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腫瘤不縮小,是不是藥物就沒用?

 生物_醫(yī)藥_科研 2019-05-22

(一)

“菠蘿,我爸爸肺癌晚期,化療耐藥后開始用PD-1抑制劑,都一個(gè)月了,腫瘤還沒有縮小,是不是無效?。俊?/section>

大家都知道,免疫治療是抗癌藥物的第三次革命(前兩次是化療和靶向治療)。它給很多患者,尤其是晚期癌癥患者帶來了新的希望。

但免疫治療有很多特殊性,和化療或靶向藥比起來,無論是原理,臨床效果還是副作用都非常不一樣??茖W(xué)家和醫(yī)生需要重新學(xué)習(xí),而患者則要避免一些認(rèn)知誤區(qū)。

大眾對免疫治療最大的誤區(qū)之一,就是以為免疫治療起效后,肯定很快腫瘤就會(huì)縮小。

在化療和靶向藥年代,最常見的評判腫瘤藥效果的指標(biāo)之一,就是客觀響應(yīng)率(ORR)??陀^響應(yīng)率,簡單而言,就是用藥后腫瘤顯著縮小的患者比例。

化療也好,靶向藥也好,都是直接攻擊癌細(xì)胞,因此,如果真的很有效,腫瘤往往會(huì)縮小,而且通常是很快就縮小。因此,以往我們評價(jià)藥好不好,單純看客觀響應(yīng)率就八九不離十。

比如,肺癌的一代靶向藥易瑞沙,在EGFR敏感突變患者的臨床試驗(yàn)中,客觀響應(yīng)率達(dá)到71%,而化療只有47%。而最新公布數(shù)據(jù)顯示,三代靶向藥泰瑞沙,用于一線的客觀響應(yīng)率更是達(dá)到了80%。

類似的,《我不是藥神》里出現(xiàn)的靶向藥格列衛(wèi),用于費(fèi)城染色體突變陽性白血病的時(shí)候,客觀響應(yīng)率超過了85%。

所以對適用的患者,它們都是非常好的藥物。

(二)

回到開頭讀者的問題,如果在化療或靶向藥物時(shí)代,用藥后腫瘤不縮小,甚至變大,那確實(shí)就說明療效不是特別好。要考慮原發(fā)耐藥的可能,積極尋求別的治療手段。

但到了免疫治療時(shí)代,情況發(fā)生了很大的變化,答案就沒那么簡單了。

如果把以前化療和靶向藥的經(jīng)驗(yàn),生硬地套在免疫治療上,可能會(huì)導(dǎo)致錯(cuò)誤的判斷和決定。

臨床研究發(fā)現(xiàn),有些患者使用PD-1抑制劑后,雖然腫瘤短期內(nèi)沒有縮小,甚至變大了,但長期跟蹤發(fā)現(xiàn),免疫療法其實(shí)起效了,患者能實(shí)現(xiàn)長期生存!

比如,2019年發(fā)表在《臨床癌癥研究》上的一篇論文顯示,患者使用免疫藥后,一開始腫瘤沒有縮小的患者,即使用藥一段時(shí)間后停藥,依然有30%左右能存活超過5年。而且到后期生存曲線是平的,說明這些患者大概率會(huì)長期存活,甚至臨床治愈,成為“超級(jí)幸存者”。

這是怎么回事呢?為什么免疫藥物起效后,有時(shí)候腫瘤不縮小呢?

一個(gè)重要的原因,是免疫藥物并不是直接殺死癌細(xì)胞,而是靠激活免疫細(xì)胞來殺傷癌細(xì)胞。

激活免疫細(xì)胞的一個(gè)重要過程,就是讓更多的免疫細(xì)胞進(jìn)入腫瘤組織,就像把更多的士兵送到戰(zhàn)場!因此,免疫藥物成功的時(shí)候,通常腫瘤里面的免疫細(xì)胞會(huì)大大增多,在局部攻擊癌細(xì)胞。

這當(dāng)然是很好的事情,但問題是,在CT這樣的影像學(xué)檢查中,根本分不清楚腫瘤里面是好的免疫細(xì)胞,還是壞的癌細(xì)胞。表面上看,腫瘤或許紋絲未動(dòng),甚至可能還因?yàn)橛咳肓舜罅棵庖呒?xì)胞,變大了!

這就是免疫治療中出現(xiàn)的一種特別現(xiàn)象,叫做“假性進(jìn)展”。

看起來腫瘤長大了,治療失敗,但其實(shí)恰恰相反,這時(shí)候的免疫治療是有效的。

因此,單獨(dú)看客觀響應(yīng)率,可能會(huì)低估從免疫治療中獲益的患者比例。

(三)

免疫治療真正厲害的,不在于短期是否縮小腫瘤,而在于長期給患者帶來的生存優(yōu)勢。

事實(shí)上,化療也好,靶向藥也好,免疫藥也好,判斷抗癌藥效果的黃金標(biāo)準(zhǔn),從來都不是客觀響應(yīng)率,而是總生存期!

讓癌癥患者長期存活,甚至變成像高血壓,糖尿病那樣長期可控的慢性病,才是我們努力的最終方向。

但最近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),在2008-2012年間FDA批準(zhǔn)的36個(gè)抗癌新藥中,高達(dá)18個(gè)(50%)其實(shí)都沒有能夠真正顯著延長患者壽命。很多抗癌藥能縮小腫瘤,但卻并沒有讓患者活得更久。

這樣的藥顯然不夠好!

免疫藥物的出現(xiàn),第一次讓我們看到了把晚期癌癥變成慢性病的希望。

最早的CTLA4抑制劑Yervoy,讓20%左右最晚期的黑色素瘤患者成了“超級(jí)幸存者”,10多年來戰(zhàn)勝癌癥,重拾健康。

CTLA4抑制劑治療黑色素瘤患者生存期圖

PD-1抑制劑看起來也是如此。

目前免疫治療晚期非小細(xì)胞肺癌的最長時(shí)間的跟蹤來自納武利尤單抗(俗稱O藥)。

在代號(hào)為CA209-003的研究發(fā)現(xiàn),使用Nivolumab的晚期非小細(xì)胞肺癌患者,預(yù)計(jì)5年總生存率達(dá)16%,而歷史上,這個(gè)數(shù)字僅僅是5%左右。免疫治療把長期存活患者提高了幾倍!

更值得一提的是,這些5年存活者中,多數(shù)在免疫治療完成后沒有再接受任何其它治療,證明了免疫治療起效后具有持續(xù)性,和靶向藥物通常很快出現(xiàn)耐藥非常不同。

這些患者是否被徹底治愈?現(xiàn)在不好說,因?yàn)楦檿r(shí)間還不夠久。但我相信,隨著隨訪時(shí)間越來越長,這其中會(huì)出現(xiàn)不少“超級(jí)生存者”。

總而言之,開發(fā)新型抗癌藥,我們不應(yīng)該只簡單關(guān)注腫瘤縮小。無論帶不帶瘤,讓患者的長期生存,把癌癥變成慢性病,才是我們的終極目標(biāo)!

致敬生命!

參考文獻(xiàn):

1:Gefitinib or Carboplatin–Paclitaxelin Pulmonary Adenocarcinoma. N Engl J Med 2009; 361:947-957

2:Osimertinib inUntreated EGFR-Mutated Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2018;378:113-125

3:Imatinib Comparedwith Interferon and Low-Dose Cytarabine for Newly Diagnosed Chronic-PhaseChronic Myeloid Leukemia. N Engl J Med 2003; 348:994-1004

4:Endpoints forassessing drug activity in clinical trials. Oncologist. 2008;13 Suppl 2:19-21.

5:Cancer DrugsApproved on the Basis of a Surrogate End Point and Subsequent Overall Survival:An Analysis of 5 Years of US Food and Drug Administration Approvals. JAMAIntern Med. 2015;175(12):1992-1994.

6:Long-Term Survival in Patients Responding to Anti-PD-1/PD-L1Therapy and Disease Outcome upon Treatment Discontinuation. Clin Cancer Res.2019 Feb 1;25(3):946-956

*本文旨在科普癌癥新藥背后的科學(xué),不是藥物宣傳資料,更不是治療方案推薦。如需獲得疾病治療方案指導(dǎo),請前往正規(guī)醫(yī)院就診。

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