艾日布林Eribulin

艾日布林注射液由日本衛(wèi)材（Eisa）開發(fā)生產的新型微管抑制劑，F(xiàn)DA批準其于2010年11月上市，商品名 HALAVEN?。截至目前艾日布林依然被工業(yè)界視為結構最為復雜的非肽類藥物，堪稱化藥合成界的珠穆朗瑪峰。

作用機理：

抑制微管的生長階段，而不會影響縮短相位和螯合微管蛋白進入非生產性聚集體。 Eribulin經由基于微管蛋白抗有絲分裂的機制，導致G2 / M細胞周期阻滯，有絲分裂紡錘體的破壞，以及最終的凋亡細胞死亡延長后有絲分裂阻斷發(fā)揮其作用。

目前適應癥有：

1. 用于治療既往接受過至少兩種治療方案（包括蒽環(huán)霉素和紫杉烷）的轉移性乳腺癌患者

2. 用于治療無法切除或轉移性脂肪肉瘤的患者，這些患者已接受過含有蒽環(huán)類藥物的治療

艾日布林EMBRACE試驗

艾日布林被批準用于乳腺癌的后線治療是基于III期EMBRACE試驗的結果。EMBRACE研究是一項圍際多中心平行、對照、III期臨床研究。該研究納入762例局部晚期乳腺癌或轉移性乳腺患者，按照2：1隨機分為隨機分入艾日布林治療組(n=508)和對照組(n=254)，治療組患者接受甲磺酸艾日布林單藥1、8天1.4mg/m2，Q3W。對照組患者接受長春瑞濱、吉西他濱、卡培他濱、紫杉醇、蒽環(huán)類藥物等以及激素治療。

研究結果表明，對照組中位總體生存期為10.6個月，Halaven組為13.2個月，P=0.041。并有更長的無進展生存趨勢(3.7vs. 2.2個月，P=0.09)?？陀^緩解率也更傾向于艾日布林組（12%vs. 5%, p=0.005)。

案例一：艾日布林治療三陰乳腺癌腦轉移案例

病歷資料：

患者，女，40歲，2013年7月進行保乳手術，確診患有乳腺癌，雌激素受體ER 90％，孕酮受體PR  60％，HER2 - ，Ki67 10％。

治療過程：

1. 2013年8月,術后患者使用他莫昔芬輔助治療。2013年8月至9月期間，她還接受了25次放療（50 Gy）。 2015年2月，經過18個月的無病生存，CT掃描和PET顯示疾病進展，出現(xiàn)雙側肺轉移。

2. 2015年3月，她接受了右肺切除術，病理評估顯示為乳腺癌的轉移灶， ER 90％，PR 15％，HER2-，Ki67 30％

3. 2015年4月至2016年2月，患者進行10個療程的白蛋白紫杉醇聯(lián)合多柔比星的一線化療方案，疾病呈現(xiàn)PR狀態(tài)

4. 2016年2月，患者開始氟維司群激素維持治療， 5月（4個療程）和10月（10個療程），的CT掃描顯示病情穩(wěn)定。

5. 2017年1月，經過21個月的PFS，影像學顯示疾病進展，再次肺轉移，骨轉移和無癥狀的腦轉移。由于疾病進展，停止使用氟維司群，患者接受WBRT（總共30Gy）。

6. 在WBRT之后，2017年2月，患者開始接受卡培他濱的二線化療，由于骨轉移，4月，她也開始用denosumab治療。

7. 2017年7月，經過6個周期的卡培他濱后，CT掃描顯示腦轉移的部分反應，但也顯示骨骼和肺部的疾病進展 。

8. 于是2017年8月，患者開始接受艾日布林的三線化療，以及繼續(xù)使用denosumab治療。

9. 2017年11月，MRI顯示腦轉移灶的病情穩(wěn)定，而CT掃描顯示骨轉移的穩(wěn)定和肝臟轉移的部分反應。治療耐受性良好，患者出現(xiàn)G1-G2貧血，脫發(fā)，中度疲勞。鑒于顱外病灶的部分緩解治療，再進行3次艾日布林的治療。 2018年1月，MRI顯示兩個腦部病變的尺寸減小，CT顯示骨轉移沒有變化和肝轉移的進一步減小。

根據(jù)患者報告的進一步部分緩解，治療一直在繼續(xù)，現(xiàn)在仍在繼續(xù)。到現(xiàn)在為止，在艾日布林治療期間沒有出現(xiàn)嚴重不良事件。 此外，到目前為止，患者獲得了6個月的PFS， 

當然，這代表了乳腺癌腦轉移患者在三線治療中取得的巨大成功！

案例二 ：艾日布林治療HR-/HER2+乳腺癌腦轉移患者

病歷資料：

患者，女，57歲，吸煙史，因左乳房偶爾出血，被確診為患有IV期疾病的乳腺癌，并且出現(xiàn)肝轉移和肺轉移。 病理顯示HR呈陰性，HER2陽性。

治療過程：

1. 2010年10月到2011年1月，患者接受了曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇的一線治療方案，呈現(xiàn)PR部分反應。 但因被診斷出患有藥物誘發(fā)的間質性肺炎，并且停止了紫杉醇治療。繼而接受氧氣和類固醇脈沖治療，隨著胸部X線片的異常陰影減輕，癥狀逐漸好轉。

2. 2011年2月份，患者接受阿霉素（A）聯(lián)合環(huán)磷酰胺（C）的二線治療方案，4個周期后，疾病進展。

3. 2011年6月患者開始接受曲妥珠單抗聯(lián)合卡培他濱的三線治療方案。 盡管實現(xiàn)了部分反應，但在4個周期后出現(xiàn)3級手足綜合征。于是立即停止治療，并觀察到手足綜合癥的改善。 經過6個周期的三線治療后，患者顯示出腦轉移。（圖1）

4. 2011年的12月進行了全腦放射治療（WBRT），（圖2）

5. 2012年1月，患者接受拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱的四線治療。由于間質性肺炎，以及腦和肝轉移的進展，患者在3個月后住院治療，接受了氧氣和類固醇脈沖治療，肺炎再次得到改善。

6. 2012年8月，患者開始使用艾日布林的五線治療方案。 一個月后，腦轉移病灶呈現(xiàn)PR（圖4），這種反應持續(xù)了4個月。

根據(jù)臨床前研究，艾日布林通過血腦屏障（BBB）的能力有限。很少有大分子轉移到大腦中，WBRT增加了BBB的滲透性。一項研究表明，輻射可能使艾日布林進入腦組織并發(fā)揮顯著的抗腫瘤作用。然而，標準劑量WBRT的作用在放射治療（RT）后僅持續(xù)4周，并且在放射治療后8個月已經過去，在本案中腫瘤退化歸因于放射治療的歸因可能非常有限。另一方面，大于2mm的腦轉移需要血管生成用于生長，因此腦轉移中新形成的毛細血管是有孔的，并且它們沒有正常功能的血腦屏障。這也就解釋了艾日布林的作用。

艾日布林 vs 卡培他濱

在第35屆圣安東尼奧乳腺癌會議（SABCS）上公布的一項III期研究，該研究中納入的1102例（中位年齡為53-54歲）局部晚期或轉移性乳腺癌患者被隨機分為兩組，試驗周期為21天，艾日布林組（n=554）在第1天和第8天接受1.4 mg/m2艾日布林，卡培他濱組（n=548）在第1天至第14天口服卡培他濱2.5 g/m2（2次/日）。

在這項3期臨床試驗中，艾日布林同卡培他濱相比，共同的主要終點總生存期OS（15.9月 vs 14.5月,P=0.056）和無進展生存期PFS（4.1月 vs 4.2月，P=0.305）在統(tǒng)計學上無顯著優(yōu)勢。但是，艾日布林表現(xiàn)出了不太明顯的改善OS的優(yōu)勢，尤其是在三陰乳腺癌（14.4月 vs 9.4月;HR,0.702），ER陰性乳腺癌（14.4月 vs 10.5月;HR,0.779），和HER-2陰性乳腺癌（15.39月 vs 13.5月;HR,0.838）患者中。嚴重不良反應發(fā)生率分別為艾日布林組17.5%和卡培他濱組21.1%。

艾日布林治療軟組織肉瘤

除了轉移性乳腺癌，艾日布林也對脂肪肉瘤的治療產生了很大影響。在一項招募了143名脂肪肉瘤患者的臨床試驗中，相比達卡巴嗪，艾日布林能夠顯著延長患者的中位生存期 (15.6 vs 8.4 個月) 以及中位無進展生存期 (2.9 vs 1.7個月)。2016年1月28日，F(xiàn)DA批準艾日布林用于先前經過蒽環(huán)類方案治療的晚期或轉移性脂肪肉瘤患者的治療。