背景及概述^[1]

甲鈷胺化學(xué)名為Co-[α-(5,6-二甲基苯并咪唑基)-]-Coβ-甲基鈷酰胺，是日本衛(wèi)材株式會(huì)社研制開發(fā)的輔酶維生素B12類藥物，為抗貧血新藥，用于糖尿病周圍神經(jīng)疾病及因缺乏維生素B12引起的巨幼紅細(xì)胞貧血，現(xiàn)周圍神經(jīng)疾病的治療。與其它維生素B12類藥物相比，甲鈷胺在神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)傳遞性好，可促進(jìn)核酸、蛋白及脂肪的代謝。藥理上通過促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)核酸和蛋白質(zhì)以及神經(jīng)髓鞘的合成，從而修復(fù)受損傷的周圍神經(jīng)。臨床上對(duì)糖尿病神經(jīng)障礙、多發(fā)性神經(jīng)炎等周圍神經(jīng)疾病尤其對(duì)麻木、疼痛及麻痹有明顯效果，是目前臨床上治療該類疾病的有效藥物，并且副作用極小。此外，有研究表明，甲鈷胺是有效治療帕金森癥、阿爾茲海默綜合征、肌肉萎縮和神經(jīng)衰弱的潛在藥物。

藥理作用^[1][7]

甲鈷胺是一種內(nèi)源性的輔酶B12，參與一碳單位循環(huán)，在由同型半胱氨酸合成蛋氨酸的轉(zhuǎn)甲基反應(yīng)過程中起重要作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，甲鈷胺比氰鈷胺易于進(jìn)入神經(jīng)元細(xì)胞器，參與腦細(xì)胞和脊髓神經(jīng)元胸腺嘧啶核苷的合成，促進(jìn)葉酸的利用和核酸代謝，且促進(jìn)核酸和蛋白質(zhì)合成作用較氰鈷胺強(qiáng)；能促進(jìn)軸突運(yùn)輸功能和軸突再生，使鏈脲霉素誘導(dǎo)的糖尿病大鼠坐骨神經(jīng)軸突骨架蛋白的運(yùn)輸正常化；對(duì)藥物引起的神經(jīng)退變，如阿霉素、丙烯酰胺、長春新堿引起的小鼠軸突退變及自發(fā)高血壓大鼠神經(jīng)疾病，具有抑制作用；能使延遲的神經(jīng)軸突傳遞和神經(jīng)遞質(zhì)減少恢復(fù)正常，通過提高神經(jīng)纖維興奮性，恢復(fù)終板電位誘導(dǎo)，使飼以膽堿缺乏飼料大鼠的腦內(nèi)乙酰膽堿恢復(fù)到正常水平。體外研究表明，甲鈷胺可促進(jìn)培養(yǎng)的大鼠組織中卵磷脂的合成和神經(jīng)元髓鞘形成。

合成路線^[2][3][4]

合成路徑1：

以氰鈷胺為起始原料，經(jīng)硼氫化鈉還原后用碳酸二甲酯的甲基化反應(yīng)來生產(chǎn)甲鈷胺。具體步驟如下：在35-40℃下、在惰性氣氛和紅光中，經(jīng)2小時(shí)的時(shí)間向攪拌下的10g（0.0074mol）氰鈷胺、0.65g（0.0027mol）六水合氯化鈷（II）、6.65g（0.075mol）碳酸二甲酯在125ml水中的混合物中添加4.2g（0.11mol）硼氫化鈉和0.42g 1 N氫氧化鈉在25ml水中的溶液。在相同溫度下攪拌4小時(shí)后，在10℃下冷卻該混合物，再攪拌3小時(shí)，然后過濾。用200ml丙酮/水（60:40 v/v）處理所得到的固體并過濾。在減壓下濃縮得到的溶液直到除去丙酮。通過500ml非極性樹脂色譜處理該水溶液。通過首先用水洗滌直到電導(dǎo)率恒定、然后用甲醇/水（50:50 v/v）的混合物洗脫甲基鈷胺來除去所有的無機(jī)鹽。在減壓下濃縮含有純產(chǎn)物的洗脫液，然后用10體積的丙酮使其沉淀以得到8.4g（85%）。

合成路徑2：

以氰鈷胺為起始原料，經(jīng)硼氫化鈉還原后用碘甲烷的甲基化反應(yīng)來生產(chǎn)甲鈷胺。具體步驟如下：于暗室紅色光線下，在3L三口瓶中，加入純化水1L，氬氣保護(hù)下，加入氰鈷胺20.1g，攪拌，滴加5g/L硼氫化鈉的乙醇溶液1L，顏色變酒紅色；倒入5g/50mL FeSo4水溶液，5分鐘后加入48.2g碘甲烷，攪拌反應(yīng)1h過濾，濃縮至300mL，加入丙酮，0-5℃析晶2h，過濾后，真空干燥得甲鈷胺粗品,柱色譜洗脫，精制提純后得成品甲鈷胺。

合成路徑3：

以氰鈷胺為起始原料，在鈷鹽存在下，用硼氫化鈉和甲醛對(duì)氰鈷胺進(jìn)行還原甲基化來生產(chǎn)甲鈷胺。具體步驟如下：在500mL玻璃反應(yīng)瓶中，按配比加入20g氰鈷胺，1.4g六水合氯化鈷，250mL純化水，攪拌冷卻至10-15℃溶解，保持10-15℃攪拌，開始同時(shí)滴加溶解NaBH₄的純化水溶液（6g/60mL），甲醛（37-40% w/w）水溶液的甲醇溶液（40.5mL甲醛水溶液/25.5mL甲醇），約45min滴完，繼續(xù)反應(yīng)2小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，用36%醋酸調(diào)反應(yīng)液pH至6.0，攪拌15分鐘復(fù)測至pH保持不變，然后控制真空度-0.08兆帕，溫度40℃以下減壓蒸餾，至無餾分蒸出時(shí)降溫，反應(yīng)液備用。再將反應(yīng)液用樹脂洗脫，丙酮中溶解析晶提純，得產(chǎn)品甲鈷胺。

藥代動(dòng)力學(xué)^[1][7]

1．一次性給藥

健康人一次口服120μg~1500μg，無論哪個(gè)劑量，均在給藥后3小時(shí)達(dá)到最高血藥濃度，其吸收呈劑量依賴性。服藥后8小時(shí)，尿中總B12的排泄量為用藥后24小時(shí)排泄量的40%-80%。

2．連續(xù)給藥

觀察健康人連續(xù)12周每天口服1500μg，至停藥后4周的血清中總B12的變化值。給藥4周后其值為給藥前的約2倍，以后逐漸增加，到12周后達(dá)約2.8倍，即使中止給藥4周后仍顯示為給藥前的約1.8倍。

臨床評(píng)價(jià)^[5][6]

1. 治療糖尿病神經(jīng)病變。100例糖尿病神經(jīng)病變患者隨機(jī)分為對(duì)照組（48例）和觀察組（52例），對(duì)照組患者采用常規(guī)治療方案，包括注射胰島素、口服降糖藥和適當(dāng)運(yùn)動(dòng)鍛煉。觀察組加用甲鈷胺治療，肌內(nèi)注射500/次，1次，1個(gè)月為1個(gè)療程。對(duì)照組顯效15例（31.3%），有效23例（47.9%），無效10例（20.8%），總有效38例（79.2%）；觀察組患者顯效21例（40.4%），有效28例（53.8%)，無效3例（5.8%），總有效49例（94.2%）。且治療后觀察組的神經(jīng)傳導(dǎo)速度明顯優(yōu)于對(duì)照組。

2. 迅速緩解神經(jīng)痛。臨床研究顯示，單劑量靜脈注射甲鈷胺500μg，50%以上的病人疼痛減輕，用藥1d后，三叉神經(jīng)痛消失的患者占54%，減輕的患者約占38%，總有效為92%；枕大神經(jīng)痛消失的患者約占64%，減輕的患者約占29%，總有效率為93%。其中疼痛消失的病例中，三叉神經(jīng)痛患者約有64%無復(fù)發(fā)，枕大神經(jīng)痛患者約有67%無復(fù)發(fā)。這表明甲鈷胺對(duì)緩解神經(jīng)痛有很好的療效。

3. 治療脊髓亞急性聯(lián)合變性。對(duì)照組采用常規(guī)治療。給予維生素C 100mg/次，1次/d，口服。維生素B2口服，25~100μg/次，1次/d。連續(xù)治療1個(gè)月。觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上，給予甲鈷胺1.5mg，1次/d，肌肉注射，連續(xù)治療1個(gè)月。觀察組患者治療總有效率97.50%，顯著高于對(duì)照組的80.00%。

適應(yīng)癥^[7]

（1）[神經(jīng)內(nèi)外科]多發(fā)性神經(jīng)炎、三叉神經(jīng)痛；腦意外事件的后遺癥、腦外傷、血管硬化引起的神經(jīng)障礙；失眠、多夢、煩躁、易怒；酒精性神經(jīng)炎；自律神經(jīng)障礙。

（2）[內(nèi)科]內(nèi)分泌科：糖尿病性神經(jīng)病變；肝病類科：肝功能異常的神經(jīng)炎；血液科：巨幼紅細(xì)胞貧血。

（3）[五官科]面部神經(jīng)麻痹；耳鳴、重聽、眩暈、耳聾；耳平衡障礙；味覺、嗅覺功能異常。

（4）[眼科]糖尿病性視網(wǎng)膜病變；視神經(jīng)炎、復(fù)視、青光眼引起的視神經(jīng)萎縮。

（5）[骨科]坐骨神經(jīng)痛、椎間盤突出、骨刺、肩頸酸痛、腰痛、骨折、運(yùn)動(dòng)傷害。

（6）[婦產(chǎn)科]妊娠性貧血、下肢麻木；更年期神經(jīng)功能異常。

（7）[皮膚科]帶狀皰疹、濕疹、各種皮膚炎引起的神經(jīng)炎、神經(jīng)痛。

（8）[腫瘤科]放化療引起的造血功能損害及神經(jīng)傷害。

規(guī)格^[7]

膠囊：0.5mg/粒

注射劑：1ml：0.5mg

用法用量^[7]

1.周圍神經(jīng)?。?/p>

成人一次0.5mg，一日1次，一周3次，口服膠囊或肌內(nèi)注射或靜脈注射針劑，可按年齡、癥狀酌情增

2、巨幼細(xì)胞性貧血：

成人一次0.5mg，一日1次，一周3次，口服膠囊肌內(nèi)注射或靜脈注射針劑。給藥約兩個(gè)月后，作為維持治療每隔1~3個(gè)月可給予一次0.5mg。

不良反應(yīng)^[7]

1、嚴(yán)重不良反應(yīng)（頻度不明）

過敏癥反應(yīng)：會(huì)引起血壓下降、呼吸困難等過敏癥反應(yīng)，應(yīng)密切觀察患者，如果出現(xiàn)這種反應(yīng)，應(yīng)立即中止用藥，并采取適當(dāng)?shù)拇胧?/p>

2、其它不良反應(yīng)

（1）過敏反應(yīng)：皮疹（<0.1%），如果出現(xiàn)這些不良反應(yīng)，應(yīng)停止用藥。

（2）其它：頭痛、發(fā)燒感〔<0.1%）；出汗、肌內(nèi)注射部位疼痛、硬結(jié)（頻度不明）。如果出現(xiàn)這些不良反應(yīng)，應(yīng)停止用藥。

藥物相互作用^[7]

1. 與新霉素、對(duì)氨基水楊酸、組胺H2-受體阻滯劑或秋水仙堿合用，甲鈷胺的胃腸道吸收降低。

2. 與口服避孕藥合用，血濃度降低。

3. 與注射用氯霉素合用，治療貧血的效果降低。     

注意事項(xiàng)^[7]

1. 如果服用一個(gè)月以上無效，則無需繼續(xù)服用。

2. 從事汞及其化合物的人員，不宜長期大量服用。

3. 開封后應(yīng)避光、避濕保存。

禁忌^[7]

禁用于對(duì)甲鈷胺有過敏史的患者

孕婦及哺乳期婦女用藥^[7]

雖然甲鈷胺在動(dòng)物試驗(yàn)中未表現(xiàn)致畸作用，但其對(duì)懷孕婦女的安全性尚不明確。

尚不明確甲鈷胺是否通過婦女乳汁分泌，但動(dòng)物試驗(yàn)報(bào)告甲鈷胺有乳汁分泌。本品在哺乳期婦女的安全性尚不明確。

兒童用藥^[7]

遵醫(yī)囑

老年患者用藥^[7]

由于老年人機(jī)能減退，建議在醫(yī)生指導(dǎo)下酌情減少用量。

主要參考資料

[1] 胡小姜, 徐敏. 甲鈷胺的藥理及臨床作用[J]. 中國藥師, 2000, 3(2):100-102.

[2] J·薩拉里斯，I·佩切，X·坎普斯，生產(chǎn)甲基鈷胺的方法，CN 200680009228，申請日2006-03-22

[3] 彭海燕, 曾繁榮, 李剛, 等. FeSO4 促進(jìn)下一鍋化合成甲鈷胺[J]. 贛南師范大學(xué)學(xué)報(bào), 2017, 38(6): 72-73.

[4] 沈乃濤，任業(yè)明，趙思太，一種新型制備甲鈷胺的化學(xué)合成方法，CN 201310038988，申請日2013-01-01

[5] 劉海娟. 甲鈷胺治療糖尿病神經(jīng)病變的臨床效果觀察[J]. 糖尿病新世界, 2015, 35(4): 34-34.

[6] 張建國, 劉曉偉. 大劑量甲鈷胺治療脊髓亞急性聯(lián)合變性40例臨床分析[J]. 臨床醫(yī)學(xué)研究與實(shí)踐, 2018, 3(8): 36-37.

[7] 甲鈷胺膠囊說明書