文|菠蘿

（一）

“菠蘿，我爸爸肺癌晚期，化療耐藥后開(kāi)始用PD-1抑制劑，都一個(gè)月了，腫瘤還沒(méi)有縮小，是不是無(wú)效啊？”

大家都知道，免疫治療是抗癌藥物的第三次革命（前兩次是化療和靶向治療）。它給很多患者，尤其是晚期癌癥患者帶來(lái)了新的希望。

但免疫治療有很多特殊性，和化療或靶向藥比起來(lái)，無(wú)論是原理，臨床效果還是副作用都非常不一樣。科學(xué)家和醫(yī)生需要重新學(xué)習(xí)，而患者則要避免一些認(rèn)知誤區(qū)。

大眾對(duì)免疫治療最大的誤區(qū)之一，就是以為免疫治療起效后，肯定很快腫瘤就會(huì)縮小。

在化療和靶向藥年代，最常見(jiàn)的評(píng)判腫瘤藥效果的指標(biāo)之一，就是客觀響應(yīng)率（ORR）?？陀^響應(yīng)率，簡(jiǎn)單而言，就是用藥后腫瘤顯著縮小的患者比例。

化療也好，靶向藥也好，都是直接攻擊癌細(xì)胞，因此，如果真的很有效，腫瘤往往會(huì)縮小，而且通常是很快就縮小。因此，以往我們?cè)u(píng)價(jià)藥好不好，單純看客觀響應(yīng)率就八九不離十。

比如，肺癌的一代靶向藥易瑞沙，在EGFR敏感突變患者的臨床試驗(yàn)中，客觀響應(yīng)率達(dá)到71%，而化療只有47%。而最新公布數(shù)據(jù)顯示，三代靶向藥泰瑞沙，用于一線(xiàn)的客觀響應(yīng)率更是達(dá)到了80%。

類(lèi)似的，《我不是藥神》里出現(xiàn)的靶向藥格列衛(wèi)，用于費(fèi)城染色體突變陽(yáng)性白血病的時(shí)候，客觀響應(yīng)率超過(guò)了85%。

所以對(duì)適用的患者，它們都是非常好的藥物。

（二）

回到開(kāi)頭讀者的問(wèn)題，如果在化療或靶向藥物時(shí)代，用藥后腫瘤不縮小，甚至變大，那確實(shí)就說(shuō)明療效不是特別好。要考慮原發(fā)耐藥的可能，積極尋求別的治療手段。

但到了免疫治療時(shí)代，情況發(fā)生了很大的變化，答案就沒(méi)那么簡(jiǎn)單了。

如果把以前化療和靶向藥的經(jīng)驗(yàn)，生硬地套在免疫治療上，可能會(huì)導(dǎo)致錯(cuò)誤的判斷和決定。

臨床研究發(fā)現(xiàn)，有些患者使用PD-1抑制劑后，雖然腫瘤短期內(nèi)沒(méi)有縮小，甚至變大了，但長(zhǎng)期跟蹤發(fā)現(xiàn)，免疫療法其實(shí)起效了，患者能實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期生存！

比如，2019年發(fā)表在《臨床癌癥研究》上的一篇論文顯示，患者使用免疫藥后，一開(kāi)始腫瘤沒(méi)有縮小的患者，即使用藥一段時(shí)間后停藥，依然有30%左右能存活超過(guò)5年。而且到后期生存曲線(xiàn)是平的，說(shuō)明這些患者大概率會(huì)長(zhǎng)期存活，甚至臨床治愈，成為“超級(jí)幸存者”。

這是怎么回事呢？為什么免疫藥物起效后，有時(shí)候腫瘤不縮小呢？

一個(gè)重要的原因，是免疫藥物并不是直接殺死癌細(xì)胞，而是靠激活免疫細(xì)胞來(lái)殺傷癌細(xì)胞。

激活免疫細(xì)胞的一個(gè)重要過(guò)程，就是讓更多的免疫細(xì)胞進(jìn)入腫瘤組織，就像把更多的士兵送到戰(zhàn)場(chǎng)！因此，免疫藥物成功的時(shí)候，通常腫瘤里面的免疫細(xì)胞會(huì)大大增多，在局部攻擊癌細(xì)胞。

這當(dāng)然是很好的事情，但問(wèn)題是，在CT這樣的影像學(xué)檢查中，根本分不清楚腫瘤里面是好的免疫細(xì)胞，還是壞的癌細(xì)胞。表面上看，腫瘤或許紋絲未動(dòng)，甚至可能還因?yàn)橛咳肓舜罅棵庖呒?xì)胞，變大了！

這就是免疫治療中出現(xiàn)的一種特別現(xiàn)象，叫做“假性進(jìn)展”。

看起來(lái)腫瘤長(zhǎng)大了，治療失敗，但其實(shí)恰恰相反，這時(shí)候的免疫治療是有效的。

因此，單獨(dú)看客觀響應(yīng)率，可能會(huì)低估從免疫治療中獲益的患者比例。

（三）

免疫治療真正厲害的，不在于短期是否縮小腫瘤，而在于長(zhǎng)期給患者帶來(lái)的生存優(yōu)勢(shì)。

事實(shí)上，化療也好，靶向藥也好，免疫藥也好，判斷抗癌藥效果的黃金標(biāo)準(zhǔn)，從來(lái)都不是客觀響應(yīng)率，而是總生存期！

讓癌癥患者長(zhǎng)期存活，甚至變成像高血壓，糖尿病那樣長(zhǎng)期可控的慢性病，才是我們努力的最終方向。

但最近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在2008-2012年間FDA批準(zhǔn)的36個(gè)抗癌新藥中，高達(dá)18個(gè)（50%）其實(shí)都沒(méi)有能夠真正顯著延長(zhǎng)患者壽命。很多抗癌藥能縮小腫瘤，但卻并沒(méi)有讓患者活得更久。

這樣的藥顯然不夠好！

免疫藥物的出現(xiàn)，第一次讓我們看到了把晚期癌癥變成慢性病的希望。

最早的CTLA4抑制劑Yervoy，讓20%左右最晚期的黑色素瘤患者成了“超級(jí)幸存者”，10多年來(lái)戰(zhàn)勝癌癥，重拾健康。

CTLA4抑制劑治療黑色素瘤患者生存期圖

PD-1抑制劑看起來(lái)也是如此。

目前免疫治療晚期非小細(xì)胞肺癌的最長(zhǎng)時(shí)間的跟蹤來(lái)自納武利尤單抗（俗稱(chēng)O藥）。

在代號(hào)為CA209-003的研究發(fā)現(xiàn)，使用Nivolumab的晚期非小細(xì)胞肺癌患者，預(yù)計(jì)5年總生存率達(dá)16%，而歷史上，這個(gè)數(shù)字僅僅是5%左右。免疫治療把長(zhǎng)期存活患者提高了幾倍！

更值得一提的是，這些5年存活者中，多數(shù)在免疫治療完成后沒(méi)有再接受任何其它治療，證明了免疫治療起效后具有持續(xù)性，和靶向藥物通常很快出現(xiàn)耐藥非常不同。

這些患者是否被徹底治愈？現(xiàn)在不好說(shuō)，因?yàn)楦檿r(shí)間還不夠久。但我相信，隨著隨訪(fǎng)時(shí)間越來(lái)越長(zhǎng)，這其中會(huì)出現(xiàn)不少“超級(jí)生存者”。

總而言之，開(kāi)發(fā)新型抗癌藥，我們不應(yīng)該只簡(jiǎn)單關(guān)注腫瘤縮小。無(wú)論帶不帶瘤，讓患者的長(zhǎng)期生存，把癌癥變成慢性病，才是我們的終極目標(biāo)！

致敬生命！

參考文獻(xiàn)：

1：Gefitinib or Carboplatin–Paclitaxelin Pulmonary Adenocarcinoma. N Engl J Med 2009; 361:947-957

2：Osimertinib inUntreated EGFR-Mutated Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2018;378:113-125

3：Imatinib Comparedwith Interferon and Low-Dose Cytarabine for Newly Diagnosed Chronic-PhaseChronic Myeloid Leukemia. N Engl J Med 2003; 348:994-1004

4：Endpoints forassessing drug activity in clinical trials. Oncologist. 2008;13 Suppl 2:19-21.

5：Cancer DrugsApproved on the Basis of a Surrogate End Point and Subsequent Overall Survival:An Analysis of 5 Years of US Food and Drug Administration Approvals. JAMAIntern Med. 2015;175(12):1992-1994.

6：Long-Term Survival in Patients Responding to Anti-PD-1/PD-L1Therapy and Disease Outcome upon Treatment Discontinuation. Clin Cancer Res.2019 Feb 1;25(3):946-956

*本文旨在科普癌癥新藥背后的科學(xué)，不是藥物宣傳資料，更不是治療方案推薦。如需獲得疾病治療方案指導(dǎo)，請(qǐng)前往正規(guī)醫(yī)院就診。

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