2012年，這一研究組在Science上發(fā)文，指出一些膠質(zhì)母細(xì)胞瘤病例（最常見的一種侵襲性原發(fā)腦癌）是由兩種基因：FGFR3和TACC3融合引起的。當(dāng)時研究人員認(rèn)為這種基因融合僅限于這種形式的腦癌。

但是從那時起，其他研究人員也陸續(xù)觀察到肺癌，食管癌，乳腺癌，頭頸癌，宮頸癌和膀胱癌中出現(xiàn)了同樣的基因融合，影響了數(shù)以萬計(jì)的癌癥患者?！斑@可能是人類癌癥中唯一最常見的基因融合，”CUMC研究共同負(fù)責(zé)人，神經(jīng)病學(xué)和病理學(xué)和細(xì)胞生物學(xué)教授Antonio Iavarone博士說，“我們希望能確定FGFR3-TACC3基因融合是如何誘導(dǎo)和維持癌癥的，從而能找到藥物治療的新靶點(diǎn)。”

第一次提出了癌基因如何激活線粒體代謝的線索

很早以前，科學(xué)家們就觀察到了細(xì)胞“動力工廠”線粒體的變化在癌癥生長中的作用，但是近期才確定了線粒體活性和細(xì)胞代謝，以及某些癌癥有關(guān)。然而，到底是哪種遺傳突變會改變線粒體活性，并促進(jìn)腫瘤生長呢？大家還都不清楚。

在最新這項(xiàng)研究中，研究人員比對了存在FGFR3-TACC3和不存在FGFR3-TACC3癌細(xì)胞中上千個基因的活性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)基因融合極大的增加了線粒體的數(shù)量，提高了線粒體的活性。癌細(xì)胞需要大量的能量，維持快速分裂和生長，因此線粒體活性至關(guān)重要。

研究人員利用多種實(shí)驗(yàn)技術(shù)，發(fā)現(xiàn)基因融合啟動了一系列促線粒體活性增加事件。

首先，F(xiàn)GFR3-TACC3會激活一種稱為PIN4的蛋白。PIN4一旦被激活，就會結(jié)合到過氧化物酶體（peroxisome）上，這是一種降解脂肪，產(chǎn)生促線粒體活性底物的細(xì)胞結(jié)構(gòu)。激活后的PIN4能令過氧化物酶體生產(chǎn)量增加4-5倍，釋放大量的氧化劑。最后，這些氧化劑誘導(dǎo)線粒體代謝的關(guān)鍵調(diào)控物PGC1α，增加線粒體活性和能量產(chǎn)生。

另外一位作者，Anna Lasorella博士說：“我們的研究第一次提出了癌基因如何激活線粒體代謝的線索，這是癌癥研究中一個至關(guān)重要，且長期存在的問題，而且我們也提出了第一個證明過氧化物酶參與癌癥的直接證據(jù)。這為如何破壞癌癥的燃料供應(yīng)環(huán)節(jié)提供了新的見解?！?/p>

在另一個實(shí)驗(yàn)中，研究人員用線粒體抑制劑處理含有FGFR3-TACC3的人腦癌細(xì)胞，結(jié)果證明阻斷了癌細(xì)胞內(nèi)能量的產(chǎn)生，并顯著減緩了腫瘤生長。在含有該基因融合的人腦癌小鼠模型中觀察到相同的結(jié)果。

Iavarone博士認(rèn)為FGFR3-TACC3腫瘤患者可能需要雙重治療方法。在他們以前的研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)抑制FGFR3激酶的藥物能夠幫助這種融合基因產(chǎn)生的蛋白發(fā)揮作用，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤小鼠的檢測顯示，存活率會有所提高。

目前巴黎PitiéSalpêtrière醫(yī)院正在進(jìn)行相關(guān)藥物的檢測，Iavarone博士說：“抑制激酶活性的藥物已經(jīng)在一些癌癥患者中得到了令人鼓舞的結(jié)果。但患者還是會對藥物產(chǎn)生抗藥性，腫瘤又回來了，現(xiàn)在也許可以直接靶向線粒體代謝和FGFR3-TACC3來預(yù)防抗藥性和腫瘤復(fù)發(fā)?！?/p>