馮　雍，蔡栩栩，尚云曉

中國實用兒科雜志 2017 Vol.32（12）：917-922

摘要

兒童慢性化膿性肺疾病這一名詞已有百年歷史，但隨著診療技術的不斷提高和疾病譜的變遷，慢性化膿性肺疾病的概念也隨之發(fā)生了重要變化。近年來，學者們對其進行了重新定義和系列研究。兒童慢性化膿性肺疾病是一組臨床癥狀的綜合表現(xiàn)，主要表現(xiàn)為反復發(fā)作的慢性濕性咳嗽，病因較多，病因查找和診斷尤為重要。這一概念的重新認識和提出，完善了一個疾病譜，有助于早期識別可能發(fā)展成為支氣管擴張癥的患兒，早期治療干預可改善預后，降低病死率。

關鍵詞

慢性化膿性肺疾??；支氣管擴張癥；兒童

基金項目：2015遼寧省臨床能力建設項目（LNCCC-C02-2015）

作者單位：中國醫(yī)科大學附屬盛小兒呼吸內(nèi)科，遼寧 沈陽 110004

通訊作者：尚云曉，電子信箱: shangyunx@sina.com

兒童慢性化膿性肺疾?。╟hronic suppurative lung disease，CSLD），系支氣管內(nèi)反復發(fā)作的持續(xù)性化膿性感染，臨床上主要表現(xiàn)為反復發(fā)作的慢性濕性咳嗽［1］。CSLD自提出以來，已有百年歷史，起初是指持續(xù)性化膿性肺部感染，如肺膿腫、膿胸、壞死性肺炎等，但隨著診療技術的提高，這些疾病往往可得到早期診斷及干預，已非“慢性”，故CSLD并未得到廣泛應用［2］。近十年來隨著人們對兒童慢性濕性咳嗽認識的深入，兒童CSLD再次引起國外學者關注，并進行了一系列研究。兒童CSLD的提出完善了一個疾病譜，認為遷延性細菌性支氣管炎（protracted bacterial bronchitis，PBB）、CSLD和支氣管擴張癥（bronchiectasis）可能是同一疾病的不同發(fā)展階段， 該模式具有較高的臨床應用價值，有助于早期識別可能發(fā)展成為支氣管擴張癥的患兒，早期診斷及干預可改善預后［3-4］。本文就CSLD的定義、發(fā)病機制、診斷及治療進行闡述。

1 CSLD概念的變遷

早在19世紀初期，就有學者提出了CSLD這一名詞，但并無確切的定義，亦未得到廣泛應用［2］。CSLD再次引起人們的重視，主要源于近年來對兒童支氣管擴張癥的研究。支氣管擴張癥系支氣管的不可逆性異常擴張，其診斷依賴于高分辨率CT（HRCT）的特征性表現(xiàn)：支氣管與伴行動脈內(nèi)徑比值（bronchoarterial ratio，BA值）增高（＞1～1.5∶1）；氣道由中心向外周逐漸變細的正常走行規(guī)律消失；胸膜下1～2 cm肺野內(nèi)見到支氣管影［1］。然而近年來研究發(fā)現(xiàn)，該影像學診斷仍存在一定問題，尤其是應用于兒童時。首先，輕度或局限性支氣管擴張可能會出現(xiàn)假陰性影像學結(jié)果，兒童的支氣管擴張往往不及成人嚴重，且小年齡兒童很難做到吸氣位攝片，更易出現(xiàn)假陰性的情況。其次，支氣管擴張癥的HRCT上BA診斷標準來源于成人的研究，而健康兒童的BA值低于成人，具有年齡依賴性［5-6］。再次，支氣管擴張癥急性加重期和穩(wěn)定期在影像學上可有不同表現(xiàn)，有研究表明，部分支氣管擴張癥患兒經(jīng)過治療后，影像學上的支氣管擴張消失，故兒童支氣管擴張癥在一定程度上具有可逆性［7］。因此，部分患兒可有慢性濕性咳嗽反復發(fā)作等支氣管擴張癥的臨床特點，但影像學卻無特征性表現(xiàn)，導致兒童支氣管擴張癥的漏診和延遲診斷［8］。而延遲治療將會影響肺的生長發(fā)育，導致遠期肺功能下降，因此早期診斷及干預顯得尤為重要［9-10］。

CSLD的兩個重要元素是“慢性”和“化膿”，“化膿”是病原體感染所致的炎癥、壞死、病原體清除等組成的體液的排出過程，表現(xiàn)為咳膿痰，“慢性”則是感染持續(xù)性和反復性的描述。從臨床表現(xiàn)上來看，支氣管擴張癥與CSLD具有高度一致性，而前者屬于病理學及影像學的診斷，后者屬于臨床診斷，更有利于早期識別支氣管擴張癥。因此，近年來兒科醫(yī)生更喜歡用CSLD這一診斷，2001年，澳大利亞及新西蘭胸科協(xié)會針對兒童CSLD及支氣管擴張癥成立了工作組，進行了一系列研究，并于2010年發(fā)布了兒童CLSD及支氣管擴張癥指南［11］，于2014年進行了更新［12］。該指南最新版將兒童CSLD定義為反復發(fā)作的濕性咳嗽（每次超過4周，1年內(nèi)出現(xiàn)3次及以上），伴或不伴有其他癥狀，如活動后呼吸困難、氣道高反應癥狀、生長困難、杵狀指、胸廓畸形、肺部濕啰音、肺過度充氣等，但影像學上無支氣管擴張表現(xiàn)。本文所闡述的CSLD也均以此為定義，并不包括肺膿腫、膿胸、壞死性肺炎等早期定義所涵蓋的疾病。

2 PBB、CSLD及支氣管擴張癥之間的關系

PBB、CSLD及支氣管擴張癥可能是同一疾病的不同發(fā)展階段。兒童慢性濕性咳嗽的最常見病因是PBB， 而且國外研究顯示，PBB也是兒童慢性咳嗽的前三位病因［13］。目前，普遍將PBB定義為慢性濕性咳嗽超過4周， 經(jīng)過2周的合理口服抗生素治療癥狀可好轉(zhuǎn)（通常使用阿莫西林-克拉維酸鉀）， 并排除其他原因引起的慢性濕性咳嗽或確定存在下呼吸道的細菌感染（痰液或肺泡灌洗液細菌培養(yǎng)單一病原體≥107 菌落單位/L）［14-15］。但是該定義存在一定局限性， 一方面， 部分PBB患兒經(jīng)過2周抗生素治療不足以治愈，需要更長的療程，因此將需要4周抗生素治療的PBB稱為遷延型PBB［16］；另一方面，部分PBB患兒在治療后有反復發(fā)作，故將1年內(nèi)反復發(fā)作超過3次的PBB稱為反復型PBB［17-18］。由此可見，遷延型和反復型PBB與CSLD十分相似，而CSLD又是無影像學表現(xiàn)的支氣管擴張癥。2008年Chang等［3］提出，PBB、CSLD和支氣管擴張癥可能是同一疾病的不同發(fā)展階段，并建立了三者關系的病理生理學模型，且逐漸進行改良，如圖1所示［15］。PBB、CSLD和支氣管擴張癥三者均以慢性濕性咳嗽為主要臨床表現(xiàn)，同時具有相似的病理生理基礎，區(qū)別在于癥狀和體征的嚴重程度，對2～4周口服抗生素的治療反應，以及HRCT表現(xiàn)。換言之，支氣管擴張癥患兒可能曾經(jīng)有過CSLD的過程，同樣，CSLD患兒可能在早期有過PBB。三者之間存在一定重疊，但又不完全相同，很好地描述了一個疾病的動態(tài)發(fā)展過程。

實踐表明，這種疾病進展模式具有較高的臨床應用價值，有助于早期識別可能發(fā)展為支氣管擴張癥的患兒，而早期干預對改善預后至關重要。Nathan等［4］研究表明，相對于CF所致的支氣管擴張癥，CSLD對兒童生長發(fā)育及家長生活質(zhì)量影響更大，可能是由于缺乏對兒童CSLD的早期認識、治療及管理。Kapur等［10］對兒童支氣管擴張癥進行的回顧性研究表明，急性加重是患兒肺功能惡化的重要危險因素，對慢性濕性咳嗽患兒進行早期診斷及干預，可顯著改善肺功能及預后。另外，CSLD的提出也再次強調(diào)了兒童支氣管擴張癥在一定程度上的可逆性，至少對輕癥者來說［7］。目前國內(nèi)對兒童PBB及支氣管擴張癥較為關注，但尚無兒童CSLD的診斷及臨床報道。因此，有必要提出兒童CSLD的診斷，完善疾病譜，這有利于兒童支氣管擴張癥的早期識別及干預。

3 CSLD的病因及發(fā)病機制

3.1　CSLD相關的基礎疾病　CSLD是一組臨床癥狀的綜合表現(xiàn)，因此病因繁多。從全球范圍看，與支氣管擴張癥相似，兒童CSLD最主要的病因仍是兒童早期的重癥下呼吸道感染，原發(fā)性免疫缺陷、異物吸入、黏液清除功能異常（原發(fā)性纖毛運動障礙、先天氣道畸形等）次之［19］。地域和社會經(jīng)濟環(huán)境是影響兒童CSLD病因分布的主要因素［20］。比如在發(fā)達國家和地區(qū)，原發(fā)性免疫缺陷及黏液清除功能異常者顯著增多，而發(fā)展中國家或貧困地區(qū)則以嚴重的下呼吸道感染為主，如重癥肺炎、麻疹、結(jié)核病、百日咳等［21］。然而在相當一部分CSLD中并無特殊的誘發(fā)因素，也稱為特發(fā)性CSLD［20］。一方面可能是由于CSLD診斷時距離起病間隔數(shù)年，對于初始表現(xiàn)的描述不一定完全準確，另外一方面部分CSLD患兒并無特異性誘因，可能由PBB反復發(fā)作發(fā)展而來。兒童CSLD的確切發(fā)病率尚不清楚，但從全球兒童肺炎、 結(jié)核病、 人類免疫缺陷病毒（HIV）感染、 營養(yǎng)不良發(fā)病率及空氣污染情況看， 東南亞、 中國以及撒哈拉以南的非洲可能是兒童CSLD的高發(fā)區(qū)， 但這些地區(qū)尚無發(fā)病率報道， 可能與缺乏對兒童CSLD的診斷有關［2］。

3.2　CSLD的病原學　CSLD是一種化膿性感染，細菌感染在其發(fā)病中起著重要作用。與PBB相似，兒童CSLD最常見的病原體依次為未分型流感嗜血桿菌（non-typeable Haemophilus influenza，NTHi）、肺炎鏈球菌（Streptococcus pneumoniae）和卡他莫拉菌（Moraxella catarrhalis），銅綠假單胞菌（Pseudomonas aeruginosa）相對少見。Hare等［22-23］報道，CSLD患兒鼻咽部定植菌與下呼吸道致病菌具有高度一致性，提示上呼吸道定植菌可能是CSLD下呼吸道感染的來源。然而健康人群研究表明［24］，支氣管可定植不同的微生物群，包括呼吸道病原體，因此對于個體而言，區(qū)分致病菌定植和機會性定植仍有困難。細菌感染，尤其是NTHi，可通過形成生物膜［25］、分泌免疫阻斷物（IgA蛋白酶）［26］、分泌損傷氣道上皮纖毛的毒素［27］等，來逃避宿主的清除，產(chǎn)生慢性持續(xù)性感染。另外有研究發(fā)現(xiàn)，CSLD患兒可存在病毒感染，以鼻病毒和腺病毒為主［28］。Wurzel等［29］研究表明，腺病毒C型與CSLD患兒的細菌感染有關，然而到底是持續(xù)細菌感染為腺病毒感染提供了有利條件，還是腺病毒誘發(fā)了特異性炎癥反應導致了CSLD的發(fā)生，目前尚不清楚。但一項慢性濕性咳嗽的研究顯示，病毒和細菌混合感染者的肺泡灌洗液，具有顯著增強的中心粒細胞炎癥［30］。兒童CSLD的病原學機制仍不十分清楚，需要進一步研究和探討。

3.3　CSLD的免疫機制　從宿主免疫功能來看，CSLD患兒與非特異性體液免疫相關的IgG、IgA、IgM和IgE水平以及與細胞免疫相關的淋巴細胞亞群均可正常，因此其發(fā)病機制并非全身性免疫功能的異常［29］。然而有研究表明，CSLD患兒氣道內(nèi)中性粒細胞炎癥水平顯著增高，相關細胞因子白介素（IL）-1β、IL-6、IL-8、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等均增高［28］。正常情況下，中性粒細胞充分激活后，可脫顆粒并產(chǎn)生有效的蛋白酶，一方面清除病原體，另一方面亦可降解氣道壁的基質(zhì)蛋白、產(chǎn)生炎癥。在正常肺組織中，上述過程可通過有效的調(diào)節(jié)，達到平衡狀態(tài)。已有研究證實成人支氣管擴張癥患者存在中性粒細胞功能異常［31］，而兒童CSLD是否也如此，目前尚不清楚。此外，也有學者發(fā)現(xiàn)，部分CSLD患兒存在嗜酸性氣道炎癥，可能與病毒感染有關［28］。

肺泡巨噬細胞在肺局部免疫及病原體監(jiān)視清除中起著重要作用，可能參與了兒童CSLD的發(fā)病。在細胞因子等因素作用下，肺泡巨噬細胞可向不同表型分化，M1分化后可吞噬病原體，稱為吞噬作用（phagocytosis）；M2分化后可吞噬壞死上皮細胞，稱為胞葬作用（efferocytosis）。Hodge等［32］研究顯示，與健康兒童相比，PBB和支氣管擴張癥患兒肺泡巨噬細胞的吞噬作用及胞葬作用均下降，而且支氣管擴張癥患兒下降更為顯著。吞噬作用的減弱不利于病原體清除，胞葬作用的下降則一方面利于生物膜形成，另一方面可導致二次壞死，造成上皮組織損傷。而且有研究表明，IL-1β的抗菌作用實現(xiàn)需要肺泡巨噬細胞胞葬作用的輔助［33］，這也可能是CSLD患兒顯著增高的中性粒細胞炎癥達不到病原體清除作用的因素之一。

NTHi特異性免疫功能下降可能是兒童CSLD的另一發(fā)病機制。Pizzutto等［34］將CSLD患兒和健康兒童外周血單核細胞分離后，分別用NTHi和植物凝集素刺激，結(jié)果顯示，與健康對照組相比，CSLD組（≥1.5歲）經(jīng)NTHi刺激后產(chǎn)生的γ-干擾素（INF-γ）減低，而植物凝集素刺激后產(chǎn)生的INF-γ并無差異，年齡小于1.5歲時亦無上述差異。故CSLD患兒的NTHi特異性免疫功能下降， 可能存在NTHi特異性免疫功能發(fā)育遲滯。進一步研究表明， 兒童CSLD肺內(nèi)IL-6及IL-1β的增高亦與NTHi特異性INF-γ產(chǎn)生減低有關［28］。兒童CSLD的發(fā)病機制錯綜復雜， 仍須進一步研究。

4 CSLD的評估及治療策略

4.1　CSLD的病因診斷　應貫穿于兒童CSLD治療的始終，包括病原學診斷及特異性病因診斷。病原學檢查是兒童CSLD治療的前提，是抗生素選擇的重要依據(jù)，尤其是當治療效果不佳時。兒童CSLD常見病原體依次為未分型流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌和卡他莫拉菌，銅綠假單胞菌少見，但其出現(xiàn)常提示病情進展和不良預后［35-36］。25 % ～ 45 %細菌培養(yǎng)可能出現(xiàn)陰性結(jié)果，一方面注意假陰性結(jié)果，另一方面長期細菌感染及抗生素應用可能繼發(fā)真菌感染，必要時可行真菌檢測，肺泡灌洗液標本可提高陽性率。雖然很多兒童CSLD并無特異性病因，或早期無法判斷病因，但也要詳細詢問病史，在此基礎上進行相關檢查，包括：（1）囊性纖維化：注意詢問有無家族史、胰腺炎病史、慢性胃腸道癥狀等，同時建議兒童CSLD必要時進行基因突變、胰腺功能等檢測。（2）免疫缺陷：注意詢問有無反復肺外感染病史，建議兒童CSLD常規(guī)行血常規(guī)及免疫球蛋白檢測，必要時可進行中性粒細胞功能、淋巴細胞亞群及IgG亞類檢查。（3）原發(fā)性纖毛運動障礙：注意詢問有無反復中耳炎或鼻竇炎病史，查體注意有無內(nèi)臟轉(zhuǎn)位，必要時可進行鼻腔黏膜活檢或基因檢測。（4）異物吸入：注意詢問有無異物吸入史，必要時可行支氣管鏡檢查。支氣管鏡屬于有創(chuàng)檢查，雖然不推薦常規(guī)用于兒童CSLD的診治，但有助于獲取下呼吸道標本進行病原學檢查，也有助于排除異物吸入、氣道發(fā)育異常等，同時也可對氣道進行清理，減輕癥狀。

4.2　CSLD的病情評估　病情嚴重程度評估貫穿于管理的整個過程。首先，應詳細詢問及觀察患兒的臨床表現(xiàn)，如咳嗽頻次、痰量、急性加重頻次、一般狀態(tài)等，均可反映CSLD的嚴重程度。急性加重是指癥狀加重（咳嗽頻次增加、痰量增多）持續(xù)超過72 h，伴或不伴血清炎癥標志物的增高，如C反應蛋白。急性加重常有氣道及全身性炎癥反應，可導致住院，是肺功能下降的獨立危險因素［37］。影像學評估不僅是兒童CSLD診斷的必要條件，同時也有助于其病情評估，多排高分辨CT掃描可提高檢查的敏感性，但注意健康兒童BA值亦具有年齡依賴性，因此兒童特異性的影像學診斷標準對兒童CSLD的診斷及評估尤為重要［6］。除此之外，肺功能評價也能在一定程度上反應CSLD病情。兒童CSLD一般表現(xiàn)為阻塞性通氣功能障礙，少數(shù)可出現(xiàn)限制性通氣功能障礙。雖然兒童CSLD的肺功能改變并不如成人明顯，但在診斷及治療過程中均應進行肺通氣功能及肺容積的檢查。如果肺功能急劇下降，常提示病情惡化，需要提高治療強度。兒童CSLD的病情評估是綜合性的評價，并不能依賴于某一指標，需要結(jié)合臨床表現(xiàn)及檢查結(jié)果綜合判斷。

4.3　CSLD的藥物治療　早期、有效的治療可以控制兒童CSLD癥狀，改善預后，降低病死率。兒童CSLD的治療目的是獲得良好的一般狀態(tài)、癥狀控制、較好的肺功能及生活質(zhì)量，減少急性加重次數(shù)，防止肺功能下降［12］。

抗生素治療是降低氣道細菌載量的主要方法，同時也是CSLD治療的關鍵所在。在急性加重期間，可根據(jù)嚴重程度選擇抗生素種類及給藥方式。初始經(jīng)驗性用藥首選針對流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌和卡特莫拉菌的藥物，輕中度發(fā)作者口服阿莫西林或阿莫西林-克拉維酸，青霉素過敏者可選用克拉霉素，中重度者可靜脈給予氨芐西林、頭孢噻肟或頭孢曲松。對于近期細菌培養(yǎng)有銅綠假單胞菌者，輕中度發(fā)作時國外推薦使用環(huán)丙沙星， 但本藥可能對骨骼發(fā)育產(chǎn)生不良影響， 18歲以下兒童使用受到限制［38］； 中重度者可選擇哌拉西林-他唑巴坦或替卡西林-克拉維酸［12］。一旦獲得細菌培養(yǎng)結(jié)果， 要根據(jù)藥敏試驗選擇敏感抗生素治療。一般建議給藥至少2周， 應根據(jù)治療的反應及細菌培養(yǎng)結(jié)果決定給藥療程。如果治療后痰液減少、 咳嗽減輕、 一般狀態(tài)好轉(zhuǎn)、 全身炎癥指標下降、 病原體清除、 回歸“基線狀態(tài)”， 說明抗生素治療有效。當治療效果欠佳時，應復查細菌培養(yǎng)，并根據(jù)藥敏結(jié)果調(diào)整抗生素， 考慮靜脈用藥并住院治療［39］。銅綠假單胞菌感染與病情加重和不良預后有關， 因此根除銅綠假單胞菌尤為重要。但目前尚無確切的治療療程， 一項回顧性研究認為，經(jīng)過靜脈抗生素治療后再進行3個月的口服抗生素治療， 可以達到根除的效果［40］。然而當不能根除病原體時， 為了減少細菌載量、 抑制氣道炎癥， 是否應該長期口服抗生素進行抑制治療， 仍有爭議。Valery等［41］進行了一項多中心隨機安慰劑對照研究， 與安慰劑相比， 每周1次阿奇霉素（30 mg/kg）治療1～2年， 可顯著減低急性加重次數(shù)， 但同時增加了阿奇霉素耐藥菌的攜帶， 故該方案仍須進一步研究和探討。

除抗生素以外，其他藥物治療手段對于兒童CSLD的療效有限，應慎重選擇。有報道4～6周吸入糖皮質(zhì)激素治療可以改善成人CSLD的肺功能［42］，但關于兒童CSLD尚無相關數(shù)據(jù)［43］。黏液溶解劑甘露醇干粉及高滲鹽水吸入治療對兒童CSLD的療效有限，并不常規(guī)推薦應用，對于頻繁急性加重者，可考慮使用［12］。

4.4　CSLD的非藥物治療　肺部理療、氣道清理及肺康復治療等手段對兒童CSLD的日常管理有益，但需要根據(jù)患兒年齡特點、依從性等情況，制定個體化治療方案［44］。傳統(tǒng)的體位引流可能增加胃食管反流及誤吸風險，導致CSLD惡化，因此目前已不建議用于兒童CSLD治療［12］。良好的營養(yǎng)支持治不僅可以減少急性呼吸道感染，還可改善兒童CSLD的肺功能。因此，在兒童CSLD的管理過程中要不斷評估營養(yǎng)狀態(tài)，包括宏量及微量營養(yǎng)素，保證充足的營養(yǎng)對兒童CSLD尤為重要?？諝馕廴疚?、煙草暴露等均可導致兒童CSLD加重，因此要積極回避。兒童是呼吸道感染的高發(fā)期，積極預防感染亦是CSLD管理的關鍵所在，肺炎鏈球菌疫苗接種可預防反復肺炎的發(fā)生，一定程度上對兒童CSLD有益。通過上述嚴格的管理及適宜的治療方案，加之兒童肺組織處于不斷生長發(fā)育的過程，目前幾乎無需手術治療。兒童CSLD的治療并沒有終點，需要密切觀察隨訪，不斷評估疾病嚴重程度、進展情況、肺功能情況、治療效果、合并疾病等，建議至少每3個月隨訪1次。

5 總結(jié)及展望

CSLD的提出完善了一個疾病譜，PBB、CSLD、 支氣管擴張癥可能是同一疾病的不同發(fā)展階段，該模式具有較高的臨床應用價值， 有助于早期識別可能發(fā)展成為支氣管擴張癥的患兒， 早期診斷及干預可改善預后。兒童CSLD病因繁多， 診斷及治療前應該積極進行相關病史詢問及檢查。兒童CSLD的診治仍缺乏循證醫(yī)學證據(jù)，需要不斷深入研究。。

參考文獻 (略)

（2017-09-20收稿）