其能夠影響哺乳動物機體中能量的獲取以及機體脂肪的積累，目前研究人員并不清楚控制機體微生物組和機體組分之間的關(guān)聯(lián)，研究者Hooper長期培養(yǎng)著機體缺失微生物組的無菌小鼠品種，對這些小鼠進行研究或許就是一個新的研究出路。她表示，缺失微生物組的小鼠往往能夠攝入更多高脂肪的西方模式的飲食。

【2】兩篇Cell證實低熱量飲食通過生物鐘重編程阻止衰老

doi：10.1016/j.cell.2017.07.042    

doi：10.1016/j.cell.2017.07.035

研究衰老如何影響生物鐘控制代謝通路的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)低熱量飲食（low-calorie diet， 也譯作低卡路里飲食）有助讓這些能量調(diào)節(jié)過程運轉(zhuǎn)，并且有助讓身體更加年輕。

在一項新的研究中，美國加州大學(xué)爾灣分校表觀遺傳學(xué)與代謝中心主任Paolo Sassone-Corsi和同事們揭示出作為生理衰老（physiological aging）的結(jié)果，生物鐘（或者說晝夜節(jié)律）如何發(fā)生變化。這種生物鐘控制的直接與這種衰老過程相關(guān)聯(lián)的通路是建立在細胞內(nèi)高效的能量代謝的基礎(chǔ)上的。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2017年8月10日的Cell期刊上，論文標題為“Circadian Reprogramming in the Liver Identifies Metabolic Pathways of Aging”。

Sassone-Corsi團隊獲得相同的一組小鼠在6個月大和18個月大時的肝臟組織樣品，隨后開展測試。細胞內(nèi)的能量代謝處于精準的生物鐘控制之下。

【3】Immunity 重磅！生物鐘控制淋巴細胞運動及免疫反應(yīng)強度

DOI：10.1016/j.immuni.2016.12.011

慕尼黑大學(xué)（LMU）的研究人員首次發(fā)現(xiàn)生物鐘可以控制淋巴細胞運動，因此一天中不同時間點免疫系統(tǒng)對病原體產(chǎn)生的免疫反應(yīng)強度不同，這可能有助于優(yōu)化疫苗的使用。

淋巴細胞在身體適應(yīng)性免疫過程中發(fā)揮著重要作用，而適應(yīng)性免疫對識別和清除細菌及病毒病原體至關(guān)重要。淋巴細胞在血液和淋巴系統(tǒng)中循環(huán)，并且它們根據(jù)生理節(jié)律運動，這種節(jié)律與日夜交替同步，周期接近24小時。LMU的生理學(xué)家Christoph Scheiermann和David Druzd在最新一期《Immunity》上發(fā)表研究表明一天中不同時間點的適應(yīng)性免疫反應(yīng)的強度不一樣。他們是合作研究中心914的成員，這個中心由德國科學(xué)基金會（DFG）資助，致力于分析白細胞在人體內(nèi)的運動模式。

受歐洲研究委員會啟動研究基金和DFG的資助，Christoph Scheiermann博士開始研究這些細胞如何在身體內(nèi)循環(huán)以監(jiān)視入侵的病原體及病變的細胞，以及淋巴細胞運動如何調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)。

【4】Cell：特殊“生物鐘”可促進細胞分裂周期的運行

doi：10.1016/j.cell.2016.02.060

細胞每分裂一次，就會復(fù)制一次DNA，隨后將DNA的每一個拷貝分配到兩個子代細胞中，細胞分裂事件往往會被復(fù)雜調(diào)控，同時也受到細胞周期蛋白的影響，近日，刊登在國際著名雜志Cell上的一項研究報道中，來自洛克菲勒實驗室的研究人員通過研究使得細胞周期蛋白可以直接對細胞周期調(diào)控性的基因表達進行控制，研究者指出，如果細胞周期蛋白可以被完全消除，那么酵母細胞就不會進行周期性的基因表達，同時也不會完成細胞周期循環(huán)。

研究者Sahand Jamal Rahi表示，任何事情都會以一種特定的次序發(fā)生來確保其所所得產(chǎn)物是恰如其分的，首先多樣性的細胞結(jié)構(gòu)就必須合理復(fù)制，隨后DNA再被復(fù)制并且獲得合適的支架，隨后才能支持細胞進行最終的分裂，而這一系列事件都必須在指定的時間內(nèi)遵循一定的協(xié)調(diào)性模式。

Rahi還表示，那么問題就是，在工廠地面的正中間放著一塊“生物鐘”，其可以告訴我們何時開始工作？類似地，細胞周期蛋白調(diào)節(jié)細胞周期的模式同這種特殊生物鐘一樣，一旦遵循這樣的模式，蛋白質(zhì)的產(chǎn)生就具有一定獨立性，這就好比工廠里的工人一樣獨立完成自己應(yīng)該完成的任務(wù)。

【5】Science：科學(xué)家發(fā)現(xiàn)控制生物鐘周期的關(guān)鍵元件

doi：10.1126/science.1257277

在開發(fā)治療睡眠障礙療法的道路上，研究人員將時差和其它健康問題同生物周期節(jié)律相聯(lián)系起來，近日，刊登在國際雜志Science上的一篇研究論文中，來自達特茅斯Geisel醫(yī)學(xué)研究所的研究人員通過研究鑒別出決定生物鐘周期的關(guān)鍵決定子。

不管真菌、細菌亦或者是人類，生物鐘都會影響其一生中的方方面面，在生物晝夜節(jié)律中從分子水平來講，生物振蕩器的存在以及組成循環(huán)的關(guān)鍵蛋白扮演著重要作用；由于生物鐘的周期和關(guān)鍵蛋白的壽命是互相匹配的，因此很多年以來研究人員推測這些蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性決定著生物鐘的周期長度。

為何24小時的更替會因生物鐘蛋白而變化，生物鐘蛋白往往會經(jīng)歷互相協(xié)調(diào)和進行性地修飾，即磷酸化，這實際上可以修飾蛋白的結(jié)構(gòu)和活性從而引發(fā)蛋白降解和更替，從本質(zhì)上來講，在生物鐘蛋白變得不穩(wěn)定之前其磷酸化過程非常緩慢。文章中研究人員在已知的有機體模型中進行檢測發(fā)現(xiàn)了這種生物鐘周期的關(guān)鍵決定子。研究者Jay Dunlap說道，此前我們都認為當(dāng)生物鐘蛋白被降解時生理周期就會終止，而該周期的長度主要是由生物鐘關(guān)鍵蛋白的穩(wěn)定性而決定的。

【6】Cell：首次發(fā)現(xiàn)腸道微生物運動或會影響宿主的晝夜節(jié)律

doi：10.1016/j.cell.2016.11.003

甚至是腸道微生物也有著自己的生活規(guī)律，就好像時鐘一樣，它們會在部分腸道粘膜組織中開始每天的生活，向左或向右移動幾微米，隨后在回到原來的位置，日前一項刊登于國際雜志Cell上的研究報告中，來自魏茨曼科學(xué)研究學(xué)院的研究人員通過對小鼠進行研究發(fā)現(xiàn)，腸道微生物定期的運動或許會通過將腸道組織暴露于不同微生物或一些代謝產(chǎn)物中，從而影響宿主的晝夜節(jié)律。

研究者Eran Elinav說道，這項研究揭示了原核生物和真核生物，以及哺乳動物有機體和寄生在宿主體內(nèi)的微生物菌群之間行為的互聯(lián)機制，這些群體之間能夠發(fā)生相互作用并且被彼此互相影響。此前研究中研究者發(fā)現(xiàn)，我們機體的生物鐘能夠同機體微生物菌群的生物鐘協(xié)同工作，而且干擾小鼠機體的睡眠模式并且給其多次喂食就能夠誘導(dǎo)小鼠機體腸道微生物菌群的行為改變。

【7】Cell Rep：飲食可影響人類機體的晝夜節(jié)律鐘

doi：10.1016/j.celrep.2014.06.015

食物不僅可以為我們機體供應(yīng)能量，而且其也可以影響我們機體自身內(nèi)部的生物鐘，而生物鐘可以調(diào)節(jié)人類行為及生物學(xué)許多方面的晝夜節(jié)律；近日，刊登在國際雜志Cell Reports上的一篇研究論文中，來自日本山口大學(xué)的研究人員通過研究揭示了如何通過飲食控制來調(diào)節(jié)我們機體的生物鐘，這或許可以幫助治療人類多種疾病，并且可以揭示胰島素在重置生物鐘過程中發(fā)揮的作用。

內(nèi)部生物鐘或晝夜節(jié)律鐘在機體首選睡眠時間、保持頭腦清醒及機體特定的生理學(xué)過程中扮演著重要角色，生物鐘可以使得機體的基因在每天的合適時間得到最大化表達，從而使得有機體適應(yīng)地球的旋轉(zhuǎn)。研究者Makoto Akashi教授表示，生理學(xué)和環(huán)境節(jié)律之間的慢性失調(diào)不僅可以降低個體生理學(xué)的表現(xiàn)，而且會驅(qū)動人類多種障礙帶來一定風(fēng)險，比如引發(fā)糖尿病、心腦血管疾病及癌癥等。

晝夜節(jié)律鐘包含兩種途徑，第一種途徑是對光產(chǎn)生反應(yīng)，該途徑具有明顯的特征；第二種就是對食物產(chǎn)生反應(yīng)，這種途徑目前很少被研究，盡管本文中利用小鼠和細胞進行研究，研究人員表示，利用細胞培養(yǎng)，我們發(fā)現(xiàn)胰島素或許參與了重置機體晝夜節(jié)律鐘的過程；在喂食相關(guān)的組織中胰島素介導(dǎo)的時鐘相位調(diào)整或許可以在進餐時間和組織功能之間產(chǎn)生同步化，從而促進機體消化和營養(yǎng)物質(zhì)的吸收，總之胰島素可以幫助胃時鐘同步進餐時間。

【8】Cell：高脂肪飲食通過干擾晝夜節(jié)律影響機體代謝

doi：10.1016/j.cell.2013.11.034

近日，加州大學(xué)歐文分?？茖W(xué)家們發(fā)現(xiàn)高脂肪飲食會影響控制身體內(nèi)部時鐘的分子機制。身體內(nèi)部時鐘（生理節(jié)奏）的破壞可能導(dǎo)致代謝疾病，如糖尿病，肥胖和高血壓。

好消息是，研究人員現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)，低脂肪飲食能正?；?jié)奏，將生理節(jié)奏回歸到平衡。本研究表明，生物鐘能否重新編程本身取決于飲食的營養(yǎng)含量。加州大學(xué)歐文分校Paolo Sassone-Corsi領(lǐng)導(dǎo)了這項研究，相關(guān)研究論文發(fā)表在Cell雜志上。

24小時晝夜節(jié)律調(diào)控幾乎所有生物的基本生理功能。生物鐘是我們身體內(nèi)在的時間跟蹤系統(tǒng)，能預(yù)測環(huán)境變化。這些節(jié)奏改變可以深刻地影響人類的健康。人體內(nèi)高達15％的基因受晝夜節(jié)律的晝夜模式調(diào)控，包括那些參與肝臟代謝的途徑。

【9】Science：哺乳晝夜節(jié)律鐘蛋白結(jié)構(gòu)信息被破解

doi：10.1016/j.cell.2011.10.017

哺乳動物的晝夜節(jié)律，是由以約24小時為周期的自我調(diào)控轉(zhuǎn)錄反饋機制掌控的。該機制的關(guān)鍵組分是一個異二聚化轉(zhuǎn)錄活化因子，包含兩個bHLH-PAS結(jié)構(gòu)域蛋白亞基：CLOCK和BMAL1。

5月31日Science雜志在線發(fā)表了Nian Huang等的研究論文，以2.3埃米的分辨率解析了包含小鼠CLOCK：BMAL1 bHLH-PAS結(jié)構(gòu)域的蛋白晶體復(fù)合物的結(jié)構(gòu)生物學(xué)信息。

該研究表明，在CLOCK和BMAL1 兩個亞基中的三個結(jié)構(gòu)域間均存在一個不同尋常的非對稱異二聚體。bHLH，PAS-A 和PAS-B緊密纏繞，參與二聚化相互作用，產(chǎn)生三個不同的蛋白界面。破壞此異二聚體界面的突變，可影響CLOCK：BMAL1復(fù)合物的穩(wěn)定性和活力，以及晝夜節(jié)律周期性。

【10】誰說人類衰老是因為干細胞丟失了生物鐘，Cell發(fā)表干細胞最新研究顛覆你的認知

在此之前。人們普遍認為，隨著年齡的增長，干細胞會在晝夜循環(huán)中停止分化。換言之，就是喪失了生物鐘（晝夜節(jié)律）的干細胞會促進衰老。

但是事實并不是這樣，由西班牙的IRB Barcelona研究所和 Pompeu Fabra大學(xué) (UPF)，以及美國的加州大學(xué)歐文分校參與的，近日發(fā)表在著名國際期刊《Cell》上的兩項新研究駁斥了關(guān)于干細胞生物鐘（晝夜節(jié)律）的喪失導(dǎo)致衰老的科學(xué)教條。

其中一項研究表明，隨著年齡的增長，干細胞并不會喪失這種節(jié)律性活動，但是會重編程其生物鐘（晝夜節(jié)律）功能。另一項研究表明，低熱量飲食可延緩干細胞節(jié)律功能的變化，從而能夠減緩衰老。

IRB Barcelona研究所的Salvador AznarBenitah表示，老化的干細胞雖然仍然具有晝夜節(jié)律，但其又執(zhí)行了另一組功能來解決隨著年齡增長而產(chǎn)生的問題，而科學(xué)家們并不知道這種重新編程如何發(fā)生。

【11】2017諾獎成果科普：每個器官里，都有生物鐘

不管是誰，只要曾以500節(jié)（約272m/s）速度向東或向西飛上幾小時，就會親身經(jīng)歷體內(nèi)生物鐘與身體感知時間不符的感覺。調(diào)整時差有時需要一個星期——取決于大腦深部的主生物鐘是否需要根據(jù)外部天黑的時間，協(xié)調(diào)身體或大腦想要睡覺的時間。然而，在過去幾年中，科學(xué)家相當(dāng)驚訝地發(fā)現(xiàn)，身體除了需要大腦中的主生物鐘外，還需要存在于肝臟、胰臟等器官和脂肪組織中的局部生物鐘。如果任何一個外周生物鐘和主生物鐘不同步，就有可能導(dǎo)致肥胖、糖尿病、抑郁癥和其他復(fù)雜疾病。

我們（本文作者基思·C·蘇馬與弗雷德·W·圖雷克）一直致力于研究這些外周生物鐘的運行細節(jié)，以及到底有哪些基因在調(diào)控其活性。1984年，科學(xué)家在果蠅中分離并克隆到了第一個生物鐘基因。1997年，圖雷克所在的研究小組發(fā)現(xiàn)了另一個（同時也是第一個哺乳動物的）生物鐘基因。根據(jù)目前的匯總，全世界的研究者已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了數(shù)十個與生物鐘有關(guān)的基因，有趣的是，其中有不少基因的命名都用了“Clock”（意為生物鐘）、“Per”（Period的簡寫，意為周期）和“Tim”（timeless的簡寫，意為不受時間影響）等字眼。

【12】Curr Biol：重磅！科學(xué)家鑒別出能控制大腦“生物鐘”的特殊神經(jīng)元

DOI：10.1016/j.cub.2017.06.084

近日，一項刊登于國際雜志Current Biology上的研究報告中，來自弗吉尼亞大學(xué)的研究人員通過研究發(fā)現(xiàn)，大腦中能夠產(chǎn)生快樂信號神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺的神經(jīng)元或許能夠直接控制大腦的晝夜節(jié)律中心（生物鐘），而該區(qū)域能夠幫助調(diào)節(jié)機體的飲食周期、代謝及醒睡周期，從而影響機體適應(yīng)時差和輪班的能力。

研究者Ali Deniz Guler教授表示，這項研究中我們鑒別出了和晝夜節(jié)律中心相聯(lián)系的多巴胺神經(jīng)元，這對于我們開發(fā)特殊靶向藥物來治療時差和輪班工作給機體帶來的不適感，以及多種危險的病理學(xué)癥狀或許非常有幫助；科學(xué)家們希望經(jīng)過了數(shù)十年的研究來幫助機體的晝夜節(jié)律系統(tǒng)與不停變化的工作狀態(tài)及不同變化的時間相同步，闡明產(chǎn)生多巴胺的神經(jīng)元和大腦晝夜節(jié)律中心之間的關(guān)聯(lián)或許能夠幫助研究人員利用療法靶向作用這些神經(jīng)元來緩解旅行者和夜班工作者的不適感，尤其是一些失眠癥的患者。

睡眠障礙和異常的晝夜節(jié)律會影響大腦和其它器官的健康，而且還會使得涉及異常多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)的很多疾病的癥狀惡化，包括帕金森疾病、抑郁癥、注意缺陷/多動癥、雙相情感障礙、精神分裂癥和藥物成癮性等。研究者Guler說道，理解產(chǎn)多巴胺神經(jīng)元以及其同機體生物節(jié)律之間的關(guān)系可能會有很長的一段路要走，但后期我們還會通過更深入地研究來進行探索，開發(fā)有效緩解嚴重病理學(xué)表現(xiàn)引發(fā)的副作用的新型療法。

【13】深度解讀：為什么晝夜節(jié)律調(diào)控機制獲得2017諾貝爾獎？

地球上的生命適應(yīng)了地球的自轉(zhuǎn)規(guī)律，很多年以來，我們都知道，包括人類在內(nèi)的很多有機生命都擁有一種特殊的內(nèi)部時鐘，這種時鐘能夠幫助他們預(yù)料并且適應(yīng)每天的節(jié)律，但這種特殊的內(nèi)部時鐘具體是怎么工作的呢？研究人員Jeffrey C. Hall、Michael Rosbash和Michael W. Young就對生物鐘進行了深入研究，闡明了其內(nèi)在的工作機制，相關(guān)的研究發(fā)現(xiàn)解釋了植物、動物以及人類如何適應(yīng)自身的晝夜節(jié)律，以便能夠與地球的旋轉(zhuǎn)同步。

利用果蠅作為模式動物，今年的諾獎得主分離到了一種能夠控制日常正常生物節(jié)律的特殊基因，研究人員通過研究發(fā)現(xiàn)，這種基因能夠編碼特殊的蛋白，當(dāng)處于夜晚時該蛋白能夠在細胞中進行積累，在白天時就會發(fā)生降解；隨后，研究人員還鑒別出了額外的蛋白質(zhì)組分，同時他們還闡明了一種能夠指導(dǎo)細胞內(nèi)部自我維持時鐘發(fā)條（self-sustaining clockwork）的特殊機制；如今研究者通過研究其它多細胞有機體中細胞的相同原則認識到了生物鐘的關(guān)鍵功能。