老年性黃斑變性(AMD)是由多種因素誘發(fā)并與年齡相關(guān)的一組黃斑疾病，其共同特點(diǎn)是黃斑部視網(wǎng)膜病變，亦稱(chēng)年齡相關(guān)性黃斑變性或衰老性黃斑變性。

? 導(dǎo)致中心視力喪失
? 多始發(fā)于50歲上下，年齡越大，患病率越高
? 雙眼同時(shí)或先后受害
? 其發(fā)病與視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞的代謝功能衰退有關(guān)
? 不可治愈性盲

發(fā)病率高：根據(jù)1989年、1992年和1994年3次流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示：50-59歲老年性黃斑變性的發(fā)病率是3.66-5.50%，60-69歲的發(fā)病率為6.04-11.19%，其根據(jù)年齡的增長(zhǎng)而增長(zhǎng)。

· 視網(wǎng)膜又稱(chēng)外周腦，與部分腦組織的發(fā)展相關(guān)
· 體內(nèi)新陳代謝最活躍的組織
· 體內(nèi)單位體積耗氧量最高
· 體內(nèi)單位體積Omega-3脂肪酸濃度最高——超過(guò)大腦

黃斑：是視網(wǎng)膜后極部的一中央無(wú)血管的凹陷區(qū)，直徑約2mm，為淺漏斗狀，該區(qū)富含葉黃素。黃斑處視網(wǎng)膜最薄，只有視錐細(xì)胞，主管視力和色覺(jué)功能，光線到達(dá)黃斑時(shí)能直接照射到視錐細(xì)胞上，所以黃斑是中心視力最敏銳之處。黃斑一旦發(fā)生病變就會(huì)出現(xiàn)明顯的視力減退甚至失明。

· 炎癥
· 氧化壓力
· 免疫系統(tǒng)失衡
· 感光細(xì)胞死亡

圖1視網(wǎng)膜黃斑疾病的重要因素

黃斑變性是一種慢性眼病，它能引起中心視力的急劇下降，而中心視力是日?；顒?dòng)所必需的，如閱讀、看時(shí)間、識(shí)別面部特征和駕駛等。它是不可逆的中心視力的下降或喪失，很難再治愈。老年性黃斑變性多發(fā)生在45歲以上，年齡越大，發(fā)病率就越高。發(fā)病率有種族差異，白種人的發(fā)病率高于有色人種。
 

圖2 黃斑變性的中心視力改變

一、腦血管疾病與老年黃斑變性（AMD）
1.高血壓和體重指數(shù)(BMI)
高血壓與AMD的關(guān)系還存在一定的爭(zhēng)議。來(lái)自婦女健康主動(dòng)視力檢查輔助研究(WHISE)數(shù)據(jù)顯示，AMD與增高的收縮壓有關(guān)【1】。美國(guó)年齡相關(guān)性眼部疾病研究(AREDS)發(fā)現(xiàn)舒張壓、高血壓患病史和使用抗高血壓藥物與濕性AMD之間的關(guān)聯(lián)【2】。一些大型研究提示AMD的發(fā)生與升高的BMI之間存在關(guān)聯(lián)【3，4】。隨著女性腰臀比或BMI的增加，發(fā)生早期或晚期AMD風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)隨之增加【1】。

2.膽固醇水平
使用他汀可以減少AMD患者新生血管化的風(fēng)險(xiǎn)【5】。目前最新的隊(duì)列研究顯示，使用他汀的患者發(fā)展成為軟玻璃膜疣的風(fēng)險(xiǎn)有所降低，并且發(fā)展為晚期AMD前期病變的風(fēng)險(xiǎn)也降低【6】。但最近另有研究顯示，他汀的使用對(duì)AMD的進(jìn)展，以及早、晚期AMD五年發(fā)病率均沒(méi)有影響【7】。盡管對(duì)于他汀和AMD的關(guān)系做了很多的大型流行病學(xué)研究，但是到目前為止還沒(méi)有進(jìn)行過(guò)臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCTs)。因此，對(duì)于他汀是否對(duì)AMD有保護(hù)性作用，目前還不是很清楚。

3.動(dòng)脈硬化
人們一直懷疑動(dòng)脈粥樣硬化與AMD發(fā)生有一定關(guān)聯(lián),主要原因是動(dòng)脈粥樣硬化影響脈絡(luò)膜血液循環(huán)，脂類(lèi)易沉積在脈絡(luò)膜組織。一些研究結(jié)果認(rèn)為動(dòng)脈硬化癥或頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊與AMD有關(guān)聯(lián)【8】。其他亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化指征，如腹主動(dòng)脈鈣化灶存在等，也與AMD發(fā)生率增高明顯相關(guān)【9】。

二、環(huán)境因素
1.吸煙
吸煙是AMD最重要的而且是最可能改變的危險(xiǎn)因素【10】。最近美國(guó)一項(xiàng)雙生子研究在681對(duì)成年雙生子中進(jìn)行吸煙、飲食與AMD的研究，結(jié)果表明，現(xiàn)在吸煙者與過(guò)去曾吸煙者患 AMD的風(fēng)險(xiǎn)分別是不吸煙者的1.7和1.9倍【11】。研究顯示，現(xiàn)在吸煙者患晚期AMD的風(fēng)險(xiǎn)是從不吸煙者的3.9倍，過(guò)去曾吸煙者患地圖樣萎縮的風(fēng)險(xiǎn)是從不吸煙者的3.4倍【12】。近期的研究發(fā)現(xiàn)，吸煙與某些AMD的遺傳易感因素有聯(lián)合作用。LOC387715和補(bǔ)體因子H(CFH)是AMD的兩個(gè)主要易感基因，吸煙能夠使這兩個(gè)易感基因的效應(yīng)加倍【13】。由于吸煙是可改變的環(huán)境因素中的為數(shù)不多的研究結(jié)論一致且可以確定的危險(xiǎn)因素，因此，建議有AMD體征的患者應(yīng)該戒煙。

2.飲食習(xí)慣
（1）脂肪酸攝入與AMD：多項(xiàng)研究顯示總脂肪、飽和脂肪和植物性脂肪的攝入均與進(jìn)展型AMD有關(guān)，并提示每周攝入魚(yú)類(lèi)可以降低AMD的發(fā)生率【11，14】。AREDS最新的研究結(jié)果表明，Omega-3不飽和脂肪酸(LCPUFAs)與魚(yú)類(lèi)的攝入是新生血管性AMD的保護(hù)因素，而食物中花生四烯酸的攝入則會(huì)增加新生血管性AMD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)【15】。目前可以明確的是，包含在動(dòng)物性脂肪以及某些植物性脂肪中的飽和脂肪會(huì)升高膽固醇水平，因而有可能進(jìn)一步與AMD的發(fā)病相關(guān)聯(lián)。因此，限制飽和脂肪的攝入目前在很多國(guó)家是被推薦的。

（2）抗氧化劑與AMD：抗氧化劑如類(lèi)胡蘿卜素、葉黃素和玉米黃素，高度集中于黃斑區(qū)，可能在AMD的發(fā)展中起到一定的延緩作用【16】。這種黃斑色素確切的保護(hù)機(jī)制還不確定，可能是減輕由藍(lán)光吸收所引起的光氧化作用，并由于其抗氧化劑作用，保護(hù)光化學(xué)作用的副反應(yīng)【17】。目前對(duì)于抗氧化劑與AMD的關(guān)系已有大量研究，但結(jié)果很不一致。2007年一項(xiàng)Meta分析對(duì)一些抗氧化劑與AMD的關(guān)系進(jìn)行了匯總，均未顯示抗氧化劑補(bǔ)充療法對(duì)AMD預(yù)防有效【16】。而2007年美國(guó)AREDS最新一項(xiàng)病例對(duì)照研究結(jié)果表明，食物中的葉黃素和/或玉米黃質(zhì)對(duì)新生血管性AMD、地圖樣萎縮以及大的中央玻璃膜疣有保護(hù)作用【18】。

三、細(xì)胞因子和載脂蛋白
雖然AMD的發(fā)病機(jī)制尚不明確，但是，人群對(duì)外來(lái)環(huán)境因素的不同的遺傳易感性是建立在不同的遺傳背景上的。除了光感受器特異性ATP結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)子基因(ABCR基因)、二型囊樣黃斑變性基因(VMD2基因)、金屬蛋白酶3組織抑制因子基因(TIMP3基因)、緩慢型視網(wǎng)膜變性基因(RDS基因)等AMD的候選基因，最近研究熱點(diǎn)集中在一些新的與AMD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的遺傳標(biāo)記物。

1.補(bǔ)體因子H(CHF)
CHF是存在于正常血清中的補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白之一，是旁路途徑活化和放大效應(yīng)的主要抑制因子。已有研究證明，CHF基因的多態(tài)性，即CFH Y402H(rsl061170,1277T?C)，與人體對(duì)AMD的易感性有關(guān)【19-21】。最近的一項(xiàng)Meta分析納入5451個(gè)病例和3540個(gè)對(duì)照，結(jié)果顯示雜合子的比值比(OR)為2.42, 純合子OR值為6.22【22】。這種特定的關(guān)聯(lián)分別在多個(gè)國(guó)家的研究人群中得到證實(shí)【23】。最近的一些研究還顯示，Y402H并不是CFH基因內(nèi)唯一的AMD相關(guān)標(biāo)記物【24.25】。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)了在rsl410996的第二個(gè)與AMD相關(guān)聯(lián)的位點(diǎn)，這個(gè)單核苷酸多態(tài)性(SNP)位點(diǎn)位于CFH基因內(nèi)含子區(qū)域，與AMD的關(guān)聯(lián)，比Y402H還要強(qiáng)【25】。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)了由5個(gè)SNP組成的8個(gè)主要單體型，其中有兩個(gè)有保護(hù)作用，其余的6個(gè)與AMD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增高相關(guān)【24】。

上述一系列研究結(jié)果為AMD發(fā)病機(jī)制中的“免疫學(xué)說(shuō)”提供了遺傳學(xué)證據(jù)。然而事實(shí)上，與AMD相關(guān)的CFH的SNP的功能意義目前還不清楚。Li等【24】，Maller等【25】認(rèn)為可能是某些變異影響了CHF的表達(dá)，或受到臨近的功能相似基因影響而與AMD產(chǎn)生關(guān)聯(lián)。

2.補(bǔ)體因子B（BF）和補(bǔ)體成分2（C2）
進(jìn)一步研究顯示，補(bǔ)體系統(tǒng)在AMD中發(fā)揮作用。BF或C2區(qū)域中的保護(hù)性或高風(fēng)險(xiǎn)的單體型【25，26】。C2和BF在補(bǔ)體系統(tǒng)激活通路中起到了至關(guān)重要的作用。有研究顯示，C2/BF位點(diǎn)最常見(jiàn)的單體型H1使AMD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)升高；由四個(gè)變異組成的兩個(gè)單體型H7和H10則產(chǎn)生了保護(hù)性作用。H10單體型中的rs641153是真正的易感性SNP。C2上的SNP并沒(méi)有顯示出生物學(xué)功能，BF上的SNPs可能功能性地影響了BF的活性并調(diào)節(jié)BF的分泌【26】。

3．Pleckstrin同源結(jié)構(gòu)域A家族成員1基因(PLEKHA-1)/AMD易感基因2(ARMS2)/絲氨酸肽酶1(HtrAl)：吸煙和肥胖可以促進(jìn)基因的表達(dá)。

連鎖研究提示染色體10q26與AMD相關(guān)【27】。由于在PLEKHAl和ARMS2周?chē)霈F(xiàn)非常強(qiáng)的關(guān)聯(lián)信號(hào)，所以這兩個(gè)基因的SNPs是被研究的最徹底的【28】。Maller等【25】認(rèn)為真正的AMD易感SNP是ARMS2的S69A多態(tài)性 (rsl0490924)，并且與S69A處于強(qiáng)連鎖不平衡的SNP存在于HtrAl。最近有兩項(xiàng)研究報(bào)告了HtrAl(rsll200638)調(diào)節(jié)區(qū)域的一個(gè)變異，這個(gè)變異可能是在PIEKHAl/ARMS2/HtrAl 發(fā)現(xiàn)的強(qiáng)關(guān)聯(lián)信號(hào)的真正來(lái)源【29.30】。

幾乎在全世界范圍內(nèi)都認(rèn)為PLEKHA-1/ARMS2/HtrAl位點(diǎn)是與AMD相關(guān)的。研究顯示有HtrAl變異的AMD患者存在新生血管化。當(dāng)僅考慮脈絡(luò)膜新生血管化或地圖樣萎縮的嚴(yán)重AMD患者時(shí)，這種關(guān)聯(lián)就更強(qiáng)【22，25，28，31-33】。

目前研究關(guān)注于PLEKHA-1/ARMS2/HtrA1區(qū)域和其他遺傳以及環(huán)境因子的交互作用。吸煙和PLEKHA-1/ARMS2/HtrA1區(qū)域的交互作用目前還不清楚。有研究顯示，在不吸煙的個(gè)體中，CFH和PLEKHA-1/ARMS2/HtrA1風(fēng)險(xiǎn)等位基因的純合子其OR值為10.21(CI:3.27-31.94)，而在吸煙的個(gè)體中，OR值則為31.51(CI:11.87—100.32)【31】。當(dāng)吸煙、BMI≥25，以及兩種風(fēng)險(xiǎn)基因型都存在時(shí)，患AMD的風(fēng)險(xiǎn)將增加19倍之多【32】。

4．血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)
VEGF是促進(jìn)血管增生效力最強(qiáng)的因子之一，它可直接或間接地參與血管新生的每個(gè)過(guò)程。研究顯示，VEGF在脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜血管生成中起重要作用。運(yùn)用特異的反義寡聚核苷酸、VEGF中和抗體或可溶性受體抑制VEGF活性。能抑制視網(wǎng)膜下新生血管的形成，因此被認(rèn)為與AMD發(fā)病機(jī)制相關(guān)，尤其是新生血管化【34】。目前，VEGF抑制劑已被應(yīng)用于治療AMD。

5．載脂蛋白E(APOE)
APOE是中樞神經(jīng)系統(tǒng)重要的載脂蛋白和代償突觸形成過(guò)程中膽固醇和脂類(lèi)轉(zhuǎn)運(yùn)的重要調(diào)節(jié)因子，其直接參與神經(jīng)系統(tǒng)脂質(zhì)的再分配和膽固醇代謝平衡【35】。APOE具有明顯的基因遺傳多態(tài)性，人類(lèi)APOE基因定位于19q13.226，含有4個(gè)外顯子和3個(gè)內(nèi)含子，構(gòu)成具有多態(tài)性。最常見(jiàn)的APOE等位基因是e2、e3和e4【35】。Baird等【36】通過(guò)AMD病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)APOE多態(tài)性與AMD的發(fā)病明顯相關(guān)。APOE e4等位基因頻率在AMD患者中較對(duì)照組低，被認(rèn)為是AMD的保護(hù)因子，或者至少延遲了發(fā)病年齡。而APOE e2等位基因則與提早發(fā)病有關(guān) 。

目前普遍認(rèn)為AMD是一種多因素疾病，是多種環(huán)境與遺傳因素相互作用的結(jié)果。減少或消除與AMD相關(guān)的環(huán)境與行為因素，采用對(duì)AMD相關(guān)的遺傳標(biāo)記物進(jìn)行測(cè)量，識(shí)別高危人群，預(yù)測(cè)進(jìn)展型AMD，進(jìn)行早期干預(yù)將會(huì)得到較好的結(jié)果。

主要為黃斑區(qū)結(jié)構(gòu)的衰老性改變。表現(xiàn)為視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞對(duì)視細(xì)胞外界盤(pán)膜吞噬消化功能下降，使未被消化的盤(pán)膜殘余小體潴留于基底部細(xì)胞原槳中，并向細(xì)胞外排出，形成玻璃膜疣，因此繼發(fā)病理改變后，導(dǎo)致黃斑變性發(fā)生，總之主要與黃斑區(qū)長(zhǎng)期慢性光損傷，脈絡(luò)膜血管硬化，視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞老化有關(guān)。
 

圖3 黃斑變性的病理機(jī)制

本病根據(jù)臨床表現(xiàn)不同分為萎縮型和滲出型兩種：
1.萎縮型—又稱(chēng)干性或非滲出性：主要為脈絡(luò)膜毛細(xì)血管萎縮，玻璃膜增厚和視網(wǎng)膜色素上皮萎縮引起的黃斑區(qū)萎縮變性。

2. 滲出型—又稱(chēng)濕性或盤(pán)狀黃斑變性：主要為玻璃膜的破壞，脈絡(luò)膜血管侵入視網(wǎng)膜下構(gòu)成脈絡(luò)膜新生血管，發(fā)生黃斑區(qū)視網(wǎng)膜色素上皮下或神經(jīng)上皮下漿液性或出血性的盤(pán)狀脫離，最終成為機(jī)化瘢痕，據(jù)臨床觀察萎縮型也可轉(zhuǎn)變?yōu)闈B出型。
 

圖4 干性黃斑變性VS.濕性黃斑變性

可用以下方法自我檢測(cè)：用一只手遮住一只眼。另一只眼凝視遠(yuǎn)方景物，檢查各眼視力是不是比以前下降了，例如看有線條、柵格的窗框或其他有線條、四方格的器皿，否有線條變彎、方格變小或變形等等。另外，還要注意久遠(yuǎn)有無(wú)黑影遮擋。一旦覺(jué)察視力逐漸降落，線條變彎、方格變形或變小，久遠(yuǎn)有活動(dòng)黑影等異常情況，就應(yīng)盡快及時(shí)到醫(yī)院就診。

圖5 正常VS.黃斑變性

未完待續(xù)，請(qǐng)繼續(xù)關(guān)注：《功能醫(yī)學(xué)指導(dǎo)下老年性黃斑變性預(yù)防與干預(yù)（下）——功能醫(yī)學(xué)干預(yù)措施》。

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