指南速遞 | 2019ACOG：妊娠期血小板減少癥（下）

zh一路平安 2019-04-11

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免疫性血小板減少癥患者何時應(yīng)接受藥物治療？

ITP婦女孕期藥物治療的目標是將血小板引起的局部麻醉和分娩的出血并發(fā)癥風(fēng)險降至最低。由于這些患者的血小板功能通常是正常的，因此沒有必要將其計數(shù)維持在正常范圍內(nèi)。目前的共識建議，除分娩期外，孕婦的治療適應(yīng)癥與其他患者的治療指征一致(8、36)。妊娠合并ITP的治療建議主要基于臨床經(jīng)驗和專家共識。目前尚無證據(jù)表明ITP孕婦的血小板閾值有其特異性(36)。當(dāng)患者出現(xiàn)癥狀性出血、血小板計數(shù)降至30X109/L以下時，或?qū)⒀“逵嫈?shù)增加到被認為對手術(shù)安全的水平時，應(yīng)開始治療(8)。在分娩時，對ITP的管理基于對與分娩、硬膜外麻醉有關(guān)的產(chǎn)婦出血風(fēng)險的評估，以及建議進行這些手術(shù)的最低血小板計數(shù)(硬膜外麻醉血小板不低于70x109/L，剖宮產(chǎn)不低于50 x109/L)(30，36，37)。

妊娠期免疫性血小板減少癥的治療方法是什么？

皮質(zhì)類固醇或靜脈注射免疫球蛋白(IVIG)，或兩者共同使用，是第一線治療產(chǎn)婦ITP(8，36)。盡管這兩種方法都是可以接受的，但專家意見建議將皮質(zhì)類固醇作為最長21天療程的標準初始治療方法(8，36)?？紤]到出血的發(fā)生和嚴重程度、所需血小板數(shù)量增加的速度以及可能的不良反應(yīng)，應(yīng)根據(jù)患者的具體情況調(diào)整治療方法。在最初的治療過程中，沒有證據(jù)指導(dǎo)那些反復(fù)或持續(xù)血小板減少伴出血的患者的進一步治療(36)。

潑尼松的劑量為0.5-2 mg/kg，每日推薦作為成人ITP的初始治療方案(8，36)。雖然很少有數(shù)據(jù)可以區(qū)分妊娠和非妊娠婦女對ITP的管理，但在懷孕期間，普遍的建議是先在低劑量(10-20毫克/天)的情況下服用潑尼松，然后調(diào)整到使血小板數(shù)量適當(dāng)增加的最低劑量(8)。4-14天內(nèi)起效，并在1-4周內(nèi)達到高峰(16)。建議使用皮質(zhì)類固醇至少21天，然后逐漸減少，直到達到維持防止大量出血的血小板數(shù)量所需的最低劑量(36)。

靜脈注射免疫球蛋白是治療糖皮質(zhì)激素不能耐受的免疫性血小板減少癥的合適方法，可用于治療糖皮質(zhì)激素引起的明顯不良反應(yīng)或需要快速增加血小板水平。靜脈注射免疫球蛋白最初應(yīng)以1g/kg作為一次性劑量，但如有必要可重復(fù)使用(36)。1-3天內(nèi)起效，峰值通常在2-7天內(nèi)達到(16)。靜脈注射丙種球蛋白治療費用昂貴，而且可獲得性有限。在考慮使用IVIG時，謹慎的做法是向經(jīng)驗豐富的醫(yī)生尋求咨詢。

脾切除術(shù)是對一線治療失敗的ITP患者的一種可選擇治療方案(8)。在ITP患者中，脾切除是能維持在1年和更長時間內(nèi)提供長時間緩解的治療方法(36例)。由于胎兒的風(fēng)險和妊娠后期的技術(shù)困難，通常在妊娠期間避免這一手術(shù)。然而，如果有必要的話，在妊娠期間可以安全地完成脾切除術(shù)，最好是在妊娠中期。目前缺乏有關(guān)外科手術(shù)的風(fēng)險及手術(shù)方式(開腹或者腹腔鏡)的數(shù)據(jù)(36)。

血小板輸注只應(yīng)作為控制危及生命的出血或為病人進行緊急手術(shù)作準備的臨時措施。大劑量(兩倍至三倍)的血小板應(yīng)靜脈注射大劑量皮質(zhì)類固醇或靜脈注射丙種球蛋白，從每30分鐘至8小時不等(8，36)。對血小板計數(shù)的影響似乎是短暫的(36)。用于治療ITP的其他治療方法，如細胞毒性藥物(環(huán)磷酰胺或長春新堿)、Rh D免疫球蛋白或免疫抑制劑(硫唑嘌呤或利妥昔單抗)在妊娠期間沒有得到充分評估，可能有潛在的胎兒不良反應(yīng)(8，36)。雖然抗纖溶藥物(如氨甲環(huán)酸)已在病例報告中作為血小板減少癥患者出血的輔助治療進行了討論，但其療效尚待證實(36)。

免疫性血小板減少癥婦女應(yīng)接受哪些額外的特殊處理？

對于無癥狀的ITP的妊娠期一般無需特殊護理。專家建議對無癥狀婦女每三個月進行一次母親血小板計數(shù)的連續(xù)評估，并且對血小板減少癥患者進行更頻繁的評估(7)。患有ITP的孕婦應(yīng)避免使用非甾體抗炎藥、水楊酸以及避免創(chuàng)傷(8)。雖然可能會推薦口服抗血小板藥物(如小劑量阿司匹林治療以降低子癇前期的風(fēng)險)，但目前尚無數(shù)據(jù)可用于已知血小板減少癥婦女的指導(dǎo)。接受脾切除術(shù)的患者應(yīng)避免肺炎球菌、流感嗜血桿菌和腦膜炎球菌感染。如果診斷為ITP，應(yīng)向有經(jīng)驗的醫(yī)生進行咨詢和持續(xù)的評估是適當(dāng)?shù)摹?br/>

妊娠合并免疫性血小板減少的胎兒或新生兒有無措施能否預(yù)防顱內(nèi)出血？

雖然母體ITP患者中胎兒或新生兒顱內(nèi)出血并不常見，但可以推斷在ITP患者中增加孕婦血小板計數(shù)的治療方法也能改善胎兒血小板計數(shù)。然而，藥物治療，如IVIG和皮質(zhì)類固醇不能可靠地預(yù)防胎兒血小板減少或改善胎兒結(jié)局(38)。

由于這些療法中的一些(如IVIG)沒有在適當(dāng)?shù)脑囼炛械玫匠浞值臏y試，因此沒有足夠的數(shù)據(jù)來推薦用于胎兒適應(yīng)癥的孕產(chǎn)婦藥物療法。

沒有證據(jù)表明，對于ITP引起的母體血小板減少癥的胎兒，剖宮產(chǎn)比陰道分娩更安全(8，36)。然而，應(yīng)避免在分娩過程中增加對胎兒的出血風(fēng)險，包括使用胎兒頭皮電極或胎頭負壓吸引分娩(8)。多項觀察性研究評估了800多名ITP婦女所生的新生兒，發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)出血的發(fā)生率低于1%，血小板減少的嬰兒的出血性并發(fā)癥與分娩方式無關(guān)(17、18、39)。大多數(shù)新生兒出血發(fā)生在分娩后24-48小時，血小板計數(shù)最低(39)。鑒于新生兒嚴重出血的風(fēng)險很低，妊娠合并ITP的分娩方式應(yīng)僅根據(jù)產(chǎn)科因素來確定(8，36)。

什么測試或特征可以用來預(yù)測妊娠合并免疫性血小板減少的胎兒血小板減少的嚴重程度？

沒有產(chǎn)婦試驗或臨床特征能夠可靠地預(yù)測ITP婦女所生嬰兒血小板減少的嚴重程度。母親的血清學(xué)檢查、預(yù)防性脾切除術(shù)、血小板計數(shù)和血小板相關(guān)抗體的存在都與新生兒血小板減少癥相關(guān)性不大(39，40)。

胎兒血小板計數(shù)測定在免疫性血小板減少癥中有作用嗎？

沒有證據(jù)支持常規(guī)使用產(chǎn)時胎兒血小板計數(shù)(36)。頭皮取樣充滿不準確和技術(shù)困難，臍帶穿刺術(shù)根據(jù)適應(yīng)癥、胎齡和胎盤情況，每項手術(shù)有0.6%-1.3%的胎兒丟失風(fēng)險(41、42)。陰道分娩和剖宮產(chǎn)的顱內(nèi)出血發(fā)生率低，新生兒結(jié)局無明顯差別，支持ITP一般不需要測定胎兒血小板的觀點(8，36)。

對于妊娠合并免疫性血小板減少癥的嬰兒，適當(dāng)?shù)男律鷥鹤o理是什么？

無論采用哪種分娩方式，分娩都應(yīng)該在這樣的環(huán)境下完成，即熟悉該疾病的臨床醫(yī)生可以治療任何新生兒并發(fā)癥并獲得治療所需的藥物。分娩時，應(yīng)通過臍帶血管的靜脈穿刺來確定臍帶血的血小板計數(shù)。肌肉注射(如維生素K)或選擇性手術(shù)(如男性包皮環(huán)切術(shù))應(yīng)延遲，直到血小板計數(shù)被知道。嬰兒應(yīng)臨床觀察和血液學(xué)參數(shù)監(jiān)測，因為血小板數(shù)在出生后2天到5天間趨于最低點(8)。隨著新生兒血小板減少的風(fēng)險增加，通過向兒科醫(yī)生或其他保健提供者有效地交流有關(guān)母親的信息，有助于新生兒的護理(43)。

血小板減少癥患者能接受局部麻醉嗎？

目前還沒有研究評估血小板計數(shù)下限用于安全、錐管內(nèi)鎮(zhèn)痛和麻醉。

沒有數(shù)據(jù)支持區(qū)域麻醉的特定最低血小板計數(shù)，而且每個病例都必須單獨考慮。

文獻只提供了有限的和回溯性的數(shù)據(jù)來解決這個問題，但是最近的一次。

對來自19個機構(gòu)的84，471名產(chǎn)科患者的回顧性隊列研究，結(jié)合系統(tǒng)的醫(yī)學(xué)文獻，支持了血小板計數(shù)大于70 x109/L的產(chǎn)婦發(fā)生硬膜外或錐管內(nèi)麻醉的風(fēng)險極低(小于0.2%)的說法(37)。將這一擴大的數(shù)據(jù)外推到以前的建議中，可以認為硬膜外麻醉或脊髓麻醉是可以接受的(44)。血小板計數(shù)為70 x109/L或以上的患者硬膜外血腫的風(fēng)險特別低，前提是血小板水平穩(wěn)定，無其他獲得性或先天性凝血疾病，血小板功能正常，且未接受任何抗血小板或抗凝治療(37，44)。雖然小劑量阿司匹林治療并不是硬膜外麻醉的禁忌癥，但當(dāng)小劑量阿司匹林的使用與產(chǎn)婦血小板減少癥的臨床情況相符時，目前尚無數(shù)據(jù)可用于確定硬膜外血腫的風(fēng)險(45)。較低的血小板計數(shù)也是可以接受的，但目前還沒有足夠的已發(fā)表的證據(jù)來提出建議。對于血小板計數(shù)低于70 x109/L的患者，應(yīng)根據(jù)風(fēng)險和收益做出個人決定。

什么時候應(yīng)該對可能的胎兒-新生兒同種免疫血小板減少癥進行評估，哪些測試在診斷中有用？

在其他原因不明的胎兒或新生兒血小板減少、出血或超聲檢查結(jié)果提示持續(xù)的顱內(nèi)出血，應(yīng)懷疑胎兒-新生兒同種免疫血小板減少癥。實驗室診斷包括HPA類型的確定，父母的接合性，以及確認母親抗血小板抗體對父親(或胎兒-新生兒)血小板和不相容抗原的特異性。血小板分型可通過血清學(xué)或基因分型來確定，因為大多數(shù)胎兒-新生兒異位血小板減少癥的相關(guān)基因和多態(tài)性已被確定。當(dāng)父親相關(guān)抗原的是雜合子時，這種血小板分型是有幫助的，因為胎兒血小板抗原分型既可以用傳統(tǒng)的方法進行，也可以用最近從母親血液中提取胎兒細胞DNA進行(46)。從理論上講，這種方法也應(yīng)該適用于絨毛取樣，盡管在使用這種方法時要謹慎，因為在胎兒受到影響的情況下，這種方法可能會增加致敏作用(25，47)。胎兒-新生兒異基因免疫性血小板減少癥的實驗室評估可能是復(fù)雜的，結(jié)果可能是不明確的，而且抗原不相容也不能總是被確定。因此，應(yīng)在有經(jīng)驗的區(qū)域?qū)嶒炇疫M行胎兒-新生兒同種免疫血小板減少癥的檢測，該實驗室對胎兒-新生兒同種免疫血小板減少癥具有特殊的興趣和專門知識(25)。此外，與在這方面有經(jīng)驗的醫(yī)生咨詢和持續(xù)評估(例如，母胎醫(yī)學(xué))是適宜的。以人群為基礎(chǔ)的血小板抗原不相容性篩查(如HPA-1a)在理論上是有益的，但目前尚不確定該方案在臨床上是否有用或是否具有成本效益(48)。

另一個爭議的領(lǐng)域是對姐妹有妊娠合并胎兒-新生兒異位免疫性血小板減少癥的婦女的適當(dāng)照顧。評估這些患者的血小板抗原不相容性或人類白細胞抗原表型可能是值得的(28)。

如何確定妊娠合并胎兒-新生兒異基因免疫性血小板減少癥的胎兒血小板計數(shù)？

與ITP一樣，目前還沒有足夠的間接方法來測定胎兒血小板計數(shù)。母親的抗血小板抗體滴度與疾病的嚴重程度相關(guān)性較差。此外，以前受影響的兄弟姐妹的預(yù)后(例如出生時血小板計數(shù)或分娩后識別的顱內(nèi)出血)也不能可靠地預(yù)測胎兒血小板減少癥的嚴重程度(28)。目前，估計胎兒血小板計數(shù)唯一準確的方法是直接通過經(jīng)皮臍血取樣(41)。在胎兒-新生兒同種免疫性血小板減少癥（49例）中，11%的胎兒采血過程中報告了嚴重的并發(fā)癥(如緊急早產(chǎn))。

胎兒-新生兒異位免疫性血小板減少癥的產(chǎn)科處理是什么？

產(chǎn)科治療妊娠合并胎兒-新生兒同種免疫性血小板減少癥的主要目的是預(yù)防顱內(nèi)出血及其相關(guān)并發(fā)癥。然而，與ITP相比，與胎兒-新生兒同種免疫性血小板減少相關(guān)的顱內(nèi)出血的頻率更高，說明更積極的干預(yù)措施是合理的。此外，避免顱內(nèi)出血的策略必須在產(chǎn)前啟動，因為子宮內(nèi)顱內(nèi)出血的風(fēng)險。

對胎兒-新生兒同種免疫性血小板減少癥(抗原檢測陽性或父親為抗原純合)的胎兒的最佳管理仍然不確定。對這些胎兒的管理決定應(yīng)該是個體化的，在開始為婦女制定任何治療計劃之前，應(yīng)當(dāng)征求熟悉這種疾病的產(chǎn)科和兒科專家的咨詢意見。在這一研究領(lǐng)域?qū)＜覅f(xié)商一致的基礎(chǔ)上采取的辦法建議實行分層管理(50)。根據(jù)在先前受影響的妊娠中是否有顱內(nèi)出血發(fā)生和發(fā)生時的孕齡(妊娠前或妊娠28周時診斷)。孕婦因胎兒-新生兒異位免疫性血小板減少癥被分成不同的組。產(chǎn)婦監(jiān)測和治療的強度也相應(yīng)調(diào)整。

為了增加胎兒血小板計數(shù)和避免顱內(nèi)出血，已經(jīng)使用了幾種治療方法，包括使用IVIG、聯(lián)合或不聯(lián)合糖皮質(zhì)激素(51、52)和胎兒血小板輸注(27)。然而，這些療法中沒有一種在所有案例是有效的。胎兒直接應(yīng)用IVIG并不能可靠地改善胎兒血小板計數(shù)，盡管只有少數(shù)病例被報道(53例)。血小板輸注與母體血小板是一貫有效的增加胎兒血小板計數(shù)。不過，輸注的血小板半衰期短，需要一周的時間，可能會惡化同種異體免疫。

傳統(tǒng)上，在處理胎兒-新生兒異位免疫性血小板減少癥時，已將胎兒采血包括在內(nèi)，以確定治療的必要性和有效性。根據(jù)胎兒-新生兒異位免疫性血小板減少癥治療干預(yù)的前瞻性試驗結(jié)果，早期臍帶穿刺術(shù)(妊娠20-24周)被認為是不必要的(51，54)。一項對26項研究的系統(tǒng)回顧表明，一種非侵入性的治療方法，在妊娠合并胎兒-新生兒同種免疫性血小板減少癥時，每周使用IVIG或不加皮質(zhì)類固醇的非侵入性管理方法在預(yù)防血小板減少所致的胎兒和新生兒出血方面與宮內(nèi)血小板輸注同樣有效(49)。根據(jù)胎兒顱內(nèi)出血復(fù)發(fā)的風(fēng)險，目前公認的指導(dǎo)原則是早期經(jīng)驗性治療(IVIG和后來的口服強的松)。治療應(yīng)根據(jù)患者病史和孕婦抗血小板抗體和胎兒細胞上相應(yīng)的血小板抗原進行。建議在計劃陰道分娩的婦女中懷孕32周后在行胎兒血液取樣。在這些婦女中，將進行臍帶血取樣，以證明對治療的胎兒血小板反應(yīng)足以使陰道分娩安全進行，但在妊娠期間足夠晚，如果有任何并發(fā)癥導(dǎo)致緊急分娩，則可生產(chǎn)出有活力的新生兒。

對于血小板數(shù)大于50X109/L的胎兒，順產(chǎn)和陰道分娩并不是禁忌癥，但對于血小板數(shù)低于50X109/L的胎兒，建議進行剖宮產(chǎn)。分娩應(yīng)在能足夠照顧嚴重血小板減少的新生兒的環(huán)境下完成。

專家簡介

杜亞飛

杜亞飛，女，中共黨員，副主任醫(yī)師，畢業(yè)于河北醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院，從事婦產(chǎn)科臨床工作10余年，并發(fā)表國內(nèi)外專業(yè)論文10余篇。擅長處理各種高危妊娠的孕期保健以及產(chǎn)科各種危急重癥的搶救?，F(xiàn)為河北省優(yōu)生優(yōu)育委員，河北省中西醫(yī)結(jié)合委員會委員，河北省婦幼保健協(xié)會圍產(chǎn)營養(yǎng)與代謝專業(yè)委員會，河北省急救醫(yī)學(xué)會全科分會委員，河北省中醫(yī)藥協(xié)會圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)分會委員！

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