|
專利名稱：一種治療心腦血管疾病的中藥制劑及制備方法 技術領域： 本發(fā)明涉及一種治療心腦血管疾病的中藥制劑及制備方法，特別是涉及用丹參、川芎、葛根等中藥制成的通脈口服液及其他藥物制劑。 背景技術： 缺血性心腦血管疾病主要包括冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)、缺血性腦卒中、各類心絞痛和短暫腦缺血發(fā)作，而動脈硬化，腦血栓，心絞痛等又是心血管系統(tǒng)常見病、多發(fā)病。由于我國開始進入老齡社會，生活節(jié)奏不斷加快，以及飲食結構的改變等，心腦血管藥物銷售增速高于世界增長水平。國家衛(wèi)生部統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示2000-2020年中國65歲以上老年人口的比例將從7.09％上升到26.15％，以15億總?cè)丝谟嬎憔蜁^3.9億，而老年人心腦血管發(fā)病率高達60％-70％。且心腦血管疾病也成為一些年富力強的中青年人的“潛在殺手”統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，1999-2003年國內(nèi)心腦血管中成藥市場平均增長速度為23.75％。以第二大類藥物排在抗感染類藥物之后。盡管心血管中成藥市場規(guī)模大，但仍然是大品種主導市場，如復方丹參滴丸、通心絡、步長腦心通、地奧心血康、速效救心丸、舒血寧和脈絡寧等，由于這些中成藥在市場銷售規(guī)模中，品牌大，劑型好，但是價格昂貴，導致大多數(shù)心血管病人對此望而卻步。另外，有些藥物治標不治本，還有一些在應用過程中療效不確切而中斷使用。而現(xiàn)有的通脈口服液提取工藝粗糙，例如部頒標準登載的編號為WS3-B-3980-98的通脈口服液的提取工藝就有以下不足該工藝中藥材未經(jīng)浸泡就直接煎煮，加之浸膏相對密度太低更使得藥物有效成分沒有完全提出；其次，由于糖尿病與心血管疾病有著密切的關系，而原方法制成的口服液含有蔗糖，不宜于那些心血管病兼有糖尿病并發(fā)證病的患者使用。 為此，本發(fā)明在此基礎上克服原有不足，提供了一種質(zhì)量更好、療效增加、價格低廉的口服液制劑，既發(fā)揚口服液的傳統(tǒng)特色，又為那些伴有危重病人、老人、食道較狹小、胃腸道功能較弱等因素的心血管病人服用帶來了方便，增加了順應性。 發(fā)明內(nèi)容 本發(fā)明的目的，在于提供一種治療心腦血管疾病的中藥制劑，該制劑是由以下配比的中藥原料制成的。 丹參101～999g川芎101～999g 葛根101～999g優(yōu)選的是丹參301～699g川芎301～699g 葛根301～699g更優(yōu)選的是 丹參500g 川芎500g葛根500g以上組成中，重量是以生藥計算的，該配方組成可制成制劑1000劑，所述1000劑是指，制成的成品藥物制劑，如制成口服液1000ml，作為口服液，可以用大包裝，如10-500ml的瓶子，如果為10ml的瓶子，以上配方可以制成100瓶口服液，若為500ml的瓶包裝，以上配方可以制成2瓶口服液。 以上組成中，可制成制劑50-1000次服用劑量，作為口服液，制成10ml的瓶子100瓶，每次服用1-2瓶，共可服用50-100次。 以上組成是按重量作為配比的，在生產(chǎn)時可以按照相應比例增大或減小，如大規(guī)模生產(chǎn)可以以公斤為單位，或以噸為單位，小規(guī)模生產(chǎn)也可以以克或毫克為單位，重量可以增大或者減小，但各組成之間的生藥材重量配比的比例不變。 以上重量配比的比例是經(jīng)過科學篩選得到的，對于特殊病人，如重癥或輕癥，肥胖或瘦小的病人，可以相應調(diào)整組成的量的配比，增加或減少不超過100％，藥效不變。 以上組成中的中藥原料，可以用適當?shù)木哂邢嗤幮缘闹兴幪鎿Q，替換后的中藥制劑其藥物作用不變。 本發(fā)明中藥制劑，是通過將上述配方組成的中藥原藥材經(jīng)過提取或其他方式加工，制成藥物活性物質(zhì)，隨后，以該物質(zhì)為原料，需要時加入藥物可接受的載體，按照制劑學的常規(guī)技術制成的。所述活性物質(zhì)可以通過分別提取中藥原藥得到，也可以通過共同提取中藥原藥得到，還可以通過其他方式得到，如通過粉碎、壓榨、煅燒、研磨、過篩、滲漉、萃取、水提、醇提、酯提、酮提、層析等方法得到、這些活性物質(zhì)可以是浸膏形式的物質(zhì)，可以是干浸膏也可以是流浸膏，根據(jù)制劑的不同需要決定制成不同的濃度。 本發(fā)明中藥制劑中的藥物活性物質(zhì)，其在制劑中所占重量百分比可以是0.1-99.9％，其余為藥物可接受的載體，作為口服液，優(yōu)選的載體為水，甜蜜素和山梨甲酸。本發(fā)明中藥制劑以單位劑量形式存在，所述單位劑量形式是指制劑的單位，如片劑的每片，膠囊的每粒，口服液的每瓶等，單位劑量中，含有活性物質(zhì)的量為5-800mg，優(yōu)選的是20-500mg。 本發(fā)明藥物制劑還可以是任何可藥用的劑型，這些劑型包括膠囊、片劑、口服液、糖漿、顆粒、丸劑、散劑、膏劑、丹劑、噴霧劑、注射劑、滴丸、緩控制劑。 本發(fā)明藥物制劑，其口服給藥的制劑可含有常用的附加劑，諸如甜味劑、粘合劑、填充劑、稀釋劑、壓片劑、潤滑劑、崩解劑、著色劑、矯味劑和濕潤劑，必要時可對片劑進行包衣。 口服液體制劑的形式例如可以是水性或油性懸浮液、溶液、乳劑、糖漿劑，或者可以是一種在使用前可用水或其他適宜的載體復配的的干燥產(chǎn)品。這種液體制劑可含有常規(guī)添加劑，如懸浮劑，例如山梨醇、糖漿、甲基纖維素、明膠、羧乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠或氫化使用脂肪，例如卵磷脂或阿拉伯膠，例如杏仁油、丙二醇，防腐劑，例如羥基苯甲酯或?qū)Ρ搅u基甲酸丙酯或山梨酸，如果需要，可含有常規(guī)的香味劑和著色劑。 本發(fā)明藥物制劑，在制成制劑時根據(jù)需要可選擇加入藥物可接受的載體，這些載體可以是任何適合制成藥物制劑的載體，如甘露醇、山梨醇、山梨酸或鉀鹽、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、鹽酸半胱氨酸、巰基乙酸、蛋氨酸、維生素A、維生素C、維生素E、維生素D、氮酮、EDTA二鈉、EDTA鈣鈉，一價堿金屬的碳酸鹽、醋酸鹽、磷酸鹽或其水溶液、鹽酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化鈉、氯化鉀、乳酸鈉、木糖醇、麥芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纖維素及其衍生物、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、丙二醇、乙醇、土溫60-80、司盤-80、蜂蠟、羊毛脂、液體石蠟、十六醇、沒食子酸酯類、瓊脂、三乙醇胺、堿性氨基酸、尿素、尿囊素、碳酸鈣、碳酸氫鈣、表面活性劑、聚乙二醇、環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、磷脂類材料、高嶺土、滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂等。 本發(fā)明按以下工藝制備丹參500g川芎500g葛根500g 甜蜜素5g 山梨酸鉀2.5g制法以上三味，加8倍水浸泡6小時，煎煮2次，第一次1.5小時，第二次1小時合并煎液，濾過，濾液濃縮至60℃時相對密度為1.08，趁熱濾過，濾液低溫濃縮至60℃時相對密度為1.39的清膏。加入甜蜜素，山梨酸鉀，蒸餾水調(diào)整總量至1000ml，攪勻，冷藏靜置12小時，濾過，于無菌或半無菌狀態(tài)下灌裝于10ml小瓶共100瓶，封口，消毒即得口服液。 考慮中藥口服液是在湯劑基礎上開發(fā)的一種劑型，具有易吸收、劑量小、服用方便，并適用于工業(yè)大生產(chǎn)等特點，通過藥效，臨床試驗，其口服液劑型療效好。因此優(yōu)選定口服液作為該藥劑型。本發(fā)明口服液制劑由丹參、川芎、葛根等制成，一則針對心血管病證，標本兼治，藥簡力專；二則組方精簡，科學合理。 以下通過藥效學試驗數(shù)據(jù)說明本發(fā)明口服液的有益效果用實施例1的方法制備的本發(fā)明的口服液(在此命名為通脈口服液)進行實驗。 以下為與功能主治有關的主要藥效學試驗試驗例一抗動脈硬化(AS)實驗一、材料1、藥品通脈口服液，按照本發(fā)明的方法制備，試驗批號20040507，規(guī)格10ml×10支，含量1.5g生藥/ml。 2、動物24只昆明種大白兔，均由貴陽醫(yī)學院提供。 二、實驗方法及結果1、兔動脈粥樣硬化模型的建立24只昆明種大白兔，按常規(guī)飼料喂養(yǎng)7d，隨機分為高脂組8只、通脈組8只與正常對照組8只。對照組飼以常規(guī)顆粒飼料；高脂組飼以高膽固醇飼料(1％膽固醇加5％豬油的顆粒飼料)；通脈口服液組飼以高膽固醇飼料加通脈口服液0.5g/(kg·d)，共喂養(yǎng)4個月。 2、病理組織學檢查動物喂養(yǎng)4個月后，用2％戊巴比妥鈉2mL/kg經(jīng)耳緣靜脈麻醉動物，取胸主動脈，立即放入4％的多聚甲醛中固定，常規(guī)上行梯度酒精脫水，常規(guī)石蠟包埋，待用血管切片以HE染色方法制作。血脂測定采用酶學方法，單位以mmol/L表示，反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(RT-PCR)檢測血管MCP-1均mRNA表達。 3、統(tǒng)計學處理實驗數(shù)據(jù)以均數(shù)±標準差(X±s)表示。應用SAS軟件進行分析，多組間均數(shù)比較用方差分析；兩組間均數(shù)比較用t檢驗。 三結果1血管病理形態(tài)學的變化 高脂組的動脈內(nèi)膜明顯增厚、凸凹不平，光鏡下觀察可見到大量泡沫細胞，少數(shù)殘存內(nèi)皮細胞分布不規(guī)則，內(nèi)彈力板斷裂，清楚地顯示了典型動脈粥樣硬化的病變。而通脈口服液組動脈內(nèi)膜亦有不規(guī)則的增厚，凸凹不平，但AS程度較高脂組減輕，光鏡下發(fā)現(xiàn)內(nèi)膜增厚，有散在的泡沫細胞存在。常規(guī)組血管病理形態(tài)學顯示內(nèi)膜、中膜及外膜完整，內(nèi)皮細胞完整。 2、主動脈MCP-1mRNA表達RT-PCR顯示，對照組主動脈無MCP-1mRNA的表達，高脂組光密度比值(1.00±0.09)，而通脈組口服液組光密度比值(0.64±0.03)，較高脂組明顯下調(diào)(n＝4，P＜0.05)。 3、結論本實驗研究建立AS兔模型后，從病理形態(tài)上觀察到高脂組的動脈內(nèi)膜明顯增厚、凸凹不平，光鏡下觀察可見到大量泡沫細胞；而通脈口服液組動脈內(nèi)膜亦有不規(guī)則的增厚，凸凹不平，但AS程度較高脂組減輕，光鏡下發(fā)現(xiàn)內(nèi)膜增厚，有散在的泡沫細胞存在，說明通脈口服液有抗AS作用。同時研究發(fā)現(xiàn)本發(fā)明通脈口服液治療可顯著降低主動脈血管壁MCP-1基因的表達，提示本發(fā)明具有AS炎癥作用。 試驗例二本發(fā)明口服液抗腦血栓作用研究一、材料與方法1.1動物SD大鼠，體重250～300g，雄性，均由貴陽醫(yī)學院實驗動物科提供，動物許可證編號個GYS(貴)200420003。SHR大鼠，自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)，雌雄兼用，8周齡，體重200～240g，均由貴陽醫(yī)學院實驗動物科提供。 1.2藥品及儀器通脈口服液，貴州益佰制藥股份有限公司提供，試驗批號20040507，規(guī)格10ml/支，含量1.5g生藥/ml。尿激酶天津市生物化學制藥廠生產(chǎn)，批號20030520。尼莫地平，麗珠集團麗珠制藥廠生產(chǎn)，批號041022；CGRP(批號200425334)放免藥盒購自解放軍總醫(yī)院科技開發(fā)中心放免所。GC2911γ放射免疫計數(shù)器，中國科學技術大學科技實業(yè)總公司產(chǎn)品。1.3局灶栓塞性腦缺血大鼠模型的制備，取體重250～300gSD大鼠或SHR大鼠，戊巴比妥鈉(35mgPkg，ip)麻醉，常規(guī)消毒，在右眼外眥與右外耳道連線的中點作一弧形切口，分離顳肌，沿顴弓向下分離至蝶骨大翼，用牙科鉆開一4×4mm的骨窗，在此處找到中動脈分枝，取直徑約0.5mm、長約5cm棉線，以50％FeCl3潤濕一端(約0.5mm)，沿中動脈分枝向前下方伸進0.5mm左右，貼于其前下段，潤濕棉球覆蓋，放置20min后取出棉線，縫合切口即可。假手術組按上法以注射生理鹽水替代50％FeCl3潤濕棉線。 1.4分組及給藥對缺血早期的影響SD大鼠造模手術完畢后，按體重分層隨機分為7組，即假手術組、模型組、通脈口服液大劑量(10ml×20支Pkg)組、中劑量(10ml×10支Pkg)組、小劑量(10ml×5支Pkg)組、尼莫地平(10mgPkg)組、尿激酶組(30萬UPkg)組，立即給藥1次，除尿激酶組ip外，其余各組均為灌胃給藥，假手術組和模型組給同體積的蒸餾水，在術后5h及23h各重復給藥1次，術后6h和24h經(jīng)眼眶采血，分離血漿，備用；并在24h采血后處死動物，快速取腦，干冰速凍，-80℃保存?zhèn)溆谩?br>對缺血后期的影響另取SD大鼠，按上述方法造模，手術完畢后，分組情況同急性期，立即給藥1次，除尿激酶組中外，其余各組均為灌胃給藥，假手術組和模型組給同體積的蒸餾水，6h后重復給藥1次，次日至第7日每日給藥1次，末次給藥后1h采血，處死動物，快速取腦，干冰速凍，-80℃保存?zhèn)溆谩?br>對SHR的影響取SHR大鼠，按上述方法復制局灶栓塞性腦缺血大鼠模型，手術完畢后，隨機分為5組，即假手術組、模型組、通脈口服液大劑量(10ml×20支Pkg)組、中劑量(10ml×10支Pkg)組、小劑量(10ml×5支Pkg)組、尼莫地平(10mgPkg)組，術后立即給藥1次，在術后6h及23h各重復給藥1次，末次給藥后1h處死動物，快速取腦，干冰速凍，-80℃保存?zhèn)溆谩?br>1.5組織取材和處理取大鼠眼眶血約3mL，放入已加有10％EDTA22Na30μL和抑肽酶1500U的離心管中，離心10min(4℃，3500rpm)，分離血漿，按試劑盒說明分別測定CGRP含量。取大鼠全腦，生理鹽水煮沸10min，以灰結節(jié)及視交叉之間的中心點為中心確定下丘腦，分別稱取一定量的下丘腦組織，加入1N冰醋酸700μL，勻漿，加1NNaOH700μL中和，離心30min(4℃，3000rpm)，取上清分別測定CGRP含量。血漿中CGRP含量以pgPmL表示，組織中以pgPmg組織濕重表示。1.6統(tǒng)計方法各組實驗數(shù)據(jù)均以均數(shù)±標準差(X±s)表示，組間差異的比較用雙側(cè)t檢驗法。 2結果2.1通脈口服液對CGRP含量的影響由表1結果可見，大鼠局灶栓塞性腦缺血6h后，血漿CGRP含量一過性的顯著升高，24h低于假手術組，在造模后第7d又升至正常水平。通脈口服液中劑量組對腦缺血6h血漿中CGRP一過性的升高有影響，大、中、小三個劑量組對缺血24hCGRP的降低均有顯著性的拮抗作用，對缺血晚期未見明顯影響。本實驗方法所致大鼠局灶栓塞性腦缺血后24h和7d，下丘腦組織中CGRP含量均無明顯改變，通脈口服液對此亦未見明顯影響(表2)。 表1通脈口服液對局灶栓塞性腦缺血大鼠血漿CGRP含量的影響 注與假手術組比較1)P＜0.05；與模型組比較2)P＜0.05；()括號內(nèi)為例數(shù)。下同。 表2通脈口服液對局灶栓塞性腦缺血大鼠下丘腦CGRP含量的影響 3結論 本實驗結果表明，SD大鼠腦缺血發(fā)生后血漿CGRP水平發(fā)生時相變化。在缺血早期，CGRP呈一過性升高，缺血后24h，CGRP又明顯低于假手術組，造模后第7d，CGRP恢復至正常水平。本實驗研究也發(fā)現(xiàn)，同樣條件下通脈口服液對造模動物下丘腦降低的CGRP值有顯著升高作用。 結果，通脈口服液主要對缺血早期CGRP的異常變化有改善作用，且以升高血漿及下丘腦中CGRP含量為主，從而使之保持穩(wěn)定，改善腦血管的舒縮狀態(tài)，并發(fā)揮CGRP對神經(jīng)細胞缺血損傷的保護作用。 本發(fā)明針對現(xiàn)有技術，對于那些因為心血管疾病并發(fā)癥的糖尿病病人到心內(nèi)科求醫(yī)特別象由糖尿病合并的冠心病病人，不能服用含有大量糖份的產(chǎn)品，為此我們有必要從輔料上解決這些問題，以方便那些冠心病高危人群用藥需求，達到治療的目的。 具體實施例方式以下通過實施例進一步說明本發(fā)明。 實施例1處方丹參500g 川芎500g 葛根500g 甜蜜素5g 山梨酸鉀2.5g制法以上三味，加8倍水浸泡6小時，煎煮2次，第一次1.5小時，第二次1小時合并煎液，濾過，濾液濃縮至60℃時相對密度為1.08，趁熱濾過，濾液低溫濃縮至60℃時相對密度為1.39的清膏。加入甜蜜素，山梨酸鉀，蒸餾水調(diào)整總量至1000ml，攪勻，冷藏靜置12小時，濾過，于無菌或半無菌狀態(tài)下灌裝于10ml小瓶共100瓶，封口，消毒，即得口服液。 實施例2處方丹參101g 川芎101g 葛根101g 甜蜜素5g 山梨酸鉀2.5g制法以上三味，加8倍水浸泡6小時，煎煮2次，第一次1.5小時，第二次1小時合并煎液，濾過，濾液濃縮至60℃時相對密度為1.08，趁熱濾過，濾液低溫濃縮至60℃時相對密度為1.39的清膏。加入甜蜜素，山梨酸鉀，蒸餾水調(diào)整總量至1000ml，攪勻，冷藏靜置12小時，濾過，于無菌或半無菌狀態(tài)下灌裝于10ml小瓶共100瓶，封口，消毒，即得口服液。 實施例3處方丹參999g 川芎999g 葛根999g 甜蜜素5g 山梨酸鉀2.5g制法以上三味，加8倍水浸泡6小時，煎煮2次，第一次1.5小時，第二次1小時合并煎液，濾過，濾液濃縮至60℃時相對密度為1.08，趁熱濾過，濾液低溫濃縮至60℃時相對密度為1.39的清膏。加入甜蜜素，山梨酸鉀，蒸餾水調(diào)整總量至1000ml，攪勻，冷藏靜置12小時，濾過，于無菌或半無菌狀態(tài)下灌裝于10ml小瓶共100瓶，封口，消毒制成口服液，即得。 實施例4處方丹參301g 川芎301g葛根301g 甜蜜素5g 山梨酸鉀2.5g 制法以上三味，加8倍水浸泡6小時，煎煮2次，第一次1.5小時，第二次1小時合并煎液，濾過，濾液濃縮至60℃時相對密度為1.08，趁熱濾過，濾液低溫濃縮至60℃時相對密度為1.39的清膏。加入甜蜜素，山梨酸鉀，蒸餾水調(diào)整總量至1000ml，攪勻，冷藏靜置12小時，濾過，于無菌或半無菌狀態(tài)下灌裝于10ml小瓶共100瓶，封口，消毒制成口服液，即得。 實施例5處方丹參699g 川芎699g 葛根699g 甜蜜素5g 山梨酸鉀2.5g制法以上三味，加8倍水浸泡6小時，煎煮2次，第一次1.5小時，第二次1小時合并煎液，濾過，濾液濃縮至60℃時相對密度為1.08，趁熱濾過，濾液低溫濃縮至60℃時相對密度為1.39的清膏。加入甜蜜素，山梨酸鉀，蒸餾水調(diào)整總量至1000ml，攪勻，冷藏靜置12小時，濾過，于無菌或半無菌狀態(tài)下灌裝于10ml小瓶共100瓶，封口，消毒制成口服液，即得。 權利要求 1.一種治療心腦血管疾病的中藥制劑，其特征在于，每1000個劑量單位由以下配比的中藥原料制成，丹參101～999g川芎101～999g葛根101～999g。 2.權利要求1的中藥制劑，其特征在于，每1000個劑量單位由以下配比的中藥原料制成，丹參301～699g川芎301～699g葛根301～699g。 3.權利要求1的中藥制劑，其特征在于，每1000個劑量單位由以下配比的中藥原料制成，丹參500g川芎500g葛根500g。 4.權利要求1-3的中藥制劑，是適合要用的各種劑型。 5.權利要求4的中藥制劑是口服液。 6.權利要求5的中藥制劑，其中還包括藥物可以接受的載體。 7.權利要求1的中藥制劑在制備預防/或治療心腦血管疾病的藥物中的應用。 8.權利要求1的中藥制劑的制備方法，其特征在于，經(jīng)過一下步驟，取等量丹參、川芎和葛根，加8倍水浸泡6小時，煎煮2次，第一次1.5小時，第二次1小時合并煎液，濾過，濾液濃縮至60℃時相對密度為1.08，趁熱濾過，濾液低溫濃縮至60℃時相對密度為1.39的清膏，得到藥物活性物質(zhì)。 9.根據(jù)權利要求8的中藥制劑的制備方法，其特征在于，權利要求8的方法得到的活性物質(zhì)，按藥用劑型添加輔料，以制劑學常規(guī)技術制成制劑。 10.根據(jù)權利要求6的所述載體優(yōu)選為水，甜蜜素和山梨甲酸。 全文摘要 本發(fā)明涉及一種治療心腦血管疾病的通脈口服液及其制備方法，特別是涉及用丹參、川芎、葛根等中藥制成的藥物制劑。 文檔編號A61P7/00GK1895346SQ20061005100 公開日2007年1月17日 申請日期2006年4月18日 優(yōu)先權日2006年4月18日 發(fā)明者王澤坤 申請人:貴州益佰制藥股份有限公司 |
|
|
