【原】多靶新藥呋喹替尼征服JAMA，胃癌患者免費(fèi)用！

找藥寶典 2020-11-17

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前天，國際頂尖醫(yī)學(xué)期刊《美國醫(yī)學(xué)會雜志》（The Journal of the American Medical Association, JAMA；影響因子：44.4分）在線發(fā)表國內(nèi)自主研發(fā)的抗腫瘤新藥呋喹替尼治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的III期臨床研究FRESCO的完整試驗(yàn)結(jié)果。這是國產(chǎn)藥首次登上國際一流雜志，對我國原創(chuàng)性藥物研發(fā)具有重要意義。呋喹替尼（Fruquintinib）是由和記黃埔醫(yī)藥自主研制，與禮來共同開發(fā)的新型、口服、高選擇性血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）-酪氨酸激酶抑制劑（TKI），目前已經(jīng)沖刺上市，有望年底上市。除了結(jié)直腸癌，呋喹替尼在胃癌也開展了臨床試驗(yàn)招募，作為多靶點(diǎn)的新藥，希望呋喹替尼可以給更多的患者帶來獲益！

近年來，結(jié)直腸癌的發(fā)病率和死亡率在中國呈不斷上升的趨勢，且大部分結(jié)直腸癌診斷時(shí)已進(jìn)展至中晚期。目前，轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療為化療。對于化療失敗的晚期結(jié)直腸癌患者，有效的治療選擇非常有限。兩線化療失敗后，許多患者仍然體質(zhì)較好，生存愿望強(qiáng)烈，這些患者亟需安全有效的后續(xù)治療方案的幫助。

呋喹替尼治療結(jié)直腸癌：OS為9.3個(gè)月

呋喹替尼在I期和II期臨床試驗(yàn)中，顯示出了對結(jié)直腸癌作用強(qiáng)、毒性低、耐受性好的優(yōu)勢，III期臨床FRESCO研究是一項(xiàng)在中國開展的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的多中心III期臨床研究，評估呋喹替尼治療既往至少經(jīng)過2輪治療（包括奧沙利鉑和氟尿嘧啶類藥物及伊立替康）失敗的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的療效和安全性。該研究有國內(nèi)28家研究中心參與，共納入416名受試者，按照2:1的比例隨機(jī)分配到呋喹替尼組與安慰劑組。其中呋喹替尼組：呋喹替尼5mg 口服，每日一次，第1天-21天，28天為一周期，并聯(lián)合最佳支持治療（BSC）；安慰劑組：安慰劑聯(lián)合BSC，該研究的主要研究終點(diǎn)為OS，次要研究終點(diǎn)為無進(jìn)展生存期PFS，客觀緩解率ORR，疾病控制率DCR和緩解時(shí)間DoR。

主要研究終點(diǎn)OS：呋喹替尼組患者的中位OS為9.3個(gè)月，安慰劑組OS為6.6個(gè)月，較安慰劑組顯著延長2.7個(gè)月（P＜0.001），降低死亡風(fēng)險(xiǎn)35%（風(fēng)險(xiǎn)比HR=0.65）。

次要研究終點(diǎn)PFS：呋喹替尼組較安慰劑組同樣顯著延長了患者PFS（3.7個(gè)月對1.8個(gè)月，P＜0.001），降低疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)74%（HR=0.26）。

次要研究終點(diǎn)ORR：按照RECIST 標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)腫瘤情況顯示，呋喹替尼組完全緩解1例，部分緩解12例，病情穩(wěn)定160例，而安慰劑組高達(dá)71%的患者疾病進(jìn)展，僅有17例達(dá)到病情穩(wěn)定。據(jù)此計(jì)算，呋喹替尼組的ORR為4.7%（13例），而安慰劑組為0%。呋喹替尼組的DCR為62.2%（173例），顯著高于安慰劑組的12.3%。

亞組分析以及安全性：按照患者基線特征進(jìn)行的亞組分析顯示呋喹替尼在各個(gè)亞組的療效穩(wěn)健，包括之前使用過VEGF抑制劑治療的亞組在內(nèi)的各個(gè)亞組的OS和PFS均傾向于呋喹替尼組獲益。呋喹替尼也展現(xiàn)出了良好的安全性，尤其是3-4級肝臟毒性和安慰劑組沒有差異。

呋喹替尼的作用原理：

已經(jīng)上市的抗VEGF藥物通常是通過抑制VEGF-A/VEGFR-2通路來抑制腫瘤血管生成，而對VEGFR-3的激活以及對VEGF-C引起的腫瘤淋巴管生成過程的抑制有限。呋喹替尼對VEGFR的3種異構(gòu)體VEGFR-1,2,3都有強(qiáng)效且高選擇性的抑制作用，可以同時(shí)抑制腫瘤的血管生成和淋巴管生成作用，為其強(qiáng)效的抗腫瘤作用奠定了基礎(chǔ)。

呋喹替尼治療胃癌：ORR為32%

2017年 ASCO GI，來自 ASCO GI 中山大學(xué)腫瘤防治中心院長徐瑞華教授公布了呋喹替尼聯(lián)合紫杉醇二線治療晚期胃癌 I/II 期臨床研究，該研究是 I/II 期臨床試驗(yàn)，包含劑量遞增階段以及劑量擴(kuò)展階段。劑量遞增階段，通過呋喹替尼（2 mg, 3 mg 或 4 mg，QD，3 周服藥/1 周停藥）聯(lián)合紫杉醇（80 mg/m2，QW，第 1、8、15 天用藥）的爬坡探索，直至出現(xiàn)聯(lián)合用藥的最大耐受劑量（MTD）或推薦劑量（RP2D）。

截止至 2016 年 11 月 30 日，共有 34 名患者入組進(jìn)行了呋喹替尼 2 mg-4 mg 與紫杉醇聯(lián)合用藥的劑量探索和劑量擴(kuò)展，并得出了呋喹替尼 4 mg 作為紫杉醇聯(lián)合用藥的 RP2D。在 RP2D 組，25 名為療效可評估患者，客觀緩解率達(dá)為 32%，持續(xù)至少 8 周的疾病控制率達(dá)為 72%。

安全性方面，最常見的 3 級或 4 級的不良事件（TEAE）為嗜中性粒細(xì)胞減少（40.6%），白血球減少（28.1%），血紅蛋白減少（6.25%），手足綜合癥（6.25%），神經(jīng)炎（6.25%），以及高血壓（6.25%），與預(yù)期中兩藥聯(lián)用的安全性基本一致，沒有發(fā)現(xiàn)新的非預(yù)期的安全信號。

呋喹替尼聯(lián)合紫杉醇單周療法二線治療胃癌的II期研究，取得了非常好的初步結(jié)果。目前全國多中心III期對照研究已經(jīng)啟動，研究結(jié)果值得期待。

此外我司開展了呋喹替尼治療胃癌的臨床試驗(yàn)招募，歡迎大家掃碼入組參加！

參考文獻(xiàn)：

Jin Li, Shukui Qin, Rui-Hua Xu et al. Effect of Fruquintinib vs Placebo on Overall Survival in Patients With Previously Treated Metastatic Colorectal Cancer. The FRESCO Randomized Clinical Trial. JAMA. 2018;319(24):1-11.doi:10.1001/jama.2018.7855