7.7 冠心病合并慢性阻塞性肺疾病7.7.1 概述慢性阻塞性肺疾?。–OPD）是一種常見的呼吸系統(tǒng)疾病，其基本肺部病變是不完全可逆的氣流受限，呈進(jìn)行性發(fā)展，與肺部對有害氣體或有害顆粒的異常炎性反應(yīng)有關(guān)。根據(jù)GOLD指南，COPD的臨床診斷應(yīng)綜合考慮患者慢性呼吸道癥狀（如伴或不伴慢性咳嗽咳痰的呼吸困難）及疾病危險(xiǎn)因素的暴露史。COPD在全球范圍內(nèi)的患病率和病死率均很高，目前居全球死因的第4位，預(yù)計(jì)到2020年上升至死因的第3位。 由于心臟和肺之間存在的解剖和功能關(guān)系，決定了其中一個(gè)器官的功能障礙可能會影響另一個(gè)器官。多項(xiàng)研究表明，COPD是心血管疾病的重要危險(xiǎn)因素。一項(xiàng)多中心觀察性研究納入了606例COPD急性加重期住院患者，其中63.4%合并高血壓，32.8%合并慢性心力衰竭，20.8%合并缺血性心臟病。美國第3次全國健康和營養(yǎng)調(diào)查和哥本哈根心臟研究等已證明，判定COPD的常用指標(biāo)FEV1%（FEV1/FVC，第一秒用力呼氣量與用力肺活量比值）下降是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其具體機(jī)制尚不明確，可能與慢性低水平系統(tǒng)性炎癥、氧化應(yīng)激及這兩類疾病共同的危險(xiǎn)因素（如吸煙、老齡化、環(huán)境污染和不良生活方式等）有關(guān)。 65歲及以上的老年人幾乎50%會有至少3種慢性疾病，所以，冠心病?？赡芘cCOPD共存。研究表明，在美國，40～59歲的COPD患者中合并冠心病者占35%～40%，而60～79歲COPD患者中合并冠心病者約占70%。流行病學(xué)資料顯示氣流受限與冠心病明顯相關(guān)，提示COPD患者患冠心病的風(fēng)險(xiǎn)增加，而冠心病患者患COPD的風(fēng)險(xiǎn)也增加。冠心病合并COPD的發(fā)生率在既往研究中報(bào)道不一，多為47%～60%。因此，COPD可能是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。研究顯示，COPD患者冠狀動脈鈣化的程度顯著增高，且冠狀動脈鈣化與COPD患者氣促癥狀、運(yùn)動耐量減少及病死率增加相關(guān)。測量既往無局部心肌缺血或心肌梗死病史的COPD患者、吸煙對照人群及非吸煙對照人群的心肌灌注情況，發(fā)現(xiàn)與非吸煙對照人群相比，吸煙人群和COPD患者的靜息心肌血流灌注量無減少，但心肌灌注儲備明顯減少，提示吸煙和氣流受限是心肌微循環(huán)障礙的危險(xiǎn)因素。 7.7.2 慢性阻塞性肺疾病影響冠心病的發(fā)病機(jī)制盡管很多研究提示，COPD與冠心病密切相關(guān)，但相關(guān)的發(fā)病機(jī)制尚不明確。目前認(rèn)為，其主要的機(jī)制可能是多種共同的危險(xiǎn)因素引起慢性低水平系統(tǒng)性炎性反應(yīng)，既影響心血管內(nèi)皮細(xì)胞又影響氣道/肺實(shí)質(zhì)細(xì)胞。此外，COPD的病理生理改變可能直接影響患者的心臟功能，激發(fā)潛在的冠狀動脈疾病。然而，疾病發(fā)展是一個(gè)復(fù)雜的過程，源于基因-環(huán)境相互作用。最有可能的是，多因子的生物過程與復(fù)雜的遺傳背景決定因素、年齡相關(guān)的組織改變和有害環(huán)境刺激相互作用，導(dǎo)致COPD和冠心病的臨床表現(xiàn)（圖7-6）。 7.7.3 冠心病合并慢性阻塞性肺疾病的藥物治療COPD與冠心病的臨床表現(xiàn)類似且癥狀多有重疊，所以，當(dāng)二者合并存在時(shí)往往造成對病情的低估。盡管強(qiáng)有力的證據(jù)支持COPD和冠心病之間的聯(lián)系，但同時(shí)針對這兩種疾病的治療選擇仍需進(jìn)一步評估，相關(guān)的隨機(jī)臨床試驗(yàn)也鮮有開展。因此，雖然有很多類似的發(fā)病機(jī)制，但目前動脈粥樣硬化與COPD的治療策略有本質(zhì)的差異。冠心病的治療藥物主要包括抗血栓藥物、β受體阻滯劑、ACEI或ARB和他汀類藥物。而COPD的治療主要依賴于β2受體激動劑、抗膽堿能類藥物、吸入性糖皮質(zhì)激素及磷酸二酯酶-4抑制劑。在上述治療策略中最顯著的差異是使用β2受體激動劑治療COPD和使用β受體阻滯劑治療冠心病，這導(dǎo)致了截然相反的適應(yīng)證及隨之帶來的某些藥物，尤其是β受體阻滯劑的用量不足。此外，在緩解COPD患者癥狀之余，人們越來越關(guān)注改善其預(yù)后的問題。 7.7.3.1 β2受體激動劑 β2受體激動劑是腎上腺素β2受體激動劑的簡稱，它與氣道靶細(xì)胞膜上的β2受體結(jié)合，激活興奮性G蛋白，活化腺苷酸環(huán)化酶，催化細(xì)胞內(nèi)ATP轉(zhuǎn)化為cAMP，細(xì)胞內(nèi)cAMP水平增加，進(jìn)而激活cAMP依賴蛋白激酶，通過細(xì)胞內(nèi)游離鈣離子濃度的下降，肌球蛋白輕鏈激酶失活和鉀通道開放等途徑，最終松弛平滑肌。此外，β2受體激動還可抑制肥大細(xì)胞與中性粒細(xì)胞釋放炎性介質(zhì)，增強(qiáng)氣道纖毛運(yùn)動、促進(jìn)氣道分泌、降低血管通透性、減輕氣道黏膜下水腫等，這些效應(yīng)均有利于緩解或消除哮喘。近年來推薦聯(lián)合吸入糖皮質(zhì)激素和長效β2受體激動劑治療哮喘、COPD等。對于敏感患者，刺激β2受體可導(dǎo)致靜息時(shí)竇性心動過速，并有潛在的促心律失常作用。β2受體激動劑可能在治療過程中誘發(fā)低鉀血癥，尤其是心血管疾病患者聯(lián)合使用噻嗪類利尿劑時(shí)，并增加靜息狀態(tài)下的氧耗量，但這些代謝方面的作用隨時(shí)間減弱。TORCH等研究表明用于治療COPD的藥物，如長效β2受體激動劑，對心血管疾病而言其安全性和耐受性是可以接受的。所以，對于冠心病合并COPD的患者，長效β2受體激動劑并非禁忌。 7.7.3.2 β受體阻滯劑 β受體阻滯劑是冠心病治療的基石，但該藥在COPD患者中的使用仍不確定。主要的擔(dān)憂是，這些藥物可能誘發(fā)支氣管痙攣和肺功能惡化。然而，數(shù)據(jù)表明，β受體阻滯劑，尤其是心臟選擇性的β受體阻滯劑也可能使COPD患者獲益，甚至降低死亡率，唯一例外的是需要長期氧治療的最嚴(yán)重患者。Andell等研究發(fā)現(xiàn)，COPD患者心肌梗死后服用β受體阻滯劑，與不用β受體阻滯劑相比，全因死亡率降低，提示β受體阻滯劑可使COPD合并心肌梗死患者獲益。一項(xiàng)納入20項(xiàng)心臟選擇性β受體阻滯劑治療COPD RCT的薈萃分析結(jié)果顯示：心臟選擇性β受體阻滯劑單一劑量治療和長期治療均不引起COPD患者FEV1的下降，不加重呼吸道癥狀，也不削弱聯(lián)用β受體激動劑的舒張支氣管作用，該結(jié)果在嚴(yán)重COPD、可逆阻塞性COPD等亞組分析時(shí)類似。Dransfield等發(fā)現(xiàn)β受體阻滯劑可顯著降低COPD急性加重期的病死率，即使平均年齡和合并心血管疾病比例高于對照組，但接受β受體阻滯劑治療組患者的病死率仍顯著低于對照組。同樣，β受體阻滯劑也可顯著降低不合并心血管疾病的COPD患者的病死率，說明β受體阻滯劑對肺部的保護(hù)作用獨(dú)立于對心血管系統(tǒng)的保護(hù)作用。所以，β受體阻滯劑不但可降低心肌梗死的病死率，而且可降低COPD急性加重期患者的病死率，提示β受體阻滯劑對COPD患者可能存在心肺雙重保護(hù)作用。2014年GOLD指南也指出，即使合并嚴(yán)重COPD的缺血性心臟病患者，應(yīng)用心臟選擇性β受體阻滯劑獲益也遠(yuǎn)大于潛在的風(fēng)險(xiǎn)。2018年GOLD指南再次強(qiáng)調(diào)心臟選擇性β受體阻滯劑對于COPD患者不是禁忌，冠心病患者的治療應(yīng)遵循相關(guān)指南，不受合并COPD的影響。 7.7.3.3 他汀類藥物 目前有關(guān)COPD的治療主要是緩解癥狀，減少住院，但不會改變疾病的自然史（肺部炎癥、系統(tǒng)性炎癥和肺功能下降）和結(jié)果（呼吸道死亡率、心血管疾病死亡率或全因死亡率）。廣泛用于冠心病的他汀類藥物具有多向性的抗炎作用，對COPD患者可能也有獲益。新近研究提示，他汀類藥物的多效性可以影響基質(zhì)重構(gòu)、氧化負(fù)荷，最重要的是，可影響肺和循環(huán)系統(tǒng)中細(xì)胞因子驅(qū)動的炎性反應(yīng)（溢出效應(yīng)），這些證據(jù)表明他汀類藥物可能使相當(dāng)廣泛的COPD患者受益。一些觀察性研究發(fā)現(xiàn)，COPD患者服用他汀類藥物可降低COPD急性加重期所致的住院率和死亡率，并可降低心血管總死亡率。盡管RCT的數(shù)據(jù)仍然匱乏，但近期的大型病例對照研究顯示，他汀類藥物治療可減少COPD患者病情的加重并降低死亡率，特別是對于合并心血管疾病的患者。因此，隨著相關(guān)大規(guī)模臨床試驗(yàn)的不斷開展，他汀類藥物因?qū)π姆蔚碾p重作用有望成為冠心病合并COPD患者改善預(yù)后的理想藥物。 |
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