【編者按】中國共產(chǎn)黨員、全國勞動模范、首都十大健康衛(wèi)士，中國病毒性肝炎防治事業(yè)的先驅(qū)，中國病毒性肝炎免疫學檢驗的奠基人，北京大學肝病研究所（原北京醫(yī)學院肝病研究所）的創(chuàng)始人，中國第一支血源性乙肝疫苗的研制者，北京大學肝病研究所首任所長、名譽所長陶其敏教授于2017年11月15日15點27分因病在北京逝世，享年86歲。

      她是打響中國乙肝阻擊戰(zhàn)的第一人，她在自己身上試驗了中國第一支乙肝疫苗，她為中國檢驗醫(yī)學事業(yè)、特別是肝病的實驗診斷作了突出的貢獻。謹以此文，深切緬懷陶其敏教授。

      一輩子只做一件事

      早在70年代，陶其敏開啟了我國預防乙肝的先河。

      1975年7月1日，我國第一代血源性“乙肝疫苗”研制成功。但當時的中國不具備疫苗敏感性和安全性試驗的條件。為了“疫苗”早日應用于人體，陶其敏毅然伸出手臂，接種了第一支乙肝疫苗進行試驗。

      隨后，她帶領團隊書寫了多項中國肝病研究的第一，在病毒性肝炎研究領域作出了卓越的貢獻：

      明確首例中國乙型肝炎病毒攜帶者。

      自行研制出中國第一套乙肝檢測試劑盒。

      研制出中國第一支血源性乙肝疫苗。

      研制出第一套丙型肝炎檢測試劑盒。

      率先建立達到國際先進水平的丙肝病毒基因檢測方法……

      一系列的成績沒有讓陶其敏停滯不前，她創(chuàng)建和發(fā)展了北京大學肝病研究所、臨床藥理基地，并將肝病的攻堅戰(zhàn)從防御轉(zhuǎn)向治療。在近20年的臨床治療過程中，她是病人眼中和藹耐心、醫(yī)術(shù)高超的老專家。

      陶其敏為我國肝病研究作出了巨大貢獻，她先后獲得國家級科技進步一等獎，國家級、省部級科技成果獎31項，全國勞動模范和女醫(yī)師杰出貢獻獎等多項榮譽。

      乙肝疫苗的研制項目入選《健康首都輝煌60年100件大事》，同時與載人航天和雜交水稻一同被評為改革開放30年中國科技十大進步。

      1931年10月，陶其敏出生于江南名城蘇州市，家就在獅子林旁邊。她的祖父開辦了蘇州最大的一家絲綢廠，給這個家族打下了殷實的家底。陶其敏進入了當時蘇州著名的“淑女學堂”——振華女中學習。

      1951年，20歲的陶其敏考取了山東醫(yī)學院，其前身是新四軍創(chuàng)建的白求恩醫(yī)學院。在這里，“國際主義戰(zhàn)士”白求恩是每一位醫(yī)學生的學習楷模。1956年3月，她光榮地加入了中國共產(chǎn)黨。

      1956年陶其敏從山東醫(yī)學院畢業(yè)，成績優(yōu)異的她被分配到了北京人民醫(yī)院（現(xiàn)北京大學人民醫(yī)院）。

      經(jīng)過兩年住院醫(yī)生臨床訓練，年輕的陶其敏身上特有的實驗技能和創(chuàng)新能力逐漸顯現(xiàn)出來，她被抽調(diào)出來組建生化實驗室。

      陶其敏從頭學習分析化學、生物制品研究、檢測技術(shù)等全新知識。1960年，她開始從事酶學、蛋白質(zhì)的臨床生化工作。1963年，陶其敏出任檢驗科生化研究室主任及檢驗科主任。

      充滿理想、立志獻身醫(yī)學的陶其敏在這個崗位上研究肝病，一做就是一輩子。

      中國自主研發(fā)乙肝診斷試劑

乙肝疫苗研究團隊（右五漢斯·米勒、右三陶其敏）

      20世紀70年代以前，人們只認識甲肝。甲肝雖然傳染性高，來勢兇猛，但均為急性過程，愈后良好。

      對于乙型肝炎，人們知之甚少。乙肝病毒感染的識別指標是“澳抗”陽性?！鞍目埂钡娜Q為“澳大利亞抗原”。 1963年，美國科學家布蘭博格(Blumberg)在一個澳大利亞土著人的血清中首次發(fā)現(xiàn)了它，布蘭博格也因此獲得了諾貝爾獎。1972年，澳抗正式被命名為“乙型肝炎病毒表面抗原”。

      1972年，文化大革命尚未結(jié)束，許多科學研究、教育教學工作尚未恢復。時任北京醫(yī)學院副院長漢斯·米勒教授（原籍德國，后加入中國國籍，成為中國共產(chǎn)黨黨員）考察了日本剛研制出的乙肝病毒檢測和診斷技術(shù)，并帶回來幾個乙肝病毒檢測試劑盒，供北京醫(yī)學院幾個附屬醫(yī)院做研究用。

      陶其敏作為人民醫(yī)院的檢驗科主任欣然接受了這個任務，人民醫(yī)院從此成為中國最早從事乙型肝炎研究和防治的基地。

      1973年陶其敏赴日本學習一整套最新的血凝法檢測?；貒螅掌涿魩ьI全國幾個地區(qū)專家共同研究并進行了鑒定。

      為初步了解我國乙肝感染的流行情況，陶其敏和她的研究小組立即開始在少量人群中進行乙肝病毒感染情況調(diào)查。檢測結(jié)果，30人中，有4人是澳抗陽性。由此她認識到，中國乙型肝炎的流行情況不一般！

      在當時的國情下，檢測病原學不能靠進口檢測板，但中國百姓的健康卻受到乙型肝炎的嚴重威脅。陶其敏立即想到要研發(fā)出一種適合我國國情的檢測方法。

      她參考了大量文獻，進行了多次摸索，終于研制成功具有我國特點的對流電泳檢測法，并用這種方法準確地檢測出大量患者。初戰(zhàn)的勝利，極大地鼓舞著陶其敏和她所在研究組的同志們。

      1973年，為了參加一次國際會議，陶其敏想：中國代表團隊一定要拿出自己的試劑，爭口氣！

      于是，一場爭分奪秒的試劑研制工作在研究組內(nèi)展開了。

      但是意想不到的困難不斷出現(xiàn)。純化表面抗原需要無菌條件和先進儀器，70年代初的人民醫(yī)院還不具備這些條件。等進口？一要花錢，二要時間。只有根據(jù)我國的國情和條件，自己動手研究制造，才能從根本上解決問題。

      陶其敏和研究團隊采用葡聚糖凝膠（一種分子篩）進行層析分離，國內(nèi)沒有進口的葡聚糖，她們就用國產(chǎn)的同類產(chǎn)品代替，按常規(guī)層析出的產(chǎn)品達不到要求的標準，她們就選擇了多種標號的分子篩，用不同速度層析。

      經(jīng)過4個月的苦戰(zhàn)，經(jīng)受多次失敗，他們終于摸索出一套用國產(chǎn)分子篩層析表面抗原的規(guī)程，提純出合格的表面抗原。用這種抗原對動物進行免疫試驗后，得到了相應的特異性抗體。檢測中使用的羊紅細胞膜，在國外是用超聲波打碎機擊碎的，人民醫(yī)院沒有這種設備，陶其敏開動腦筋用自己的方法制出合格的羊紅細胞膜，并用以制成了帶有表面抗原的敏感血球。自行研制的中國第一套乙肝檢測試劑盒終于誕生了。

      10月，陶其敏應邀出席了在日本東京召開的西太平洋肝炎實驗室工作會議，她把這個團隊夜以繼日研制出的診斷試劑盒帶去比照。在參加學習的8個國家研究者中，只有中國人拿出了自己的血凝試劑。她們帶去自己純化的表面抗原、抗體及敏化血球，請日本著名肝病專家西岡教授進行鑒定。鑒定結(jié)果，與西岡教授的試劑完全一致，且試劑性能穩(wěn)定，檢測結(jié)果非常好。西岡在會上連聲稱贊，并把陶其敏帶去的檢測板交給各國代表傳看，他說：“我們用3年搞出來的東西，你們在沒有設備的情況下，3個多月就搞出來了，真了不起！”

      陶其敏從日本歸來后，和同事們一起在全國各省、市舉辦了乙肝病毒血清學檢測培訓班，將這項敏感的測定方法向與會者做了介紹，使這項科研成果得到推廣和應用。

      根據(jù)當時推廣使用的乙肝診斷試劑在人群中的抽樣檢測，已經(jīng)估算出中國澳抗陽性的人數(shù)約占總?cè)丝诘?0%左右，有1.2億人，這個數(shù)字與全國當時的流行病學調(diào)查數(shù)據(jù)吻合，占到全球澳抗陽性總?cè)藬?shù)的三分之一。

      陶其敏意識到，中國是人類阻擊乙肝的主戰(zhàn)場！

      中國第一支血源性乙肝疫苗的研制使長遠防治乙型肝炎成為可能

      中國乙肝病毒感染者大多始于幼齡期，特別是經(jīng)母嬰傳播。幼齡感染者中90%可以發(fā)展為慢性肝炎，其中又有40%可以發(fā)展為肝硬化，而成人感染者中只有5%轉(zhuǎn)為慢性乙肝。因此讓健康人群特別是新生兒和青少年盡早普遍接種乙肝疫苗極為重要，是從長遠防治乙肝的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

      于是，陶其敏又給自己提出了盡快找到阻斷乙型肝炎傳播途徑的新課題。

      能不能找出一種預防手段，使群眾增加抵抗這種疾病的能力？能不能像預防麻疹、腦炎、小兒麻痹那樣，制成疫苗，注射到人體內(nèi)產(chǎn)生自身的抗體，起到防疫作用？能不能通過預防，把乙肝的傳播減少到最低限度？

      1975年4月，正當陶其敏為這一新課題苦心思索的時候，國外報道了美國科學家采用乙肝病毒感染者的血液制作血源乙肝疫苗的信息。由于陶其敏早已掌握了高速離心的技術(shù)，她馬上明白了原理：用密度梯度離心提純血液中的乙肝病毒之后再滅活，就可以得到能使人產(chǎn)生抗體的血源疫苗。

      但是，制造疫苗是一個新事物，與陶其敏長期從事的實驗室研究工作相距甚遠。人民醫(yī)院當時還不具備制造乙型肝炎疫苗所需要的設備和條件。這是一條全新的路，對于能否完成難度這樣大的任務，陶其敏感到?jīng)]有把握。但迎難而上才是陶其敏的性格！

      她深知：開拓新的領域需要掌握更廣博的知識。于是她每天天不亮就出門，6點多鐘就到了醫(yī)院，一直看書學習至8點鐘上班。就這樣，利用零星時間，她學習了包括分子生物學和免疫學在內(nèi)的基礎醫(yī)學，又學習了外文和遺傳工程學。

      研制疫苗還需要一套完善的工藝程序，她和研究組的同事們?nèi)ビ嘘P(guān)單位登門求教和查閱文獻。為了解決必需的設備，他們參照生物制品需要的設備模式，在研究組內(nèi)隔出了一間6平方米的小屋做無菌室，用鹽水瓶、輸液架配成了一套密閉式裝置。

      由于肝炎病毒當時還不能培養(yǎng)，他們就直接應用乙型肝炎抗原帶毒者的血清，選行分離提純，經(jīng)過嚴格條件的滅活。

      1975年7月1日，陶其敏團隊研制出我國第一代血源性“乙型肝炎疫苗”——“7571疫苗”。

      檢驗疫苗是否有效的第一步是進行敏感性和安全性試驗，通常先要進行動物試驗。但當時，動物試驗的條件并不具備。

      制出的疫苗被鎖進了冰箱。陶其敏望著凝聚著研究組幾個月心血、克服了重重困難研制出來的疫苗，默默思忖，疫苗做不了安全試驗，不能使用，怎么辦？

      疫苗是自己親手做的，于是她做出了勇敢的決定：在自己身上試驗！

      1975年8月29日下午，陶其敏打開冰箱，取出了一支疫苗，請值班護士把疫苗緩緩地推進自己體內(nèi)。

      晚上，陶其敏跨進家門的時候，兩個孩子已經(jīng)做好了晚飯。同樣做醫(yī)生的愛人去河南水災區(qū)參加救災醫(yī)療隊。她對兩個孩子說：“媽媽今天打了我們研究的肝炎疫苗試驗針，很可能得肝炎，為了不傳染給你們，你們也暫時離媽媽遠一些，注意觀察媽媽情況?！?/p>

      此后兩個月內(nèi)，她每周抽血五毫升進行檢測，第三個月轉(zhuǎn)入定期檢查，始終沒有發(fā)現(xiàn)異常。這時，體內(nèi)的抗體也產(chǎn)生了。陶其敏取得了第一手試驗依據(jù)，證明了乙型肝炎疫苗的安全可靠性。

      之后，陶其敏經(jīng)上級部門批準又對疫苗做了五次較大的改革，先后在北京、江蘇啟東縣和廣西南寧地區(qū)進行了小量人群預防注射觀察，其抗體陽轉(zhuǎn)率可達92.3%，為我國使用疫苗預防乙型肝炎開辟了道路。

      1980年，陶其敏被特邀出席在法國召開的第一屆乙肝疫苗國際會議上，并作發(fā)言。

      血源疫苗研究成功之后，陶其敏將其交給做基因工程的研究機構(gòu)，以便大規(guī)模生產(chǎn)和在人群中推廣。根據(jù)衛(wèi)生部的安排，陶其敏把自己制作血源疫苗的技術(shù)和整個工藝無償給了長春生物制品研究所。

      就這樣，中國的第一支乙肝疫苗在它的研制者身上注射并研究成功。

      陶其敏談起這段往事時，淡然微笑：“其實當時并沒有很偉大的想法，只是想盡快得到結(jié)果，以推廣疫苗應用。畢竟，遲一日研發(fā)，就多一些病人。當然也想到最壞的結(jié)果，自己會感染乙肝病毒，但不打這一針也可能會感染?！?/p>

      從1981年起，陶其敏又與中國醫(yī)學科學院成都輸血研究所協(xié)作，進行乙型肝炎被動免疫的研究，并于1982年上半年成功生產(chǎn)出特異性高效價免疫球蛋白，并應用于母嬰傳播及職業(yè)性感染的預防，又一次為我國乙型肝炎的研究領域填補了空白。

      組建肝病研究所，全方位打響病毒性肝炎阻擊戰(zhàn)

      1993年，陶其敏出席國際病毒學會議，與因發(fā)現(xiàn)乙型肝炎病毒表面抗原而獲是諾貝爾獎的blurmberg教授合影

      陶其敏和研究組的工作，得到了各級領導的關(guān)懷與重視。1978年10月30日，北京市科委撥?？钆鷾式⒘烁尾⊙芯渴?，陶其敏任主任。1980年衛(wèi)生部、財政部和北京市科委分別撥款為研究室蓋了樓房、添了先進儀器，為其創(chuàng)造了一些必要的工作條件。1984年批準成立“肝病研究所”，陶其敏任所長。

      80年代初期，肝病研究所的研究重點和方向逐漸形成：圍繞乙型肝炎的診治、預防和發(fā)病機理的研究，提供特異、敏感的方法和手段。肝病研究所曾先后在國內(nèi)創(chuàng)先建立了HBV P、32P HBV DNA探針檢測方法，二者均獲得北京市或國家科技進步獎，并及時舉辦學習班進行推廣應用，促進了我國乙肝研究及早進入分子生物學領域。在1983年全國肝炎會議上，已有多篇應用肝病研究所32P HBV DNA探針的報道和論文交流。

      肝病研究所的成立，給陶其敏和她的同事提供了一個良好的科研發(fā)展平臺。肝病研究所在國內(nèi)首創(chuàng)應用超速離心法從尸肝中提取純化了HBcAg，并作為參比品交中國藥品生物制品檢定所，填補了當時國家的空白，為進一步研制HBV診斷試劑打下了基礎。此后在陶其敏的指導下，肝病研究所又獲得一株高效、穩(wěn)定分泌的單克隆PreS2細胞株，并從而研制出國內(nèi)首創(chuàng)的PreS2、抗－PreS2 EIA試劑盒。研究所制定了相應的試劑制檢規(guī)程，載入《中國生物制品制檢規(guī)程》，同期研究建立PHSAR檢測方法。二者均獲得北京市或衛(wèi)生部科技成果獎。

      1990年，肝病研究所開設了肝病門診、病房，除承擔病人臨床醫(yī)療任務外，還承擔了全院及國內(nèi)有關(guān)單位的部分特殊項目的檢測任務。1995年，陶其敏爭取到在人民醫(yī)院建立肝病治療臨床基地的機會，國內(nèi)幾乎所有的大藥廠都參與進來。

      陶其敏說，我一輩子就在做防治肝炎的事。防的問題解決了，治的問題還在做。對于已經(jīng)感染乙肝病毒的8000萬人群來說，我們的目標是首先要用藥物來降低和抑制其體內(nèi)的病毒復制能力，這樣既減少了傳染源，又阻止病毒繼續(xù)侵害肝臟最終導致肝硬化和肝癌。

      陶其敏領導研究人員代表中國參與了國際性、多中心、最大規(guī)模治療肝硬化和預防肝癌的藥物拉米呋啶的臨床驗證，證明該藥對肝硬化的治療和逆轉(zhuǎn)有積極療效。陶其敏是這項工程唯一一位中國內(nèi)陸的牽頭人。研究成果發(fā)表在世界頂尖臨床醫(yī)學雜志New England Journal of Medicine。

      由于肝病研究所多年來在研究建立肝炎檢測方法、檢測試劑等方面有諸多成果及建樹，1991年12月經(jīng)衛(wèi)生部科技司批準成立“衛(wèi)生部肝炎試劑研制中心”。 1992年肝病研究所正式成立了“北京肝炎試劑研制中心”。

      至此，肝病研究所已逐漸形成了科研、醫(yī)療、教學、生產(chǎn)為一體的格局，成為國內(nèi)研究單位獨特的標志。

      針對病毒性肝炎打響的阻擊戰(zhàn)成果顯著。1992年衛(wèi)生部組織的第一次乙肝普查數(shù)據(jù)顯示，全國乙肝病毒攜帶者(澳抗陽性)占總?cè)丝诘?.7%，超過1.2億人。而通過國家實施乙肝疫苗注射策略，最近一次調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，全國乙肝病毒攜帶者的比例已經(jīng)下降到7%，總數(shù)比1992年減少了4000萬。北京5歲以下兒童的調(diào)查數(shù)據(jù)更令人鼓舞，感染比例從5%下降到0.3%，如果堅持下去，預計經(jīng)過兩代人的努力（約50年），中國乙肝病毒攜帶率可以下降到1%以下，總數(shù)控制在1000萬人左右。

      半個世紀的醫(yī)學研究和臨床生涯，陶其敏以其敏銳的視野捕捉著國際醫(yī)學科學的前沿，以求真務實的科研作風開拓著病毒性肝炎研究的新領域，以民主包容的治學理念培育了諸多英才大家。（文/汪鐵錚 潘效本）

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