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藥品名稱：利伐沙班片 治療疾?。?/b>下肢深靜脈血栓、靜脈血栓栓塞 性狀：本品為紅色薄膜衣片。 功效主治：1.用于擇期髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)成年患者，以預防靜脈血栓形成(VTE)。 2.用于治療成人靜脈血栓形成(DVT),降低急性DVT后DVT復發(fā)和肺栓塞（PE）的風險。 3.用于具有一種或多種危險因素（例如：充血性心力衰竭、高血壓、年齡≥75歲、糖尿病、卒中或短暫性腦缺血發(fā)作病史）的非瓣膜性房顫成年患者，以降低卒中和全身性栓塞的風險。 用法用量：利伐沙班給藥方式： 口服。 利伐沙班10mg可與食物同服，也可以單獨服用。 利伐沙班15mg或20mg片劑應(yīng)與食物同服。 預防擇期髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)成年患者的靜脈血栓形成 推薦劑量為口服利伐沙班10 mg，每日1次。如傷口已止血，首次用藥時間應(yīng)在手術(shù)后6～10小時之間。 對于接受髖關(guān)節(jié)大手術(shù)的患者，推薦治療療程為35天。 對于接受膝關(guān)節(jié)大手術(shù)的患者，推薦治療療程為12天。 如果發(fā)生漏服，患者應(yīng)立即服用利伐沙班，并于次日繼續(xù)每日服藥一次。 治療DVT，降低急性DVT復發(fā)和PE的風險 急性DVT的初始治療推薦劑量是前三周15mg每日兩次，之后維持治療及降低DVT復發(fā)PE風險的劑量是20mg每日一次，如表1所示。 表1利伐沙班片用于DVT的給藥方案 在謹慎評估治療獲益與出血風險之后，應(yīng)根據(jù)個體情況確定治療持續(xù)時間。應(yīng)基于一過性危險因素（如：近期接受手術(shù)、創(chuàng)傷、制動）進行短期治療（3個月），并應(yīng)基于永久性危險因素或者特發(fā)性DVT進行長期治療。對于該適應(yīng)癥，使用利伐沙班超過12個月的經(jīng)驗上不充足。 如果在15mg每日兩次治療期間（第1-21天）發(fā)生漏服，患者應(yīng)立即服用利伐沙班，以確保每日服用30mg利伐沙班。這種情況下可能需一次服用兩片15mg片劑。之后，應(yīng)依照用藥建議繼續(xù)接受常規(guī)的15mg每日兩次給藥。 如果在20mg每日一次治療期間（第22天和以后）發(fā)生漏服，患者應(yīng)立即服用利伐沙班，之后應(yīng)依照推薦劑量繼續(xù)接受每日一次給藥。不應(yīng)為了彌補漏服的劑量而在一日之內(nèi)將劑量加倍。 用于非瓣膜性房顫成年患者，降低卒中和全身性栓塞的風險 推薦劑量是20mg每日一次，該劑量同時也是最大推薦劑量，對于低體重和高齡（>75歲）的患者，醫(yī)師可根據(jù)患者的情況，酌情使用15mg每日一次。 在利伐沙班預防卒中和全身栓塞的獲益大于出血風險的情況下，應(yīng)接受長期治療（參見【注意事項】）。 如果發(fā)生漏服，患者應(yīng)立即服用利伐沙班，并于次日繼續(xù)接受每日一次給藥。不應(yīng)為了彌補漏服的劑量而在一日之內(nèi)將劑量加倍。 因手術(shù)及其他干預治療而停藥 如果為了降低手術(shù)或其他干預過程的出血風險而必須停止抗凝治療，則必須在干預之前的至少242小時停止使用利伐沙班，以降低出血風險?？紤]到利伐沙班起效快，在手術(shù)或其他干預過程之后，一旦確定已充分止血，應(yīng)該立即重新使用利伐沙班。如果在手術(shù)干預期間或之后無法服用口服藥物，考慮給予非口服抗凝劑。 給藥選擇 對于不能整片吞服的患者，可在服藥前將10mg、15mg或20mg利伐沙班片壓碎，與蘋果醬混合后立即口服。在給予壓碎的利伐沙班15mg或20mg片劑后，應(yīng)當立即進食。 通過鼻胃管（NG）或胃飼管給藥：當確定胃管在胃內(nèi)的位置后，也可將10mg、15mg或20mg利伐沙班片壓碎，與50mL水混合成混懸液，通過鼻胃管或胃飼管給藥。由于利伐沙班的吸收依賴于藥物釋放的部位，應(yīng)避免在胃遠端給藥，因為在胃遠端給藥可能會使藥物吸收下降，從而降低藥物的暴露量。在給予壓碎的利伐沙班15mg或20mg片劑后，應(yīng)當立即通過腸內(nèi)營養(yǎng)方式給予食物。 壓碎的10mg、15mg或20mg利伐沙班片在水或蘋果醬中可穩(wěn)定長達4小時。體外相容性研究表明，利伐沙班沒有從混懸液中吸附至PVC或硅膠鼻胃管。 從維生素K拮抗劑（VKA）轉(zhuǎn)換為利伐沙班 對降低卒中和全身性栓塞風險的患者，應(yīng)停用VKA，在國際標準化比值（INR）≤3.0時，開始利伐沙班治療。 對治療DVT及降低急性DVT后DVT復發(fā)和PE風險的患者，應(yīng)停用VKA，在國際標準化比值（INR）≤2.5時，開始 利伐沙班治療。 將患者接受的治療從VKA轉(zhuǎn)換為利伐沙班時，INR值會出現(xiàn)假性升高，但并不是衡量利伐沙班抗凝活性的有效指標，因此，不建議使用INR來評價利伐沙班的抗凝活性。 從利伐沙班轉(zhuǎn)換為維生素K拮抗劑（VKA） 利伐沙班轉(zhuǎn)換為VKA期間可能出現(xiàn)抗凝不充分的情況。轉(zhuǎn)換為任何其他抗凝劑的過程中都應(yīng)確保持續(xù)充分抗凝作用。應(yīng)注意利伐沙班可促進INR升高。 對于從利伐沙班轉(zhuǎn)換為VKA的患者，應(yīng)聯(lián)用VKA和利伐沙班，直至INR≥2.0.在轉(zhuǎn)換期的前兩天，應(yīng)使用VKA的標準起始劑量，隨后根據(jù)INR檢查結(jié)果調(diào)整VKA的給藥劑量?；颊呗?lián)用利伐沙班與VKA時，檢測INR應(yīng)在利伐沙班給藥24小時后，下一次利伐沙班給藥之前進行。停用利伐沙班后，至少在末次給藥24小時后，可檢測到可靠的INR值。 從非口服抗凝劑轉(zhuǎn)換為利伐沙班 對正在接受非口服抗凝劑的患者，非持續(xù)給藥的（例如皮下注射低分子肝素），應(yīng)在下一次預定給藥時間前0-2小時開始服用利伐沙班，持續(xù)給藥的（例如靜脈給藥的普通肝素），應(yīng)在停藥時開始服用利伐沙班。 從利伐沙班轉(zhuǎn)換為非口服抗凝劑 停用利伐沙班，并在利伐沙班下一次預定給藥時間給予首劑非口服抗凝劑。 特殊人群 腎功能損害的患者 輕度腎功能損害（肌酐清除率CrCl：50-80mL/min）的患者，無需調(diào)整利伐沙班劑量。 中度（肌酐清除率30-49mL/min）或重度腎功能損害（肌酐清除率15-29mL/min）患者，推薦下列劑量： -對于擇期髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的成年患者以預防靜脈血栓形成時，中度腎功能損害（肌酐清除率30-49mL/min）者無需調(diào)整劑量。避免在CrCl<30mL/min的患者中使用利伐沙班。 -用于治療DVT后DVT復發(fā)和PE的風險時：前三周，患者應(yīng)接受15mg每日兩次。此后，推薦劑量為20mg，每日一次。如果評估得出患者的出血風險超過DVT復發(fā)及PE的風險，必須考慮將劑量從20mg每日一次，降為15mg每日一次。使用15mg的建議基于PK模型，尚無臨床研究。在CrCl<30mL/min的患者中應(yīng)避免使用利伐沙班。 -用于非瓣膜性房顫成年患者以降低卒中和全身性栓塞的風險時，推薦劑量為15mg每日一次。不建議肌酐清除率<15mL/min的患者使用利伐沙班。 肝功能損害的患者 有凝血異常和臨床相關(guān)出血風險的肝病患者，包括達到Child Pugh B級和C級的肝硬化患者，禁用利伐沙班。 性別 無需調(diào)整劑量。 化學成分：本品主要成份為利伐沙班。 化學名稱： 5-氯-氮-（{（5S）-2-氧-3-[-4-（3-氧-4-嗎啉基)苯基]-1，3-唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩-羧酰胺 藥理作用： 利伐沙班是一種口服，具有生物利用度的Xa因子抑制劑，其選擇性地阻斷Xa因子的活性位點，且不需要輔因子（例如抗凝血酶Ⅲ)以發(fā)揮活性。通過內(nèi)源性及外源性途徑活化X因子為Xa因子（FXa)，在凝血級聯(lián)反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。 利伐沙班在人體劑量依賴性抑制Xa因子活性，應(yīng)用Neoplastin?試劑測定的凝血酶原時間（PT)、活化部分凝血活酶 時間（aPTT)及HepTest?肝素定量檢測可見劑量依賴性延長?？筙a因子活性同樣受利伐沙班影響。 不良反應(yīng)：以下不良反應(yīng)同時在本說明書的其他章節(jié)討論:在非瓣膜性房顫患者中提前停藥后卒中風險升高 在非瓣膜性房顫患者中提前停藥后卒中風險升高（參見[警示語]及[注意事項]) ·出血風險（參見[注意事項]) ·脊柱/硬膜外外血腫（參見[警示語]及注意事項]) 臨床試驗 由于臨床試驗實施的條件不同，在一種藥物的臨床試驗中觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率不能與在另一種藥物的臨床試驗中觀察到的發(fā)生率直接對比，且可能無法反映臨床實踐中觀察到的發(fā)生率。 在針對已獲批的適應(yīng)癥的臨床開發(fā)期間，有16326名患者使用利伐沙班。包括7111名接受利伐沙班15mg或20mg口 服，每日一次治療，平均持續(xù)1外月（5558名持續(xù)12個月以及2512名持續(xù)24個月）以降低非瓣膜性房顫卒中及全身性栓塞風險的患者（ROCKET AF) ; 4728名接受利伐沙班15mg口服，每日兩次，持續(xù)三周，之后20mg口服，每日一次 (EINSTEIN DVT、EINSTEIN PE)或接受20mg 口服，每日一次（EINSTEIN Extension研究）以治方DVT、PE,并降低 DVT復發(fā)和PE風險的患者；4487名接受利伐沙班10mg口服，每日一次治療以預防髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)后DVT的患 者（RECORD 1-3 )。 出血： 使用利伐沙班時最常見的不良反應(yīng)為出血（參見[注意事項])。 用于非瓣膜性顫患者中,降低卒中和全身性栓塞的風險。 在ROCKET AF試驗中，與永久性停藥相關(guān)的最常見的不良反應(yīng)為出血事件，發(fā)生率為利伐沙班組4.3%、華法林組 3.1%。在兩個治療組中因非出血不良事件而停藥的發(fā)生率接近。表2顯示了在ROCKET AF研究中經(jīng)歷各種類型出血事件的患者人數(shù)。 表2.在ROCKET AF臨床試驗研究中的出血事件* ·對于所有子類型的大出血，單一出血事件可能在不止一行中顯示，且單個患者可能有不止一例的事件。 t定義為與血紅蛋白降低≧2g/dL、輸注≧2單位濃縮紅細胞或全血、重要部位出血或與致死性結(jié)果有關(guān)的臨床上明顯的出血。出血性卒中在出血及療效事件均進行了計數(shù)。剔除出血性卒中后的大出血發(fā)生率為利伐沙班組3.3/100患者-年相比華法林組2.9/100患者-年。 大多數(shù)事件為頗內(nèi)事件，且同時包括脊柱內(nèi)、眼內(nèi)、心包、關(guān)節(jié)內(nèi)、伴有間室綜合征的肌肉內(nèi)事件，或腹膜后事件。 治存深靜脈血獅成(DVT)、臓案(PE) ·以及降低DVT及PE復發(fā)的風險 EINSTEIN DVT及EINSTEIN PE 研究 在匯總的EINSTEIN DVT及EINSTEIN PE臨床研究中，導致永久性停藥的最常見的不良反應(yīng)為出血事件，利伐沙班 相比依諾肝素/維生素KM抗劑（VKA)的發(fā)生率分別為1.7%比1.5%。接受利伐沙班治療的患者平均療程為208天，接受依諾肝素/VKA治療的患者平均療程為204天。表3顯示了EINSTEIN DVT及EINSTEIN PE研究的匯總分析中經(jīng)歷大出血事件的患者人數(shù)。 表3.EINSTEIN DVT及EINSTEIN PE臨床試驗研究匯總分析中的大出血事件* 在隨機分配后并直至最后一次研究藥物給藥的2天發(fā)生的出血事件。盡管一名患者可能發(fā)生2例或更多的事件，該患者在同一類別中僅計算—次。 tEINSTEINDVT及EINSTEIN PE 研究中的治療計劃：利伐沙班15mg,每日兩次，持續(xù)三周，之后20mg口服，每日一次；依諾肝素/VKA[依諾肝素：lmg/kg每日兩次，VKA：個體化調(diào)整劑量以實現(xiàn)目標 INR 2.5(范圍：2.0-3.0)]。 1.在任何匯總的治療組中至少>2名受試者發(fā)生治療中出現(xiàn)的大出血事件。 *造成Hb降低≧2g/dL及/或輸注≧2單位的全血或濃縮紅細胞的大出血，致死性或重要器官內(nèi)的大出血除外。 EINSTEIN Extension研究 在EINSTEIN Extension臨床研究中，導致永久性停藥的最常見的不良反應(yīng)為出血事件，在利伐沙班組中的發(fā)生率為 1.8%,相比之下安慰劑治療組發(fā)生率為0.2%。利伐沙班組及安慰劑治療組的平均療程均為190天。表4顯示了EINSTEIN Extension研究中經(jīng)歷大出血事件的患者人數(shù)。 表4.EINSTEIN Extension臨床試驗研究中的出血事件* 在隨機分配后并直至最后一次研究藥物給藥的2天發(fā)生的出血事件。盡管一名患者可能發(fā)生2例或更多的事件，該患者在同一類別中僅計算—次。 治療計劃：利伐沙班20mg,每日一次，匹配安慰劑，每日一次。 未發(fā)生致死性或重要器官內(nèi)的大出血除外。 在RECORD臨床試驗中，導致永久性停藥的不良反應(yīng)的總體發(fā)生率在利伐沙班組中為3.7%。表5中列出在RECORD 臨床試驗的患者中觀察到的大出血事件發(fā)生率及任何出血事件。 在髖關(guān)節(jié)及膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)后預防深靜脈血栓的形成 表5.在髖關(guān)節(jié)及膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)的患者中的出血事件* (RECORD 1-3) 在第一劑雙盲研究用藥（可能在活性藥物給藥之前）之后的任何時間直至最后一劑雙盲研究用藥的兩天內(nèi)發(fā)生的出血事件?；颊呖赡苡胁恢挂焕录?br>包括RECORD 2的安慰劑對照階段，依諾肝素的劑量為40mg每日一次(RECORD 1-3) 包括大出血事件 在利伐沙班治療后，大多數(shù)大出血（≧60%)發(fā)生于手術(shù)后的第一周內(nèi)。 其他不良反應(yīng) 在EINSTEIN Extension研究中，接受利伐沙班治療的患者拫告的≧ 1% 非出血性不良反應(yīng)參見表6。 表6.在EINSTEIN Extension臨床試驗研究中，接受利伐沙班治療的患者中報告的≧1%的其他不良反應(yīng)* 在首次給藥之后并直至最后一次給藥的2天內(nèi)發(fā)生的不良反應(yīng)（利伐沙班相比安慰劑的相對危險>1.5)。發(fā)生率基于患者人數(shù)，而非事件數(shù)量。盡管一名患者可能發(fā)生2例或更多的臨床不良反應(yīng)，該患者在同一類別中僅計算一次。同一名患者可能出現(xiàn)在不同類別中。 表7列出了在RECORD 1-3研究中接受利伐沙班治療的患者報告的≧1%的非出血性不良反應(yīng)。 表7.在RECORD 1-3臨床試驗研究中接受利伐沙班治療的患者報告的≧1%的其他不良反應(yīng)* 在第—劑雙盲給藥（可能在活性藥物給藥之前）之后的任何時間直至最后一劑雙盲研究用藥的兩天內(nèi)發(fā)生的不良反應(yīng)。 t包括RECORD 2的安慰劑對照階段，依諾肝素的劑量為40xng每日一次(RECORD 1-3) 其他臨床試驗：在一項對接受利伐沙班10mg片劑的內(nèi)科急癥患者進行的研究中，觀察到肺出血及伴有支氣管擴張的 肺出血病例。 上市后不良反應(yīng) 如下不良反應(yīng)是在利伐沙班被批準后發(fā)現(xiàn)的。由于這些反應(yīng)來自自發(fā)拫告（群體人數(shù)不確定）,往往不能準確評估它們的頻率以及與藥物暴露的因果關(guān)系。 血液及淋巴系統(tǒng)疾?。毫＜毎狈ΠY、血小板減少 胄腸道疾?。焊鼓ず蟪鲅?br> 肝膽疾病：黃疸、膽汁淤積、肝炎（含肝細胞損傷） 免疫系統(tǒng)疾?。撼舴磻?yīng)、過敏反應(yīng)、過敏性休克、血管性水腫 神經(jīng)系統(tǒng)疾病：腦出血、硬膜下血腫、硬膜外血腫、輕偏癱 皮膚及皮下組織: Stevens-Johnson 綜合征 利伐沙班禁用于下述患者： 1、對利伐沙班或片劑中任何輔料過敏的患者。 2、有臨床明顯活動性出血的患者。 3、具有凝血異常和臨床相關(guān)出血風險的肝病患者。 4、孕婦及哺乳期婦女。 禁忌癥：利伐沙班禁用于下述患者： 1.對利伐沙班或片劑中任何輔料過敏的患者。 2.有臨床明顯活動性出血的患者。 3.具有大出血顯著風險的病灶或病情，例如目前或近期患有胃腸道潰瘍，存在出血風險較高的惡性腫瘤，近期發(fā)生腦部或脊椎損傷，近期接受腦部、脊椎或眼科手術(shù)，近期發(fā)生顱內(nèi)出血，已知或疑似的食管靜脈曲張，動靜脈畸形，血管動脈瘤或重大脊椎內(nèi)細內(nèi)血管畸形。 4.除了從其他治療轉(zhuǎn)換為利伐沙班或從利伐沙班轉(zhuǎn)換為其他治療的情況，或給予維持中心靜脈或動脈導管所需的普通肝素（UFH)劑量之外，禁用任何其他抗凝劑的伴隨治療，例如UFH、低分子肝素（依諾肝素、達肝素等）、肝素衍生物(磺達肝癸鈉等）、口服抗凝劑（華法林、阿哌沙班、達比加群等）。 5.伴有凝血異常和臨床相關(guān)出血風險的肝病患者，包括達到Child Pugh B和C級的肝硬化患者。 6.孕婦及哺乳期婦女。 藥物相互作用：CYP3A4和P-gp抑制劑 將利伐沙班和酮康唑(400mg，每日一次)或利托那韋(600mg，每日兩次)聯(lián)用時，利伐沙班的平均AUC升高了2.6 倍/2.5倍，利伐沙班的平均AUC升高了1.7倍/1.6倍，同時藥效顯著提高，可能導致出血風險升高。因此，不建議將利伐沙班與吡咯抗真菌劑(例如酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑)或HIV蛋白酶抑制劑全身用藥時合用。這些活性物質(zhì)是CYP3A4和P-gp的強效抑制劑。 作用于利伐沙班兩條消除途徑之一(CYP3A4或P-gp)的強效抑制劑將使利伐沙班的血藥濃度輕度升高，例如被視為強效CYP3A4抑制劑和中度P-gp抑制劑的克拉霉素(500mg，每日兩次)使利伐沙班的平均AUC升高了 1.5倍，使Cmax升高了1.4 倍。以上升高并不視為具有臨床意義。 中度抑制CYP3A4和P-gp的紅霉素(500mg，每日三次)使利伐沙班的平均AUC和Cmax升高了 1.3倍。以上升髙并不視為具有臨床意義。 與腎功能正常者相比，在輕度腎功能損害者中使用紅霉素（500mg，每日三次）可使利伐沙班的平均AUC增加1.8 倍，Cmax升高1.6倍。與腎功能正常者相比，在中度腎功能損害者中使用紅霉素可使利伐沙班的平均AUC增加2.0倍。Cmax升高1.6倍。腎功能損害程度可累加紅霉素的效應(yīng)(參見[注意事項])。 氟康唑(400mg每曰一次，中度CYP3A4抑制劑）導致利伐沙班平均AUC升高1.4倍，平均Cmax升高1.3倍。上述升高并不視為具有臨床意義。 由于決奈達隆的臨床數(shù)據(jù)有限，因此應(yīng)避免與利伐沙班聯(lián)用 抗凝劑 聯(lián)用依諾肝素(40mg，單次給藥)和利伐沙班(10mg，單次給藥)，在抗Xa因子活性上有相加作用，而對凝血試驗 (PT, aPTT)無任何相加作用。依諾肝素不影響利伐沙班的藥代動力學。 如果患者同時接受任何其它抗凝劑治療，由于出血風險升高，應(yīng)小心用藥。 非甾體抗炎藥/血小板聚集抑制劑 將利伐沙班（15mg)和500mg蔡普生聯(lián)用，未觀察到出血時間有臨床意義的延長。盡管如此，某些個體可能產(chǎn)生更加明顯的藥效學作用。 將利伐沙班與500mg乙酰水楊酸聯(lián)用，并未觀察到有臨床意義的藥代動力學或藥效學相互作用。 氯批格雷(300mg負荷劑量，隨后75mg維持劑量)并未顯示出與利伐沙班片（15mg)藥代動力學相互作用，但是在一個亞組的患者中觀察到了相關(guān)的出血時間的延長，它與血小板聚集、P選擇蛋白或GpIIb/IIIa受體水平無關(guān)。 當使用利伐沙班的患者聯(lián)用非留體抗炎藥(包括乙酰水楊酸)和血小板聚集抑制劑時，應(yīng)小心使用，因為這些藥物通常會提高出血風險。 華法林 患者從維生素K拮抗劑華法林(INR2.0-3.0)換為利伐沙班(20mg)或者從利伐沙班（20mg)轉(zhuǎn)換為華法林(INR 2.0-3.0)治療時，凝血酶原時間/INR (Neoplastin?)的延長倩況超過疊加效應(yīng)（可能觀察到個體INR值髙達12 ),而對活化部分凝血活酶時間(aPTT)產(chǎn)生的效應(yīng)、對Xa因子活性和內(nèi)源性凝血酶生成潛力（ETP)的抑制作用具有疊加效應(yīng)。 若要在換藥期間檢測利伐沙班的藥效學作用，可以采用抗Xa因子活性、PiCT和Heptest,因為這些檢測方法不受到華法林影響。在華法林末次給藥后的第4天，所有檢測（包括凝血酶原時間(PT)、aPTT、對Xa因子活性和ETP的抑制作用） 都僅反映利伐沙班產(chǎn)生的效應(yīng)。 如果要在換藥期檢測華法林的藥效，可以在利伐沙班的谷濃度時（上一次攝入利伐沙班之后的24小時）使用INR測定，因為在此時間點該檢查受到利伐沙班的影響最小。 未觀察到華法林和利伐沙班之間存在藥代動力學相互作用。 CYP3A4誘導劑 強效CYP3A4誘導劑利福平與利伐沙班合并使用時，使利伐沙班的平均AUC下降約50%,同時藥效也平行降低。將利伐沙班與其它強效CYP3A4誘導劑（例如苯妥英、卡馬西平、苯巴比妥或圣約翰草）合用，也可能使利伐沙班血藥濃度降低。因此，除非對患者的血栓形成的體征和癥狀進行密切觀察，否則應(yīng)避免同時使用強效CYP3A4誘導劑和利伐沙班。 其它合并用藥. 將利伐沙班與咪達唑侖(CYP3A4底物)、地高辛(P-gp底物)或阿托伐他汀(CYP3A4和P-gp底物)、奧美拉唑（質(zhì)子泵抑制劑）聯(lián)用時，未觀察到有臨床意義的藥代動力學或藥效學相互作用。利伐沙班對于任何主要CYP亞型(例如CYP3A4)既無抑制作用也無誘導作用。 未觀察到利伐沙班10mg與食物之間有臨床意義的相互作用。 正如預期，凝血參數(shù)(如PT、aPTT、HepTest)受到利伐沙班作用方式的影響。 CYP3A4和P–gp抑制劑 將利伐沙班和酮康唑(400 mg，每日一次[od])或利托那韋(600 mg，每日兩次[bid])合用時，利伐沙班的平均AUC升高了2.6倍/2.5倍，利伐沙班的平均Cmax升高了1.7倍/1.6倍,同時藥效顯著提高，可能導致出血風險升高。因此，不建議將利伐沙班與吡咯-抗真菌劑(例如酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑)或HIV蛋白酶抑制劑全身用藥時合用。這些活性物質(zhì)是CYP3A4和P–gp的強效抑制劑。預計氟康唑?qū)τ诶ド嘲嘌帩舛鹊挠绊戄^小，可以謹慎地合并用藥。 作用于利伐沙班兩條消除途徑之一(CYP3A4或P–gp)的強效抑制劑將使利伐沙班的血藥濃度輕度升高，例如被視為強效CYP3A4抑制劑和中度P–gp抑制劑的克拉霉素(500 mg，每日兩次)使利伐沙班的平均AUC升高了1.5倍，使Cmax升高了1.4倍。以上升高并不視為具有臨床相關(guān)性。 中度抑制CYP3A4和P–gp的紅霉素(500 mg，每日三次)使利伐沙班的平均AUC和Cmax升高了1.3倍。以上升高并不視為具有臨床相關(guān)性。 抗凝血藥 合用依諾肝素(40 mg，單次給藥)和利伐沙班(10 mg，單次給藥)，在抗因子Xa活性上有相加作用，而對凝血試驗(PT，aPTT)無任何相加作用。依諾肝素不影響利伐沙班的藥代動力學。 如果患者同時接受任何其它抗凝血藥治療，由于出血風險升高，應(yīng)該特別謹慎。 非甾體抗炎藥/血小板聚集抑制劑 將利伐沙班和500 mg萘普生合用，未觀察到出血時間有臨床意義的延長。盡管如此，某些個體可能產(chǎn)生更加明顯的藥效學作用。 將利伐沙班與500 mg乙酰水楊酸合用，并未觀察到有臨床顯著性的藥代動力學或藥效學相互作用。 氯吡格雷(300 mg負荷劑量，隨后75 mg維持劑量)并未顯示出藥代動力學相互作用，但是在一個亞組的患者中觀察到了相關(guān)的出血時間的延長，它與血小板聚集、P選擇蛋白或GPⅡb/Ⅲa受體水平無關(guān)。 當使用利伐沙班的患者合用非甾體抗炎藥(包括乙酰水楊酸)和血小板聚集抑制劑時，應(yīng)小心使用，因為這些藥物通常會提高出血風險。 CYP3A4誘導劑 合用利伐沙班與強效CYP3A4誘導劑利福平，使利伐沙班的平均AUC下降約50%，同時藥效也平行降低。將利伐沙班與其它強效CYP3A4誘導劑(例如苯妥英、卡馬西平、苯巴比妥或圣約翰草)合用，也可能使利伐沙班血藥濃度降低。合用強效CYP3A4誘導劑時，應(yīng)謹慎。 其它合并用藥 將利伐沙班與咪達唑侖(CYP3A4底物)、地高辛(P–gp底物)或阿托伐他?。–YP3A4和P–gp底物)合用時，未觀察到有臨床顯著性的藥代動力學或藥效學相互作用。利伐沙班對于任何主要CYP亞型(例如CYP3A4)既無抑制作用也無誘導作用。 未觀察到與食物之間有臨床意義的相互作用。 實驗室參數(shù) 正如預期，凝血參數(shù)(如PT、aPTT、HepTest)受到利伐沙班作用方式的影響。 注意事項：推薦在整個抗凝治療過程中密切觀察。 提前停用利伐沙班將使血栓栓塞時間風險升高 在無充分的替代抗凝治療的情況下，提前停用任何口服抗凝劑包括利伐沙班，將使血栓栓塞事件風險升高。臨床試 驗中，在非瓣膜性房顫患者中從利伐沙班轉(zhuǎn)換為華法林期間，觀察到卒中發(fā)生率的升高。如果因病理性出血或已完成治 療之外的原因而必須提前停用利伐沙班，則考慮給予另一種抗凝劑。 出血風險 利伐沙班將使出血的風險升高，且可能引起嚴重或致死性的出血。在決定是否為具有較高出血風險的患者應(yīng)用利伐 沙班時，必須權(quán)衡血栓栓塞事件的風險與出血的風險。 與其他抗凝劑一樣，謹慎觀察服用利伐沙班的患者，以發(fā)現(xiàn)出血體征。建議在出血風險較高的情況下謹慎使用。如果發(fā)生嚴重出血，必須停用利伐沙班。 臨床研究中，與VKA治療相比，接受利伐沙班長期治療的患者中出現(xiàn)更多粘膜出血（即鼻衄、牙齦出血、胃腸道出 血、泌尿生殖道出血）和貧血。因此，除進行充分的臨床觀察之外，對血紅蛋白/紅細胞壓積的實驗室檢查結(jié)果做出恰當 判斷，可有助于發(fā)現(xiàn)隱匿性出血。 對于一些出血風險較高的患者，治療開始后，要對這些患者實施密切監(jiān)測，觀察是否有出血并發(fā)癥和貧血體征與癥 狀。而對于術(shù)后人群，可以通過定期對患者進行體格檢查，對手術(shù)傷口引流液進行密切觀察以及定期測定血紅蛋白來及 時發(fā)現(xiàn)出血情況。 對于任何不明原因的血紅蛋白或血壓降低都應(yīng)尋找出血部位。 應(yīng)及時評估失血的體征及癥狀并考慮血液替代治療的必要性。在有活動性病理性出血的患者中停用利伐沙班。在年 齡20至45歲的健康受試者中利伐沙班的終末消除半衰期為5至9小時。 合并使用影響止血的其他藥物將使出血風險升高。這些藥物包括阿司匹林、P2Y12血小板抑制劑、其他抗血栓劑、纖溶藥，以及非甾體類抗炎藥(NSAIDs)。 合并使用聯(lián)合P-gp及強效CYP3A4抑制劑（例如，酮康唑及利托那韋），將使利伐沙班暴露量增加并可能使出血風 險升高。 盡管并不需要對利伐沙班治療進行日常暴露量監(jiān)測，定情況下，例如藥物過量及急診手術(shù)，利伐沙班的水 平可使用抗Xa因子標準試劑盒分析測得，了解利伐沙班暴露量有助于臨床決策。 抗凝作用的逆轉(zhuǎn) 尚無針對利伐沙班的特異性的雛劑。由于與血漿蛋白的高度結(jié)合，利伐沙班面無法觀析o硫酸魚精蛋白及維 生素K預期不會影響利伐沙班的抗凝活性。在健康受試者中給予凝血酶原復合物濃縮劑（PCC)之后，觀察到凝血酶原 時間延長有部分逆轉(zhuǎn)D使用其他促凝血逆轉(zhuǎn)劑，例如活化凝血酶原復合物濃縮劑(APCC)或重組VⅡa因子（rFVⅡa)， 參見[藥物過量]。 脊椎穿刺/硬膜外麻醉 在采用硬膜外麻醉或脊椎穿刺時，接受抗血栓藥預防血栓形成并發(fā)癥的患者有發(fā)生硬膜外或脊柱血腫的風險，這可 能導致長期久性癱瘓。 術(shù)后使用硬膜外留置導管或伴隨使用影響止血作用的藥物可能提高發(fā)生上述事件的風險。創(chuàng)傷或重復硬膜外或脊椎 穿刺也可能提高上述風險。應(yīng)對患者實施經(jīng)常性觀觀察是否有神經(jīng)功能損傷的癥狀和體征，例如背痛、感覺或運動 神經(jīng)損害（麻木、刺痛或下肢無力），腸或膀胱功能障礙。如果觀察到神經(jīng)功能損傷，必須立即進行診斷和治療。對于接受抗凝治療的患者和為了預防血冊劃接受抗凝治療的患者，在實施脊椎穿刺賴外細之前醫(yī)師應(yīng)繼潛在的織 和風險o 利伐沙班末次給藥18小時后才能取出硬膜外導管。取出導管6小時后才能服用利伐沙班。 如果進行了創(chuàng)傷性穿刺，利伐沙班給藥需延遲24小時。 如果醫(yī)生決定在硬膜外麻醉或脊髓麻醉/鎮(zhèn)痛或脊髓穿刺時給予抗凝劑，應(yīng)當頻繁監(jiān)測神經(jīng)損傷的體征或癥狀。如果 懷疑有脊髓血腫的體征或癥狀，應(yīng)開始緊急診斷和治療，包括進行脊髓減壓，即便這種冶療不能預防或者逆轉(zhuǎn)神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥。 腎功能損害 預防擇期髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)成年患者的靜脈血栓形成 避免在CrCl<30mL/min的患者中使用利伐沙班，因為在這一患者人群中預期將引起利伐沙班暴露量的升高及藥效學 作用的增強。在CrCl30-50mL/min的患者中密切觀察并及時評估任何失血的體征及癥狀。服用利伐沙班期間發(fā)生急性腎功能衰竭的患者必須停止治療。 治療DVT，降低急性DVT后DVT復發(fā)和PE的風險 避免在CrCl<30mL/min的患者中使用利伐沙班，因為在這一患者人群中預期將引起利伐沙班暴露量的升髙及藥效學 作用的增強。 用于非瓣膜性房顫成年患者，降低卒中和全身性栓塞的風險 避免在CrCl<15mL/min的患者中使用利伐沙班，因為藥物暴露量將升高。根據(jù)臨床指征定期評估腎功能（即，在腎功能可能減弱的情況下更頻繁地評估）并對治療進行相應(yīng)調(diào)整。在使用利伐沙班期間，如發(fā)生急性腎功能衰竭，則停用 利伐沙班。 與其它藥物的相互作用 對于應(yīng)用吡咯類抗真菌藥(例如酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑)或HIV蛋白酶抑制劑(例如利托那韋)等全身用藥的患者，不推薦同時使用利伐沙班。因為以上藥物是CYP3A4和P-gp的強效抑制劑，因此，同用可能會引起有臨床 意義的利伐沙班血藥濃度升高（平均2.6倍)，增加出血風險。 在合并使用影響止血作用的藥物(例如NSAIDs、乙酰水楊酸、血小板聚集抑制劑)的患者中，需小心用藥。對于存在潰瘍性胃腸疾病發(fā)生風險的患者，應(yīng)考慮采取適當?shù)念A防性治療。 其他出血風險 與其它抗栓藥物一樣，不推薦以下出血風險較高的患者使用利伐沙班：先天性或獲得性出血性疾病；未控制的嚴重高血壓；其他不伴活動期潰瘍但可導致出血并發(fā)癥的胃腸道疾?。ㄈ?，炎癥性腸病，食管炎，胃炎和胃食管反流病）； 血管源性視網(wǎng)膜病；支氣管擴張癥或肺出血史。 髖部骨折手術(shù)的靜脈血栓預防 尚無利伐沙班用于髖部骨折手術(shù)患者的干預性臨床研究，以評價利伐沙班的療效和安全性。 使用人工心臟瓣膜患者 尚未在使用人工心臟瓣膜的患者中研究利伐沙班的安全性和療效；因此，沒有任何數(shù)據(jù)支持利伐沙班20mg(中度或 重度腎功能損害患者的劑量為15mg)可為這一患者人群提供充分抗凝作用。不推薦將利伐沙班應(yīng)用于此類患者。 急性肺栓塞患者 不推薦將利伐沙班應(yīng)用于此類患者。 有創(chuàng)性操作和手術(shù)治療之前及之后的劑量建議 如果需要接受有創(chuàng)性操作或手術(shù)治療，在情況允許并基于醫(yī)生的臨床判斷下，應(yīng)在利伐沙班停藥至少24小時之后再實施干預。 如不能將這一操作推遲，應(yīng)權(quán)衡出血風險升高與干預的緊急性。 有創(chuàng)性操作或手術(shù)完成之后，如臨床狀況允許且已達到充分止血，應(yīng)盡早重新開始利伐沙班治療。 輔料信息 利伐沙班片內(nèi)含有乳糖。有罕見的遺傳性乳糖或半乳糖不耐受、Lapp乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者不能服用該藥物。 對駕駛及操作機器能力的影響 利伐沙班對駕車和機械操作能力的影響很小。 曾報告過暈厥（頻率：少見）和頭暈（頻率：常見）等不良反應(yīng)?；颊叱霈F(xiàn)這些不良反應(yīng)時，不宜駕車或操作機械。 包裝規(guī)格：15毫克/片 藥物貯藏：常溫(10-30℃)密封保存。 將藥品置于兒童觸及不到的地方。 |
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