第四節(jié)  藥物的分布、代謝和排泄

一、藥物分布

    藥物→給藥部位→血液循環(huán)系統(tǒng)→體內(nèi)各臟器組織。

    分布速度取決于血流速度及藥物與組織器官的結(jié)合)。藥物的分布與化學結(jié)構(gòu)、

藥物的分布不僅與療效有關(guān)，還與組織的蓄積和毒副作用等安全性有關(guān)。

    （一）影響分布的因素

    1.藥物與組織的親和力  藥物未解離、脂溶性大，分子量小易在組織蓄積（可

逆），如硫噴妥與組織親和力大，易于透過血一腦屏障、麻醉快，為超短效。而戊巴比

妥為中效。

    2．體內(nèi)循環(huán)與血管透過性循環(huán)速度快，小分子的水溶性及脂溶性藥物易通過。

    3．血漿蛋白結(jié)合可逆、動態(tài)平衡。是藥物在血漿中的一種貯存形式。

    4.微粒給藥系統(tǒng) 脂質(zhì)體、納米粒、微乳等產(chǎn)生靶向作用。

    （二）淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運

    無首過效應(yīng)。脂肪、蛋白質(zhì)大分子物質(zhì)依賴淋巴系統(tǒng)。傳染病、炎癥、癌轉(zhuǎn)移需

淋巴轉(zhuǎn)運。

    （三）血一腦屏障

    脂溶性商、非解離藥物易通過（氯丙嗪）。多數(shù)抗垡素不能進入（但腦內(nèi)感染例外）。

    （陽）胎盤屏障

    脂溶性高、在pH7.4（弱堿性）、非解離藥物易通過（氯丙嗪）。大多數(shù)水溶性、

在pH7.4能解離的抗生素不能進入（但腦內(nèi)感染例外）。

  二、藥物代謝

    （一）藥物代謝

    藥物代謝指藥物被機體吸收后，在體內(nèi)酶及體液環(huán)境下發(fā)，匕化學結(jié)構(gòu)上的轉(zhuǎn)化變過程。

    (=)代謝部位與首過效應(yīng)

    1．代謝部位肝臟。在胃腸道、小腸黏膜、血漿等也可代謝。

    2．首過效應(yīng)肝臟、腸黏膜代謝后，生物利用度降低的現(xiàn)象。有靜過效應(yīng)的應(yīng)改

變給藥途徑。

    （三）藥物代謝酶和代謝類型

    1．代謝酶 微粒體代謝酶(多數(shù)藥物經(jīng)細胞色素P450)，非微粒體代謝酶（少數(shù)

脂溶性小、水溶性大的藥物）。

    2.代謝類型：①I相反應(yīng)：藥物被氧化、還原、水解或異構(gòu)化；②Ⅱ相反應(yīng)：代

謝物與內(nèi)源性葡萄糖醛酸硫酸、甘氨酸等結(jié)合反應(yīng)。增加藥物的極性和水溶性，有利

于排泄。

    （四）影響代謝的因素

    1．給藥途徑  首過效應(yīng)大的異丙腎上腺素不能口服，只能注射、氣霧或舌下片

給藥。

    2．劑量  藥物的量超過酶的代謝能力即飽和。

    3．劑型顆粒劑代謝>混懸劑>溶液劑代謝。

    4．代謝反應(yīng)的立體選擇性含手性碳如華法林R -型競爭抑制S-型、普羅帕酮具

有濃度依賴性。

  5.酶誘導（增加代謝。如苯巴比妥和抗凝藥雙香豆素合用，加速雙香豆素代謝，

藥效減弱）或酶抑（代謝減慢。如氯霉素抑制甲苯磺丁脲的代謝，引起低血糖昏迷）。

    6．基因多態(tài)性 如異煙肼由下N一乙?；D(zhuǎn)移酶的差異造成慢乙?；磻?yīng)（疼痛、

麻刺、虛弱），快乙?；磻?yīng)則不會發(fā)生；巰嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶缺陷的患者，服用常規(guī)劑

鼙的巰嘌呤會產(chǎn)生生命危險的嚴重造血毒性。，

  7.生理因素性別、年齡、個體、疾病、時辰（肝藥酶白天代謝慢，晚上代謝快）等。

  三、藥物排泄

  藥物排泄是指體內(nèi)原制藥物或其代謝物排出體外的過程。

  藥物排泄的部位：主要在腎，其次是膽汁、消化道、呼吸系統(tǒng)、汗腺、唾液、乳

汁等也有代謝．

    （一）腎排泄機制

    1．腎臟排泄機制

    (1)腎小球濾過：游離藥物膜孔濾過。

    (2)腎小管分泌：主動轉(zhuǎn)運，存在競爭抑制。血漿蛋白結(jié)合率不影響分泌的速度。

    (3)腎小管重吸收：有主動重吸收和被動熏吸收（為主）。重吸收與藥物的脂溶性、pK_a.尿的pH、和尿箍有關(guān)。酸酸促吸收，排泄慢；酸堿促排泄。藥物中毒時，采用增加尿量，改變尿液pH，促排泄。

    2．影響腎臟排泄的兇索

    (1)藥物的脂溶性、PK_a, pH影響重吸收．，

    (2)血漿蛋白結(jié)合率影響濾過，尿最、疾病、合并用藥影響排泄。

    3．腎清除率  在一定時間內(nèi)腎臟能使多少容積血漿中藥物被清除的能力。反映藥

物排泄的機制。正常位為120ml/min，<120ml/mi有腎小球濾過和重吸收過程．

> 120ml/min有腎小球分泌作用參與。

  （二）膽汁排泄

  腸一肝循環(huán) 在膽汁藥物或代謝物在小腸轉(zhuǎn)運期間重新吸收的現(xiàn)象。有吸收雙峰。

如己烯雌酚、卡馬兩平、氯霉素、吲哚茭辛、螺內(nèi)酯等。

    （三）其他途徑

    乳汁、唾液、汗液（磺胺、鹽、乳酸及氮）、肺（吸人麻醉劑）。