線粒體是一個在細(xì)胞能量、生物合成和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中必不可少的一個細(xì)胞器，在細(xì)胞適應(yīng)環(huán)境變化過程中發(fā)揮重要作用。

自1956年Warburg發(fā)現(xiàn)腫瘤在有氧情況下依然進(jìn)行糖酵解后，線粒體的生理功能在腫瘤中的作用就深受人們的重視。

所以深入了解線粒體在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用對于深入腫瘤機(jī)制的研究和腫瘤治療有重要意義。

而Sejal Vyas等人也總結(jié)了線粒體在細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化過程中的多方面作用，本篇先聚焦線粒體的生物合成和轉(zhuǎn)換、裂變和融合動力學(xué)以及氧化應(yīng)激調(diào)節(jié)功能在腫瘤中所起的作用。

1.線粒體生物合成與腫瘤亞型及腫瘤適應(yīng)

過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子-1α（PGC-1a）是線粒體生物合成相關(guān)基因的一個重要的啟動因子，在有氧呼吸依賴的腫瘤中高表達(dá)。

但在缺氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1a）激活的腎細(xì)胞癌中，PGC-1a被下調(diào)而加強(qiáng)缺氧下的糖酵解。

因此有必要明確腫瘤在PGC-1a調(diào)控方面的定性，以確定癌癥亞型的特異性易感性。

2.線粒體生物合成基因變異與腫瘤適應(yīng)

c-Mcy基因的變異會導(dǎo)致許多線粒體生物合成基因的激活而增強(qiáng)線粒體活性，從而有利于腫瘤發(fā)生中的能量供應(yīng)。

另外，mTOR通路也在轉(zhuǎn)錄水平通過PGC-1a/Yin Yang 1 (YY1) 上調(diào)，還抑制下調(diào)線粒體生物合成的蛋白——抑制性4E結(jié)合蛋白，參與線粒體生物合成相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄的調(diào)節(jié)。

這些促使線粒體生物合成的調(diào)節(jié)能為腫瘤提供能量上的支持，使得腫瘤更好的適應(yīng)靶向治療而影響治療的效果。

3.線粒體自噬（Mitophagy）與腫瘤形成

損傷的線粒體的自噬對于細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)非常重要，PTEN誘導(dǎo)的假定激酶1（PINK1）/ Parkin途徑是誘導(dǎo)自噬的主要啟動途徑。

除此之外，還有HIF-1a靶基因Bcl-2和腺病毒E1B 19kDa相互作用蛋白3（BNIP3）和BNIP3樣（BNIP3L / NIX）等途徑。

但是線粒體的自噬對于腫瘤的形成有不同的作用，取決于腫瘤的階段。在初級階段，減少自噬會使得產(chǎn)生的ROS等氧化物過多，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生；而在腫瘤建立階段，促進(jìn)自噬會使得腫瘤適應(yīng)壓力環(huán)境或者缺氧的治療環(huán)境。

線粒體的活動是動態(tài)的，其動態(tài)平衡決定其形態(tài)學(xué)。在分裂的過程中，發(fā)動蛋白相關(guān)蛋白-1（Drp1）在線粒體外膜（OMM）受體上的募集啟動了線粒體的分割，而線粒體的融合由Mfn1，Mfn2和Opa1介導(dǎo)。

在許多腫瘤中發(fā)現(xiàn)了線粒體的融合與分裂的失衡，對分裂相關(guān)基因的抑制可以抑制腫瘤的生長，而促進(jìn)分裂則與腫瘤的轉(zhuǎn)移相關(guān)。

值得一提的是，線粒體的分裂與融合是腫瘤驅(qū)動基因K-Ras依賴的細(xì)胞轉(zhuǎn)化的一大特征，主要通過ERK1/2介導(dǎo)Drp1的磷酸化誘導(dǎo)分裂。

另外，線粒體裂變和融合動力學(xué)也與細(xì)胞的死亡敏感性有關(guān)。有文獻(xiàn)指出Drp1可以促進(jìn)Bax等的聚化而導(dǎo)致細(xì)胞的凋亡，對Drp1的抑制可以恢復(fù)對凋亡的敏感性。

而Mfn-1受到MEK/ERK通路的調(diào)控，磷酸化的Mfn-1會抑制線粒體的融合并通過Bax而刺激凋亡的開始。Mfn-1的丟失則誘導(dǎo)線粒體的分裂增加，減少Bax與線粒體膜的作用而抵抗凋亡的刺激。

盡管這些線粒體的形態(tài)改變并不是調(diào)控凋亡所需要的，但是其影響到了Bcl-2蛋白與線粒體膜的相互作用，因而影響了凋亡的過程。

在腫瘤中，?？梢砸姷礁咚降腞OS，其可以誘導(dǎo)增殖而且氧化許多生物大分子，影響基因組的不穩(wěn)定性，因此抑制ROS的水平是一種治療方案。

但隨著機(jī)制的深入，發(fā)現(xiàn)上調(diào)這些化解ROS的通路可降低ROS介導(dǎo)的毒性并且增強(qiáng)腫瘤的生存。比如在許多腫瘤中存在清除ROS的機(jī)制，如K-Ras，B-raf，c-Mcy等，通過NRF2的調(diào)節(jié)發(fā)揮解毒作用，這有利于腫瘤的發(fā)展。

而ROS的過低又會導(dǎo)致葉酸合成通路的抑制進(jìn)而抑制轉(zhuǎn)移，所以腫瘤會通過ROS的生成和清除使之處于一個適合的水平進(jìn)而發(fā)揮ROS的促瘤作用。

另外，在許多腫瘤中ROS可能通過氧化激活一些一般情況下被磷酸化所抑制的通路，這是個值得深入研究的問題。

總的來說，線粒體的生物合成參與了腫瘤的發(fā)生發(fā)展中的許多細(xì)節(jié)，比如其的形態(tài)學(xué)變化通過Bcl-2的影響間接地影響了細(xì)胞的凋亡過程，而對線粒體的研究也有助于從多個水平角度了解腫瘤發(fā)生發(fā)展的變化。

參考文獻(xiàn)：

1.Vyas S, Zaganjor E, Haigis MC. Mitochondria and Cancer. Cell. Jul 28 2016;166(3):555-566.