一說到阿爾茨海默?。ˋD）奇點(diǎn)糕就想嘆氣，也不是科學(xué)家不努力，怎么老也搞不清楚它到底咋回事兒呢？

不說別的，就這個(gè)β淀粉樣蛋白吧，人人都知道它是AD的關(guān)鍵病理特征，可是對(duì)它做了那么多研究，還是有兩個(gè)最關(guān)鍵的問題像大山一樣攔在前面：

一、β淀粉樣蛋白有各種形式，可溶的不可溶的，低聚的高聚的，到底哪種是毒害神經(jīng)元的主力軍？

二、這些蛋白是炸樓了還是放火了，到底是怎么讓神經(jīng)元不正常工作的呢？

這兩個(gè)問題，奇點(diǎn)糕今天要一口氣都答了~根據(jù)《科學(xué)》雜志發(fā)布的一項(xiàng)最新研究成果，德國慕尼黑工業(yè)大學(xué)科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，β淀粉樣蛋白的二聚體是最主要的毒性蛋白形式，它們可以抑制神經(jīng)元的谷氨酸再攝取，導(dǎo)致神經(jīng)元過度活化[1]。

值得注意的是，這種導(dǎo)致神經(jīng)元功能障礙的病理表現(xiàn)，出現(xiàn)得比神經(jīng)纖維纏結(jié)、神經(jīng)營養(yǎng)不良、腦萎縮等病理特征更早。聯(lián)系到臨床上谷氨酸受體拮抗劑美金剛的使用，針對(duì)谷氨酸能神經(jīng)元或許是AD治療值得關(guān)注的方向。

看來要搞AD還是得放寬視野，多管齊下呀！

圖源 | science.org

說起AD的新藥，那真是患者和藥企共同的血淚史。研究了β淀粉樣蛋白那么多年，以它為靶點(diǎn)的新藥卻一個(gè)接一個(gè)敗下陣來。

說得不客氣一些，至今為止試圖減少或中和β淀粉樣蛋白的藥物，沒有一個(gè)能夠真的延緩AD的疾病進(jìn)展，這讓科學(xué)家不由得開始思考，β淀粉樣蛋白在AD中真正的角色定位。由此也就產(chǎn)生了開頭的兩個(gè)問題：誰在作怪，以及怎么使壞。

先從神經(jīng)元功能障礙開始說起吧。AD的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，近年來科學(xué)家們關(guān)注到了一個(gè)新的很有意思的現(xiàn)象——在AD患者的大腦內(nèi)，有部分神經(jīng)元會(huì)異?；钴S，這對(duì)整個(gè)兒精細(xì)的認(rèn)知神經(jīng)回路顯然是很有害的，也是AD患者常常出現(xiàn)癲癇發(fā)作的原因。

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當(dāng)科學(xué)家利用功能性磁共振成像（fMRI）來檢測前驅(qū)性AD患者的大腦時(shí)，發(fā)現(xiàn)這樣的神經(jīng)元過度活動(dòng)主要出現(xiàn)在海馬和新皮質(zhì)中，而這兩個(gè)腦區(qū)也是β淀粉樣蛋白大量積累的地方。

看起來這個(gè)神經(jīng)元超興奮的現(xiàn)象很可疑??！

已經(jīng)有科學(xué)家在小鼠中研究過超興奮的分子機(jī)制，幕后黑手指向了可溶性β淀粉樣蛋白。而今天這項(xiàng)研究又進(jìn)一步挑明了它的真實(shí)姓名——β淀粉樣蛋白的二聚體。

看，給小鼠注射了人工合成的二聚體之后，大腦海馬體迎來了一波劇烈活動(dòng)，這部分神經(jīng)元明顯谷氨酸含量超標(biāo)。

β淀粉樣蛋白二聚體造成神經(jīng)元超興奮

海馬CA1谷氨酸積累量高

研究者發(fā)現(xiàn)，給小鼠注射谷氨酸攝取拮抗劑也能夠達(dá)到差不多的效果，說明β淀粉樣蛋白二聚體應(yīng)該是有類似的機(jī)制。

檢查了各種和谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)有關(guān)的受體之后，研究者發(fā)現(xiàn)關(guān)鍵居然是落到了星形膠質(zhì)細(xì)胞上。原來β淀粉樣蛋白并不是直接結(jié)合了某個(gè)受體，而是干擾了星形膠質(zhì)細(xì)胞表面相關(guān)受體的擴(kuò)散，這個(gè)步驟是清除突觸釋放的谷氨酸的關(guān)鍵步驟。就這樣，它導(dǎo)致谷氨酸積累，也就讓神經(jīng)元只能興奮個(gè)不停。

在AD模式小鼠中，研究者也進(jìn)行了測試。無論是內(nèi)源產(chǎn)生的β淀粉樣蛋白還是從AD患者大腦中提取的β淀粉樣蛋白二聚體，都能夠造成同樣的神經(jīng)元興奮。另外，除了二聚體之外的低聚物也能產(chǎn)生一定的效果，而β淀粉樣蛋白單體就幾乎沒作用了。

單體（右）對(duì)神經(jīng)元活動(dòng)幾乎沒什么影響

這個(gè)現(xiàn)象出現(xiàn)得很早，神經(jīng)元過度興奮的小鼠還沒來得及產(chǎn)生蛋白沉淀呢。

按照這個(gè)研究的說法，在β淀粉樣蛋白單體聚集的過程中，二聚體和低聚物形成，它們是真正有神經(jīng)毒性的蛋白形式。這些低聚物通過阻斷神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)谷氨酸的再攝取，造成神經(jīng)元過度激活，最終導(dǎo)致神經(jīng)退化。

谷氨酸和AD的小秘密，從以前的研究中也能觀察到一些端倪。首先，在AD模式動(dòng)物和患者中，都存在谷氨酸穩(wěn)態(tài)受損的現(xiàn)象；其次，一種抗谷氨酸藥物美金剛，也已經(jīng)用于阿爾茨海默病的治療。

考慮到相關(guān)的現(xiàn)象比AD的其他臨床癥狀出現(xiàn)得更早，那么靶向谷氨酸相關(guān)的通路，或許是AD早期治療的可靠探索方向。畢竟等到神經(jīng)元大規(guī)模罷工，我們就沒有太好的手段去修復(fù)它們了。

參考資料：

[1] https://science./content/365/6453/559

[2] https://science./content/365/6453/540

本文作者  |  代絲雨