2018 年 6 月 1 日，在中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)年會(huì)石家莊會(huì)場(chǎng)的神經(jīng)感染論壇上，北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)科主任醫(yī)師關(guān)鴻志教授做了《自身免疫性腦炎的診療進(jìn)展——以中國(guó)共識(shí)為新起點(diǎn)》的報(bào)告，對(duì)自身免疫性腦炎的診療進(jìn)展，從臨床分類、診斷標(biāo)準(zhǔn)以及治療方法等方面進(jìn)行了細(xì)致的分享。

腦炎及自身免疫性腦炎相關(guān)概念

腦炎是由腦實(shí)質(zhì)的彌漫性或者多發(fā)性的炎性病變導(dǎo)致的神經(jīng)功能障礙。自身免疫性腦炎（AE）泛指一類由自身免疫機(jī)制介導(dǎo)的腦炎。經(jīng)典的副腫瘤邊緣性腦炎，其靶抗原位于神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)；而以抗 NMDAR 腦炎為代表的新型 AE，其致病抗體主要針對(duì)神經(jīng)元細(xì)胞表面蛋白與受體?！吨袊?guó)自身免疫性腦炎診治專家共識(shí)》（簡(jiǎn)稱《共識(shí)》主要是對(duì)抗神經(jīng)細(xì)胞表面蛋白抗體相關(guān)的 AE 予以討論?！豆沧R(shí)》對(duì) AE 相關(guān)的抗神經(jīng)抗體進(jìn)行了介紹與列舉（表 1）。

自身免疫性腦炎的臨床類型及特點(diǎn)

1. 抗 NMDA 受體腦炎：屬于 AE 的一種獨(dú)立類型，也是最常見(jiàn)一種 AE, 臨床符合彌漫性腦炎，不同于經(jīng)典邊緣性腦炎。

2. 邊緣性腦炎：包括抗 LGI1、GABA-bR、AMPAR 腦炎: 以精神行為異常、顳葉癲癇發(fā)作和近記憶力障礙為主要癥狀，腦電圖和影像學(xué)符合邊緣系統(tǒng)受累。

3. 其他綜合征包括中樞以及周圍神經(jīng)受累的類型，患者臨床表現(xiàn)各不相同。

① Morvan 綜合征主要是抗 CASPR2 抗體介導(dǎo)的，抗 DPPX 抗體相關(guān)腦炎主要是由 DPPX 抗體介導(dǎo)，都具有中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)受累的表現(xiàn)。

② 抗 IgLON5 腦病是由抗 IgLON5 抗體介導(dǎo)的 tau 蛋白病，此病是首個(gè)被發(fā)現(xiàn)的由抗神經(jīng)抗體介導(dǎo)的神經(jīng)變性病，表現(xiàn)為慢性進(jìn)行性腦病，嚴(yán)重的睡眠障礙，帕金森病或者多系統(tǒng)萎縮樣的臨床表現(xiàn)，國(guó)際上累計(jì)報(bào)告數(shù)十例，國(guó)內(nèi)報(bào)道 4 例，部分病例免疫治療有效。

③ 基底節(jié)腦炎主要是由多巴胺受體（D2）抗體介導(dǎo)。典型的自身免疫性邊緣性腦炎如圖 1 所示（抗 LGI1 腦炎的頭 MRI 與 PET），頭核磁共振 FLAIR 像對(duì) AE 比較敏感。

④ 抗 GABA-B 受體腦炎（圖 2）：國(guó)際上最早于 2010 年報(bào)道。患者主要的臨床表現(xiàn)為癲癇、記憶力減退、精神行為異常，其特點(diǎn)為難治性癲癇或者癲癇持續(xù)狀態(tài)。33%～47% 的患者合并腫瘤，一般以小細(xì)胞肺癌為主。

頭磁共振一般在顳葉內(nèi)側(cè)出現(xiàn)病灶。90% 的患者出現(xiàn)腦脊液的異常改變，80% 的患者腦脊液淋巴細(xì)胞增高。該腦炎也可以合并其他抗體的陽(yáng)性，如合并抗 Hu 抗體陽(yáng)性，指向小細(xì)胞肺癌。治療包括免疫治療與抗腫瘤治療。腦炎癥狀在免疫治療后可緩解。

圖 1 自身免疫性邊緣性腦炎神經(jīng)影像學(xué)

圖 2 抗 GABA-B 受體腦炎合并小細(xì)胞肺癌（PUMCH）

自身免疫性腦炎的評(píng)估程序

很多自身免疫性疾病可以合并自身免疫性腦炎同時(shí)出現(xiàn)，如亞甲炎合并自身免疫性腦炎，白癜風(fēng)合并自身免疫性腦炎等?！豆沧R(shí)》對(duì)自身免疫性腦炎診斷評(píng)估程序進(jìn)行了推薦（表 2）。

自身免疫性腦炎的診斷

1.自身免疫性腦炎診斷的中國(guó)標(biāo)準(zhǔn)：以抗體陽(yáng)性為必要條件，適用于各型 AE

《共識(shí)》將 AE 的診斷標(biāo)準(zhǔn)分為可能的 AE 和確診的 AE。診斷標(biāo)準(zhǔn)包括臨床表現(xiàn)、輔助檢查、確診實(shí)驗(yàn)與排除其他病因 4 個(gè)方面。

（1）臨床表現(xiàn)：急性或者亞急性起病（<3 個(gè)月），具備以下 1 個(gè)或者多個(gè)神經(jīng)與精神癥狀或者臨床綜合征。

① 邊緣系統(tǒng)癥狀：近事記憶減退、癲癇發(fā)作、精神行為異常，3 個(gè)癥狀中的 1 個(gè)或者多個(gè)。

② 腦炎綜合征：彌漫性或者多灶性腦損害的臨床表現(xiàn)。

③ 基底節(jié)和（或）間腦/下丘腦受累的臨床表現(xiàn)。

④ 精神障礙，且精神心理?？普J(rèn)為不符合非器質(zhì)疾病。

（2）輔助檢查：具有以下 1 個(gè)或者多個(gè)的輔助檢查發(fā)現(xiàn)，或者合并相關(guān)腫瘤。

① 腦脊液異常：腦脊液白細(xì)胞增多（>5×10⁶/L）；或者腦脊液細(xì)胞學(xué)呈淋巴細(xì)胞性炎癥；或者腦脊液寡克隆區(qū)帶陽(yáng)性。

② 神經(jīng)影像學(xué)或者電生理異常：磁共振成像（MRI）邊緣系統(tǒng) T2 或者液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)（FLAIR）異常信號(hào)，單側(cè)或者雙側(cè)，或者其他區(qū)域的 T2 或者 FLAIR 異常信號(hào)（除外非特異性白質(zhì)改變和卒中）；或者 PET 邊緣系統(tǒng)高代謝改變，或者多發(fā)的皮質(zhì)和（或）基底節(jié)的高代謝；或者腦電圖異常：局灶性癲癇或者癲癇樣放電（位于顳葉或者顳葉以外），或者彌漫或者多灶分布的慢波節(jié)律。

③ 與 AE 相關(guān)的特定類型的腫瘤，例如邊緣性腦炎合并小細(xì)胞肺癌，抗 NMDAR 腦炎合并畸胎瘤。

（3）確診實(shí)驗(yàn)：抗神經(jīng)抗體陽(yáng)性（抗體見(jiàn)表 1）。

建議對(duì)患者的配對(duì)的腦脊液與血清標(biāo)本進(jìn)行檢測(cè)，腦脊液與血清的起始稀釋滴度分別為 1：1 與 1：10。主要采用間接免疫熒光法，根據(jù)抗原底物分為基于細(xì)胞底物的實(shí)驗(yàn)（CBA）與基于組織底物的實(shí)驗(yàn)（TBA）兩種。

（4）合理地排除其他病因（鑒別診斷參考《共識(shí)》）。

符合上述診斷條件中的第 1、第 2 與第 4 條，診斷為可能的 AE；符合上述診斷條件中的第 1～4 條，診斷為確診的 AE。

2. 國(guó)際自身免疫性腦炎的診斷建議——「抗體陰性」的悖論與陷阱

2016 年 2 月 Graus 與 Dalmau 等在 Lancet Neurol（《柳葉刀·神經(jīng)病學(xué)》）發(fā)表的《自身免疫性腦炎的診斷建議》中提出：確診自身免疫性邊緣性腦炎可以不依賴抗體診斷——即所謂「抗體陰性的自身免疫性邊緣性腦炎診斷標(biāo)準(zhǔn)」，但當(dāng)時(shí)并沒(méi)有發(fā)表具體的研究結(jié)果支持該建議。

Graus 等于今年發(fā)表的研究顯示：抗體陰性的自身免疫性邊緣性腦炎的比例僅有 7%，因此抗體陰性的 AE 相對(duì)少見(jiàn)，診斷需要慎重，需進(jìn)行充分的鑒別診斷，特別是與感染性腦炎鑒別。為避免診斷過(guò)度，中國(guó)《共識(shí)》未采用該「抗體陰性」標(biāo)準(zhǔn)，抗體陽(yáng)性仍是確診的必要條件。以下病例或可說(shuō)明 AE 過(guò)度診斷的傾向:

一位老年男性患者，因言語(yǔ)不清，反應(yīng)遲鈍 1 月余收入我院。病初外院腦脊液細(xì)胞學(xué)為淋巴細(xì)胞性炎癥，抗神經(jīng)抗體陰性，MRI 僅提示一些慢性腦小血管病的表現(xiàn)，外院懷疑為「抗體陰性的自身免疫性腦炎」，給予激素沖擊與丙球治療后癥狀明顯加重；發(fā)病一個(gè)月后來(lái)我院，復(fù)查 MRI 提示左側(cè)頂、顳、枕葉廣泛灰質(zhì)病變，行腦脊液二代測(cè)序發(fā)現(xiàn)單純皰疹病毒Ⅰ型，阿昔洛韋治療后明顯好轉(zhuǎn)（圖 3）。

就腦炎總體的病因構(gòu)成而言，感染性腦炎的病例數(shù)應(yīng)超過(guò)自身免疫性腦炎，單純皰疹病毒Ⅰ型是成人最常見(jiàn)的病毒性腦炎，腦脊液 PCR 與腦脊液二代測(cè)序等病毒核酸檢測(cè)是診斷病毒性腦炎的主要方法，流行季節(jié)進(jìn)行抗乙型腦炎病毒抗體檢測(cè)也非常必要。

圖 3 腦脊液二代測(cè)序?qū)Σ《拘阅X炎的鑒別診斷具有重要價(jià)值

3. 抗 NMDAR 腦炎確診標(biāo)準(zhǔn)，需要同時(shí)滿足以下 3 個(gè)條件：

（1）6 項(xiàng)主要癥狀中的一項(xiàng)或者多項(xiàng)：① 精神行為異?；蛘哒J(rèn)知障礙；② 言語(yǔ)障礙；③ 癲癇發(fā)作；④ 運(yùn)動(dòng)障礙/不自主運(yùn)動(dòng)；⑤ 意識(shí)水平下降；⑥ 自主神經(jīng)功能障礙或者低通氣。

（2）抗 NMDAR 抗體陽(yáng)性：以腦脊液 CBA 法抗體陽(yáng)性為準(zhǔn)——CSF Only 原則。若僅有血清標(biāo)本檢測(cè)陽(yáng)性，則不具有確診意義。

（3）合理排除其他病因。

需要指出，在抗 NMDAR 腦炎診斷條件中，沒(méi)有將腦電圖、神經(jīng)影像與一般性腦脊液檢查列入其中：一方面這些輔助檢查缺少足夠的特異性，另一方面也是由于腦脊液抗 NMDAR 抗體具有極高的特異性——現(xiàn)有的對(duì)照性研究結(jié)果顯示腦脊液抗 NMDAR 抗體特異性為 100%。

自身免疫性腦炎的治療

1. 免疫治療

一線免疫治療：糖皮質(zhì)激素，靜脈免疫球蛋白（IVIg）和血漿置換。對(duì)于可能的 AE（抗體陰性），可酌情試用一線免疫治療藥物。二線免疫治療：利妥昔單抗與靜脈環(huán)磷酰胺，主要用于一線免疫治療效果不佳的患者。長(zhǎng)程免疫治療：?jiǎn)崽纣溈挤吁ヅc硫唑嘌呤等，主要用于復(fù)發(fā)病例，也可用于一線免疫治療及效果不佳的患者和腫瘤陰性的抗 NMDAR 腦炎患者。

2. 糖皮質(zhì)激素治療的方案

一般采用沖擊治療：甲潑尼龍 1000 mg/d，連續(xù)靜脈滴注 3 天，然后改為 500 mg/d，3 天。而后可減量為甲潑尼龍 40-80 mg/d， 2 周；或者改為口服醋酸潑尼松 1 mg/kg/d，2 周（或者口服甲潑尼龍，按 5 mg 醋酸潑尼松＝4 mg 甲潑尼龍）；之后每 2 周減 5 mg。對(duì)于輕癥患者，可以不采用沖擊治療而采用口服激素，口服激素總療程 6 月左右，在減停激素的過(guò)程中需要評(píng)估腦炎的活動(dòng)性，注意病情的復(fù)發(fā)與波動(dòng)。

3. 免疫球蛋白治療方案

按總量 2 g/kg, 分 3～5 天靜脈滴注，對(duì)于重癥患者，建議與激素聯(lián)合使用。重癥患者可以重復(fù) IVIg，可每 2 周~4 周重復(fù)應(yīng)用 IVIg；以多輪 IVIg 為基礎(chǔ)的強(qiáng)化一線免疫治療方案適用于重癥 AE 患者，可以作為以利妥昔單抗為主的二線治療的替代方案，在《共識(shí)》的治療路線中予以體現(xiàn)（圖 4），可供參考。在中國(guó)已發(fā)表的成年人 AE 隊(duì)列中，利妥昔單抗使用比例普遍偏低（10%～20% 以下），但預(yù)后不遜色于國(guó)外的高比例利妥昔單抗隊(duì)列。

圖 4 抗 NMDAR 腦炎的治療流程可供其他類型 AE 參考

4. 嗎替麥考酚酯方案：是 AE 長(zhǎng)程免疫治療首選藥物，安全性良好。對(duì)于重癥與難治性 AE，宜盡早加用足量的嗎替麥考酚酯，以期盡快起效。該藥對(duì) B 細(xì)胞與體液免疫具有相對(duì)選擇性的抑制作用，因此對(duì)于以體液免疫反應(yīng)為主的神經(jīng)免疫病具有良好的應(yīng)用前景。

中國(guó)《共識(shí)》推薦嗎替麥考酚酯為 1 g-2 g/d；北京協(xié)和醫(yī)院的嗎替麥考酚酯治療 AE 研究結(jié)果剛剛發(fā)表在《中華神經(jīng)科雜志》上：我們目前的誘導(dǎo)期劑量為 1.5-2 g/d，個(gè)別病例可達(dá) 3.0 g/d，病情緩解后可改為 0.75-1.5 g/d 的維持期劑量；總療程不短于 1 年；我們建議將周圍血 B 淋巴細(xì)胞絕對(duì)值與 IgG 水平等作為劑量個(gè)體化的依據(jù)。

自身免疫性腦炎診療面臨的問(wèn)題

自身免疫性腦炎診療目前還存在諸多問(wèn)題與難點(diǎn)需要解決，探索答案。首先，對(duì)新的、未知的抗神經(jīng)抗體的探索仍在進(jìn)行當(dāng)中，一些抗體的臨床意義有待評(píng)估。其次，對(duì)重癥、難治性、復(fù)發(fā)性 AE 的治療方案有待探索與評(píng)估。

在探索新的免疫治療方法方面，應(yīng)從 AE 的病理與免疫機(jī)制上尋找突破點(diǎn)，例如抗 NMDAR 腦炎具有抗體鞘內(nèi)合成特點(diǎn)，B 細(xì)胞與漿細(xì)胞主要分布于腦內(nèi)小血管周圍與軟腦膜下；對(duì)于一線治療與二線治療藥物均沒(méi)有效果的患者，可以試用鞘內(nèi)注射氨甲氨喋呤等藥物治療，我們報(bào)道了北京協(xié)和醫(yī)院的鞘內(nèi)免疫治療經(jīng)驗(yàn)，但尚需要大樣本的臨床研究評(píng)估其療效與安全性。

關(guān)鴻志，醫(yī)學(xué)博士，北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)科主任醫(yī)師，教授，腦脊液細(xì)胞學(xué)、腦炎與副腫瘤綜合征項(xiàng)目負(fù)責(zé)人。中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)感染與腦脊液細(xì)胞學(xué)學(xué)組委員，中國(guó)醫(yī)師學(xué)會(huì)神經(jīng)感染分會(huì)委員，北京神經(jīng)內(nèi)科學(xué)會(huì)神經(jīng)感染與免疫學(xué)組副主任委員，北京腦炎協(xié)作組組長(zhǎng)，中國(guó)研究型醫(yī)院學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)腦炎協(xié)作組組長(zhǎng)。

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